Врачебная практика при сочетанной патологии: ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов поражения желудочно-кишечного тракта

Л. К. Пальгова, доктор медицинских наук, профессор
М. К. Прашнова
К. Л. Райхельсон, кандидат медицинских наук
А. Ю. Барановский, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Воспалительно-деструктивные поражения желудочно-кишечного тракта, возникающие на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), занимают в практике врача одно из ведущих мест. Проблема их лечения — по сути своей типичный пример сложности ведения коморбидных состояний. Если мы обратимся к протоколам и результатам любых рандомизированных клинических исследований, то непременно заметим, что наличие коморбидности чаще всего является критерием исключения. В то же время на практике нередко мы имеем дело с пациентами, у которых имеются три и более заболеваний, но при этом стандарты терапии сочетанной патологии и доказательные исследования в подобной сфере редки. Эпидемиологические исследования последних лет убедительно показывают высокую частоту коморбидности и акцентируют внимание на существенном повышении ее с возрастом: от 69% у больных молодого возраста до 93% среди лиц средних лет и до 98% — у пациентов старшей возрастной группы. При этом число хронических заболеваний варьирует от 2,8 у молодых пациентов до 6,4 — у стариков [1]. По данным А. Л. Вёрткина c соавт. [2] частота коморбидности у больных с декомпенсацией хронических заболеваний (средний возраст 67,8 ± 11,6 года) составляет 94,2%. Наиболее часто в работе врача встречаются комбинации из двух и трех нозологий, но в 2,7% случаев у одного пациента сочетаются до 6–8 болезней одновременно.

Целью настоящего обзора было показать значение распознавания и своевременной терапии гастропатий, индуцированных приемом НПВП в условиях врачебной практики, в том числе при полиморбидных состояниях.

Распространенность НПВП-гастропатий

Более 30 млн человек в мире, прежде всего лица пожилого и старческого возраста, употребляют НПВП ежедневно как обезболивающие, противовоспалительные и антиагрегантные средства. Среди всех лекарственных препаратов НПВП являются лидерами по показаниям к использованию, по продажам в аптечной сети и, к сожалению, по частоте побочных эффектов, осложнений, нередко приводящих к летальным исходам. По статистическим данным Европы, США и Канады 10–20% лиц старше 65 лет регулярно принимают НПВП и ацетилсалициловую кислоту (АСК) для лечения системных заболеваний, остеоартроза, невралгий и миалгий, заболеваний позвоночника, сердечно-сосудистой патологии, лихорадочных состояний инфекционно-воспалительного генеза, головной и зубной боли и т. д. Частота потребления медикаментов, по разным оценкам, неуклонно возрастает пропорционально возрасту — до 40 лет лекарственные средства используют 25,4% населения, а в 80 лет и старше — 66,5%. Риск желудочно-кишечных кровотечений у больных, принимающих НПВП, возрастает в 3–5 раз, прободений язв — в 6 раз, риск смерти от осложнений, связанных с поражением желудочно-кишечного тракта, — в 8 раз [3]. В обзоре В. Т. Ивашкина и Т. Л. Лапиной (2012) было показано, что в поликлинической практике основной причиной желудочно-кишечного кровотечения являются эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, и более половины из них возникли на фоне приема АСК, НПВП и непрямых антикоагулянтов.

Несмотря на многочисленные исследования, касающиеся НПВП-гастропатий и внедрение в клиническую практику нового класса НПВП с селективным ингибированием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), количество осложнений, связанных с приемом антиагрегантов и НПВП, продолжают увеличиваться.

