Влияние гиперурикемии на клинико-иммунологические аспекты псориатического артрита | Цинзерлинг А.Ю., Гайдукова И.З., Мазуров В.И., Инамова О.В., Петрова М.С.

Введение

При изучении влияния гиперурикемии (ГУ) на течение псориатического артрита (ПсА) необходимо знать, насколько велика встречаемость этого явления в изучаемой популяции. Большое число исследований, посвященных ГУ при ПсА, не внесли ясности относительно частоты встречаемости и клинических особенностей ГУ у пациентов с ПсА. Различия в частоте встречаемости ГУ при ПсА были обусловлены разным определением понятия ГУ у разных авторов — в различных исследованиях уровень мочевой кислоты (МК), который принимался исследователями за ГУ, значимо различался: >450 или >420 мкмоль/л у мужчин и >380 или >360 мкмоль/л у женщин [1–4], >360 мкмоль/л [5–7]; соответственно частота ГУ составляла от 5% у женщин и 13,5% у мужчин [1] до 13,5–32,8% [2–7]. Часть авторов не указывает значения МК, которые принимались за ГУ, по их данным, частота ГУ варьирует от 9,8 до 31,4% [8–12].

Таким образом, суммируя вышеприведенные данные, независимо от того, какой подход к определению ГУ использовался, можно констатировать, что частота ГУ у лиц с ПсА высока, что определяет целесообразность дальнейшего анализа ее влияния на клиническое течение ПсА, которое, по данным исследований, неоднозначное. Часть исследований [1, 2, 13] не выявила связи ГУ с длительностью и тяжестью артрита, распространенностью поражения ногтей и кожного псориаза. Данные других авторов [3, 5, 6, 14–16] свидетельствуют об ассоциации с индексом PASI, наличием рентгенологических изменений суставов, развитием энтезита, увеличением частоты дактилита, тяжести псориаза.

Патогенез развития ГУ и ПсА при их сочетании изучался несколькими авторами, кратко его можно представить в виде схемы (см. рисунок): МК способствует пролиферации кератиноцитов при псориазе через каскад провоспалительных цитокинов, а избыточная пролиферация кератиноцитов приводит к деградации пуринов и образованию МК, замыкая порочный круг. И одновременно МК через другие провоспалительные цитокины, активацию инфламмасомы или напрямую способствует развитию ПсА [10, 17–19].

Данных о влиянии базисной терапии на уровень МК у пациентов с ПсА в литературе не представлено, в связи с чем условно можно ориентироваться на данные, полученные у пациентов с ревматоидным артритом, так как дозирование и режим приема препаратов при обоих заболеваниях сопоставимы. В зарубежных исследованиях [20–26] выявлено уратснижающее действие метотрексата и лефлуномида (ЛЕФ).

В литературе имеются данные о влиянии генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) на уровень МК у пациентов с ПсА, однако они также противоречивы: часть авторов [27] отмечает нарастание уровня МК на фоне терапии ингибиторами ФНО-α, в других исследованиях [28, 29] отмечено снижение уровня МК, в первую очередь при применении ингибиторов ИЛ-17А, ИЛ-12/23 или ИЛ-23. Считается, что разноплановое влияние ГИБТ на ГУ является одним из факторов, определяющих разные эффекты ГИБТ на дисфункцию эндотелия, оксидативный стресс, метаболический синдром, атерогенез и кардиоваскулярный риск в целом.

В post-hoc-анализе нескольких исследований с применением секукинумаба получены данные о худшем ответе среднетяжелого псориаза в отношении достижения PASI 90 при применении препарата в дозе 150 мг или 150 мг без инициации при наличии ГУ. По всем остальным параметрам ответа пациенты с ГУ и без ГУ были сопоставимы [5].

Таким образом, анализ приведенных исследований демонстрирует неоднозначное влияние ГУ на течение ПсА и коморбидных состояний при нем, что и послужило поводом для проведения собственного исследования.

Цель исследования: изучить влияние ГУ на клинические особенности ПсА.

Материал и методы

На базе СПб ГБУЗ «КРБ им. В.А. Насоновой» был создан регистр пациентов с ГУ. В ретроспективный анализ данного исследования включен 131 пациент с ПсА и ГУ. Методом случайной выборки отобраны 130 пациентов с ПсА без ГУ, составившие группу сравнения. Под ГУ понимали зафиксированное 2 раза и более повышение уровня МК в сыворотке крови >360 мкмоль/л.