Патогенез НПВП-гастропатий

Патогенетические механизмы неблагоприятного действия НПВП на слизистую оболочку достаточно многообразны. В 1971 г. J. Vane установил, что НПВП ингибируют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два изомера — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [5]. Угнетение активности ЦОГ-1 вызывает нарушение синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка, в то время как подавление активности изомера ЦОГ-2 определяет противовоспалительное действие данных препаратов. Кроме того, ингибирование ЦОГ-1 тромбоцитов ведет к расстройству их функции, что служит одним из факторов, способствующих высокой частоте желудочно-кишечных кровотечений. В последующие годы были найдены и другие возможные механизмы ульцерогенного действия НПВП. Большинство этих средств являются слабыми кислотами, способными оказывать прямое раздражающее влияние на слизистую оболочку желудка и кишечника. Кроме того, прием НПВП приводит к снижению кровотока в слизистой оболочке желудка, уменьшению выработки желудочной слизи и бикарбонатов, стимуляции секреции соляной кислоты и продукции пепсиногена, усилению апоптоза и десквамации эпителиальных клеток, изменениям гастродуоденальной моторики, повышению образования свободных радикалов, фактора некроза опухолей, увеличению хемотаксиса нейтрофилов [3]. Антиагреганты не менее безопасны, чем малые дозы АСК, в отношении риска развития желудочно-кишечных кровотечений.

Факторы риска НПВП-гастропатии

В 2008 г. были опубликованы рекомендации 1-й Международной рабочей группы по изучению желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых эффектов НПВП и антиагрегантов [6] с изменением стратификации по факторам риска, новыми данными о кардио­токсических эффектах большинства НПВП (кроме напроксена) и антиагрегантов (табл. 1 и 2).

Уже в следующем 2009 г. было опубликовано Канадское национальное руководство по профилактике НПВП-гастропатии, включившее последние достижения в этой области и положения международных согласительных документов [7]. Данный консенсус включает ряд положений и алгоритм профилактики гастропатии (рис.).

В контексте данного обзора остановимся на следующих основных положениях [7, 8]:

• традиционные НПВП и АСК увеличивают частоту кровотечений и других осложнений со стороны ЖКТ. Увеличение частоты желудочно-кишечных осложнений наблюдается при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2, но реже, чем традиционных. Риск желудочно-кишечных кровотечений возрастает, если пациенту, получающему традиционный НПВП или селективный ингибитор ЦОГ-2, назначить АСК. При дополнительном назначении к АСК клопидогреля риск желудочно-кишечных кровотечений возрастает;
• в случае использования НПВП и/или АСК риск желудочно-кишечных кровотечений возрастает при наличии у пациентов инфекции H. pylori;
• НПВП и АСК повышают частоту клинических жалоб, характерных для патологии верхних отделов ЖКТ;
• назначение пациентам с предшествующим язвенным кровотечением селективных ингибиторов ЦОГ-2 или добавление к традиционному НПВП ингибиторов протонной помпы (ИПП) не исключают возможности повторного кровотечения. Однако риск кровотечения при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 вместе с ИПП значительно ниже, чем при применении одного с ЦОГ-2;
• ИПП уменьшают клинические проявления НПВП-гастропатий;
• эрадикация H. pylori уменьшает риск верхних желудочно-кишечных осложнений у больных, уже принимающих АСК. Вместе с тем при наличии желудочно-кишечного риска только эрадикации H. pylori недостаточно для профилактики НПВП-гастропатии: необходимо использовать еще и ИПП.

Остановимся на последнем пункте. H. pylori — независимый и дополнительный фактор риска НПВП-гастропатий, который рассматривается отдельно. По данным ряда авторов, наличие инфекции H. pylori в 1,5–3,5 раза повышает их риск развития [3, 9, 10] и служит фактором риска желудочно-кишечных кровотечений при использовании этих препаратов, включая низкие дозы АСК.

Так, M. Griffin в своих исследованиях показал, что инфекция Н. pylori усиливает ульцерогенный эффект НПВП и проведение эрадикационной терапии позволяет контролировать рецидив кровотечений и снизить летальность при данной патологии [10]. Исследования F. Chan и соавт. [11] подтвердили, что антихеликобактерная терапия способна снизить риск развития НПВП-гастропатии. Результаты европейского исследования HELP NSAID показали, что частота рецидивов язв и эрозий у больных после курса антихеликобактерной терапии не ниже, чем у больных, получавших только противоязвенное лечение ИПП. C. Hawkey и соавт. отметили, что эрадикация H. рylori у больных с НПВП-гастропатией не только не приводит к клиническому эффекту, но, напротив, ухудшает результаты лечения и качество жизни пациентов, обосновывая гипотезу о стимулирующем влиянии H. рylori на синтез простагландинов [12]. Все эти данные свидетельствуют о том, что H. рylori и хронический HР-ассоциированный гастрит являются фоном, но не этиологическими факторами развития НПВП-гастропатии.

Результаты анализа исследований, посвященных вопросам взаимоотношений H. рylori и НПВП-гастропатии, были изложены экспертами в итоговых документах Второго Маастрихтского соглашения (2000). Было подтверждено мнение, что H. pylori-инфекция и прием НПВП/АСК являются независимыми факторами риска для развития язв. НПВП-гастропатия вошла в группу заболеваний, при которых «целесообразно» проведение эрадикации H. рylori. Было отмечено, что эрадикация H. рylori снижает частоту язв, если проводится до начала курса НПВП, но сама по себе не является достаточной для предотвращения повторных язвенных кровотечений при приеме НПВП, а также не ускоряет заживление гастродуоденальных язв у больных, получающих антисекреторную терапию на фоне приема НПВП [13].

Согласно Четвертому Маастрихт­скому соглашению (Флоренция, 2010) риск развития НПВП-гастропатии повышен у больных с H. рylori-инфекцией, а эрадикация снижает риск развития язв и эрозий желудка у пациентов, принимающих НПВП [14]. Рекомендуется предварительно тестирование на наличие инфекции H. pylori в случаях, если планируется назначение НПВП, а при положительном результате тестирования следует проводить эрадикацию H. рylori. При этом использование высоких доз ИПП позволяет избежать феномена «быстрого метаболизма» макролидов и создает оптимальные условия для бактерицидного действия амоксициллина и кларитромицина при эрадикации [15].

Лечение НПВП-гастропатий

При появлении побочных эффектов от приема НПВП в первую очередь необходимо пересмотреть показания к их использованию, а при невозможности отмены лекарства уменьшить его дозу либо назначить препарат с меньшим числом побочных эффектов (селективные НПВП). Однако необходимо помнить, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 при наличии двух и более факторов риска в той же степени, что и неселективные, вызывают грозные побочные эффекты, что ярко было показано в исследовании C. Hawkey, M. Skelly (2002) [16].

Невсасывающиеся антацидные препараты (Алмагель, Маалокс, Гастал, Фосфалюгель и др.) в настоящее время не рекомендуются в качестве монотерапии при НПВП-гастропатиях. Особенно это касается лиц пожилого и старческого возраста в силу ряда ограничений: неудобная схема приема — 4 раза в день; наличие запоров (актуальнейшей проблемы лиц старшей возрастной группы); нарушение всасывания НПВП; невозможность длительного профилактического приема из-за развития остеопороза за счет связывания солей фосфора и появление интоксикации солями алюминия.

Цитопротекторы. Основные фармакологические эффекты гастроцитопротекторов заключаются в повышении синтеза слизи и бикарбонатов, простагландинов, снижении содержания провоспалительных цитокинов, пепсина, связывании желчных кислот и белков в зоне воспаления, приводящих к ингибированию NO-синтетазы и адгезии бактерий. В настоящее время в качестве гастроцитопротекторов рассматриваются четыре группы препаратов: сукральфат, висмута субцитрат, мизопростол и пентоксифиллин. Оценка цитопротекторов в лечении различных повреждений желудочно-кишечного тракта систематизирована А. В. Яковенко с соавт. (2006), которыми отмечена возможность применения при НПВП-гастропатиях препаратов висмута и мизопростола.

Препараты солей висмута (висмута трикалия дицитрат) с успехом используются и входят в современные стандарты лечения язвенной болезни и НПВП-гастропатии (Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации; Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с H. рylori заболеваний, Четвертое Московское соглашение, 2010). Однако следует помнить, что данные лекарственные средства нельзя принимать более 8 недель, особенно пожилым людям, поскольку при длительном применении в высоких дозах возможно развитие энцефалопатии, связанной с накоплением висмута в центральной нервной системе.