Критерии включения в исследование: наличие информированного согласия пациента на включение в регистр; диагноз «псориатический артрит», верифицированный в соответствии с критериями CASPAR (2006); возраст 18 и более лет на момент включения в исследование.

Критерии невключения: беременные, женщины в период лактации, пациенты с подагрическим артритом, хронической болезнью почек 4–5 стадий (в т. ч. на заместительной почечной терапии), другими ревматическими заболеваниями, острыми или хроническими инфекциями (ВИЧ, гепатиты В и С и др.), обострением хронических заболеваний.

Проводили оценку демографических данных (пол, возраст), особенностей течения (вариант дебюта, наличие основных клинических доменов, распространенность поражения кожи псориазом и наличие прогностически неблагоприятных для развития артрита локализаций псориаза: псориаз волосистой части головы (ВЧГ), псориаз с поражением ногтей, распространенные/экссудативные/генерализованные и пустулезные формы псориаза, ладонно-подошвенный псориаз), носительство гена HLA-B27, позитивность по ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и активности ПсА).

Статистическую обработку данных исследования проводили при помощи пакета прикладных статистических программ SOFA (Statistica open for all), version 1.5.4. Нормальность распределения оценивали графическим методом. Для описания количественных признаков и их вариабельности при нормальном распределении использовали среднюю арифметическую величину (М) и стандартное отклонение (SD), а при ненормальном распределении — медиану (Ме), минимальное и максимальное значения и межквартильный интервал [Q1; Q3]. Для описания качественных признаков использовали абсолютные значения и рассчитывали частоту явления в процентах. Для сравнения качественных переменных использовали критерий χ2. Для сравнения двух групп по количественным переменным использовали t-тест (парный для зависимых групп и непарный для независимых групп при нормальном распределении данных), критерий Манна — Уитни (для независимых групп) и критерий Уилкоксона (для зависимых групп) при распределении, отличном от нормального. Для определения взаимосвязей между явлениями рассчитывался коэффициент корреляции (r) Спирмена (при распределении, отличном от нормального), Пирсона (при нормальном распределении данных).

Этические аспекты. Включение данных пациентов в регистр проводилось в обезличенном виде, не позволяющем идентифицировать отдельного пациента как личность, каждому пациенту присваивался индивидуальный номер. Исследование было одобрено локальным комитетом по этике СПб ГБУЗ «КРБ им. В.А. Насоновой» (г. Санкт-Петербург).

Результаты исследования

Пациенты с ПсА с ГУ и без ГУ были сопоставимы по возрасту, полу, иммуногенетическим характеристикам, клиническим проявлениям и активности заболевания. Характеристика пациентов представлена в таблице.

Уровень МК не различался у мужчин и женщин (409,23±145,67 и 380,51±158,22 мкмоль/л соответственно, р>0,05), не было получено корреляции уровня МК с увеличением длительности ГУ и наблюдения за пациентами.

Пациенты были разделены на две группы в зависимости от дебюта ПсА с олиго/моноартрита суставов нижних конечностей или поражения позвоночника (1-й вариант; дебют с изолированного поражения позвоночника закономерно [30] встречался крайне редко, в связи с чем был объединен с вариантом дебюта по типу моноолигоартрита суставов нижних конечностей), или с полиартрита (2-й вариант). У подавляющего большинства пациентов обеих групп отмечался 1-й вариант дебюта — самый характерный [30] для ПсА (75,38 и 77,09% в группе с ГУ и без ГУ соответственно). Только у пациентов с ПсА без ГУ дебют с полиартрита (ревматоидоподобный вариант) отмечался в более позднем возрасте (60,53±10,35 года), чем более типичный для ПсА 1-й вариант, который развивался в более молодом возрасте (48,64±13,36 года; р<0,001). Только среди пациентов без ГУ 1-й вариант дебюта достоверно чаще (р<0,001) наблюдался у мужчин, чем у женщин (84 и 67,86%), а 2-й вариант — чаще у женщин, чем у мужчин (32,14 и 16%).

Нами не было получено различий в частоте носительства гена HLA-B27 и негативности по РФ и АЦЦП в обеих группах, однако была выявлена тенденция (р=0,05) к более высокому уровню МК у РФ-позитивных пациентов (652,0±281,43 и 517,77±95,71 мкмоль/л) и достоверно (р=0,03) большая длительность ГУ у АЦЦП-позитивных пациентов (6,67±1,53 и 3,23±2,51 года).

При оценке влияния ГУ на клиническую картину ПсА различий по частоте основных клинических доменов (спондилит, дактилит, энтезит) между группами не выявлено, однако у пациентов с ГУ выявлена тенденция (р=0,05) к большей частоте распространенного псориаза (67,71 и 64,51%) и значимое (р<0,01) увеличение частоты наиболее неблагоприятной локализации псориаза — псориаза ВЧГ и ногтей: 41,54 и 26,71% по сравнению с пациентами без ГУ. Как известно, псориаз ногтей рассматривается как вариант энтезита [31].

Пациенты обеих групп получали в целом сопоставимое лечение, однако среди пациентов с ПсА и ГУ была выше (р=0,02) частота назначения ЛЕФ (10 и 3,05%). Однако частота назначения ЛЕФ у пациентов с ПсА была невелика (10%) и взаимосвязей с показателями обмена МК выявлено не было.

В нашем исследовании не выявлено влияния ГИБТ на уровень МК, однако доля получавших данный вид лечения в анализируемой выборке — 9,16%.

Обсуждение

До настоящего исследования подробный профиль пациентов с ПсА и ГУ описали две группы исследователей: по представленным данным, пациенты с ГУ были старше пациентов без ГУ, при ГУ чаще встречались пациенты мужского пола, с большим индексом массы тела и более поздним дебютом ПсА. При ГУ чаще отмечалось вовлечение ногтей, периферическое полиартикулярное поражение, реже — изолированное аксиальное поражение, чаще имели место деструкция и эрозирование суставов по данным рентгенографии [7, 11].

Наши данные совпадают с представленными данными лишь отчасти: нами также выявлено увеличение частоты поражения ногтей при ГУ и ПсА. В отличие от многочисленных данных других авторов [3, 5, 6, 14–16] нами установлено, что неблагоприятное влияние ГУ на течение ПсА проявляется в основном не в связи с большей площадью поражения кожи, а в связи с локализацией процесса — псориаз ВЧГ и ногтей, повышающих вероятность развития артрита у лиц с псориазом и прогрессирование текущего артрита¹ [31].

N. Tsuruta et al. [10] считают ГУ независимым фактором риска развития ПсА — ГУ чаще выявлялась при наличии артрита. Схожие данные были получены и в исследовании [32], в котором было установлено, что ГУ приводит к ухудшению течения отдельных форм псориаза: псориатической эритродермии, экссудативного псориаза, развитию артрита и возникает при семейной предрасположенности к псориазу.

Нами было впервые установлено, что наличие ГУ у пациентов с ПсА нивелирует поло-возрастные и клинические особенности дебюта ПсА, что требует более пристального внимания при проведении дифференциальной диа­гностики суставного синдрома, особенно при отсутствии псориаза у пациента на момент обследования и/или отсутствия псориаза у родственников.

Наличие впервые выявленных нами взаимосвязей между уровнем МК, длительностью ГУ и позитивностью по РФ и АЦЦП может свидетельствовать о неблагоприятном влиянии ГУ на течение ПсА, так как РФ- и АЦЦП-позитивность при ПсА встречаются редко и ассоциируются с высокой активностью ПсА и эрозивным процессом [33].

Относительно влияния базисных препаратов на развитие ГУ, учитывая приводимый в литературе уратснижающий эффект ЛЕФ и отсутствие взаимосвязей препарата с обменом МК, можно предположить косвенно более тяжелое течение ПсА при наличии ГУ, так как ЛЕФ используется как препарат второй линии, либо в варианте монотерапии (при непереносимости метотрексата), либо в комбинации с метотрексатом (при его недостаточной эффективности) [32]. Данные о худшем ответе на терапию получены и в других исследованиях [7, 11].

Ограничения исследования: исследование носило ретроспективный характер, выборка сформирована случайным образом. Требуется проведение дальнейших исследований для уточнения взаимовлияния ГУ и ПсА, а также показаний к уратснижающей терапии у пациентов с псориазом и ПсА.

Выводы

• Гиперурикемия у пациентов с ПсА ассоциируется с увеличением частоты псориаза ВЧГ и ногтей.

• При ГУ полиартритический и моноолигоартритический варианты дебюта ПсА встречаются одинаково часто.

• Пациентам с ГУ чаще проводится смена терапии на ЛЕФ, что косвенно отражает более тяжелое течение ПсА при наличии ГУ.

Сведения об авторах:

Цинзерлинг Александра Юрьевна — к.м.н., врач-ревматолог СПб ГБУЗ «КРБ им. В.А. Насоновой»; 190068, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Подьяческая, д. 30; ORCID iD 0000-0003-4860-0518

Гайдукова Инна Зурабиевна — д.м.н., заместитель директора НИИ ревматологии, профессор кафед­ры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособно­сти и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; СПб ГБУЗ «КРБ им. В.А. Насоновой»; 190068, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Подьяческая, д. 30; ORCID iD 0000-0003-3500-7256

Мазуров Вадим Иванович — д.м.н., академик РАН, заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор, главный научный консультант, директор НИИ ревматологии и заведующий кафедрой терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи с курсом гематологии и трансфузиологии им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0002-0797-2051

Инамова Оксана Владимировна — к.м.н., главный врач СПб ГБУЗ «КРБ им. В.А. Насоновой»; 190068, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Подьяческая, д. 30; заместитель директора НИИ ревматологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России, ассистент кафед­ры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000- 0001-9126-3639

Петрова Марианна Семеновна — к.м.н., заместитель главного врача, руководитель Городского клинического центра подагры СПб ГБУЗ «КРБ им. В.А. Насоновой»; 190068, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Подьяческая, д. 30; доцент кафед­ры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Мин­здрава России; 191015, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0001-5261-6614

Контактная информация: Цинзерлинг Александра Юрьевна, e-mail: aleksa.fonturenko@mail.ru

Источник финансирования: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 10.02.2025.

Поступила после рецензирования 05.03.2025.

Принята в печать 28.03.2025.

About the authors:

Alexandra Yu. Tsinserling — C. Sc. (Med.), rheumatologist, V.A. Nasonova Clinical Rheumatology Hospital; 30, Bolshaya Podyacheskaya str., St. Petersburg, 190068, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4860-0518

Inna Z. Gaydukova — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director of the Research Institute of Rheumatology, Professor of the Department of Internal Medicine, Rheumatology, Examination of Temporary Disability Examination and Quality of Medical Care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; V.A. Nasonova Clinical Rheumatology Hospital; 30, Bolshaya Podyacheskaya str., St. Petersburg, 190068, Russian Federation; ORCID iD 0000- 0003-3500-7256

Vadim I. Mazurov — Dr. Sc. (Med.), Academician of the Russian Academy of Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation, Professor, Chief Scientific Consultant, Director of the Research Institute of Rheumatology, Head of the Department of Therapy, Rheumatology, Examination of Temporary Disability and Quality of Medical Care with a course in Hematology and Transfusiology named after E.E. Eichwald, North West State Medical University named

after I.I.Mechnikov; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0797-2051

Oksana V. Inamova — C. Sc. (Med.), Chief Medical Officer of the V.A. Nasonova Clinical Rheumatology Hospital; 30, Bolshaya Podyacheskskaya str., St. Petersburg, 190068, Russian Federation; Deputy Director for Work with Clinical Bases of the Research Institute of Rheumatology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; Assistant Professor of the Department of Therapy, Rheumatology, Examination of Temporary Disability and Quality of Medical Care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9126-3639

Marianna S. Petrova — C. Sc. (Med.), Chief Medical Officer, Head of the City Clinical Center for Gout, V.A. Nasonova Clinical Rheumatology Hospital; 30, Bolshaya Podyacheskaya str., St. Petersburg, 190068, Russian Federation; Associate Professor of the Department of Therapy, Rheumatology, Examination of Temporary Disability and Quality of Medical Care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; 41, Kirochnaya str., St. Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5261-6614

Contact information: Alexandra Yu. Tsinserling, e-mail: aleksa.fonturenko@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 10.02.2025.

Revised 05.03.2025.

Accepted 28.03.2025.

¹Клинические рекомендации. Псориаз артропатический. Псориатический артрит. М.; 2024.