Синтетический аналог простагландина Е₁ — мизопростол. Его применение связано с высокой частотой возникновения серьезных побочных эффектов: проявлений синдрома желудочной и кишечной диспепсии (диареи и др.), системной вазоплегии (гипотонии, головных болей, гиперемии лица), что особенно существенно для лиц пожилого возраста. В ряде исследований показана высокая частота побочных эффектов при применении мизопростола 25% против 10–12% при применении ИПП. Негативными моментами, кроме плохой переносимости, являются необходимость частого приема препарата (4 раза в день) и его высокая стоимость [9, 18].

Использование антисекреторных препаратов при НПВП-гастропатиях наиболее оправдано с точки зрения фармакотерапевтических эффектов этих лекарственных средств. Их влияние на ключевые звенья патогенеза данной патологии заключается в нормализации секреции бикарбонатов, уменьшении обратной диффузии ионов водорода, уменьшении активации трипсина при повышении антрального рН выше 4,0 с последующим снижением агрессивности желудочного сока и значительным снижением диффузии «кислых» НПВП в париетальную клетку.

Как уже отмечалось, современные рекомендации по лечению НПВП-гастропатий рекомендуют ИПП в качестве основной группы препаратов. В рандомизированных многоцентровых исследованиях SCUR, OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM было доказано несомненное преимущество ИПП перед Н2-гистаминоблокаторами, аналогами простагландина и плацебо. Так, по результатам исследований SCUR и OPPULENT профилактический прием омепразола 20 мг/сут в течение 3–6 мес у больных, получавших НПВП, в 4 раза снижал риск развития гастродуоденальных язв в сравнении с плацебо [3, 9, 19, 20]. В исследовании ASTRONAUT при сопоставлении эффективности омепразола в дозе 20 и 40 мг/сут и ранитидина в дозе 150 мг/сут показана одинаковая эффективность дозы 20 и 40 мг/сут омепразола (частота рубцевания язв желудка 83% и 82%, двенадцатиперстной кишки — 93% и 88% соответственно), превосходящая таковую у ранитидина (частота рубцевания язв — 64% и 79% соответственно). В исследовании OMNIUM была доказана большая эффективность омепразола, чем мизопростола, в лечении язвенных дефектов, вызванных приемом НПВП (83% и 77% — язвы желудка, 93% и 79% — язвы двенадцатиперстной кишки). В качестве вторичной профилактики омепразол был более предпочтителен для предупреждения развития язв, хотя для первичной профилактики чаще встречающихся эрозивных поражений мизопростол оказался эффективнее омепразола и ранитидина (по данным исследования ASTRONAUT) [3, 9, 21].

Ингибиторы протонной помпы — такие одинаковые и такие разные

Ингибиторы протонной помпы — группа соединений, которые специфически взаимодействуют с Н⁺/К⁺-АТФазой, ингибируя ее. Все современные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) являются замещенными бензимидазолами, которые отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Они необратимо ингибируют протонный насос, ковалентно взаимодействуя с SH-группами его β-субъединицы. При пероральном приеме ИПП всасываются в тонкой кишке и попадают с портальным кровотоком в печень, где часть ИПП метаболизируется главным образом с помощью системы цитохрома Р450. Оставшаяся часть, не подвергшаяся метаболизму в печени, достигает париетальных клеток желудка. Время начала и скорость наступления антисекреторного эффекта ИПП определяются несколькими факторами.

Омепразол и его производные являются пролекарствами и превращаются в химически активную форму (высокореактивный циклический сульфенамид) в кислой среде — быстро при рН < 3,0 (секреторные канальцы париетальных клеток) и очень медленно при нейтральных значениях рН. Оценить скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток можно путем определения показателя константы ионизации (диссоциации) — рКа. Скорость трансформации ИПП в активную форму имеет обратную зависимость от рКа. В сравнительном аспекте первое ранговое место занимает рабепразол (рКа = 5,0), последнее пантопразол (рКа = 3,8) [22–24] (табл. 3).

Возможно, именно за счет способности рабепразола ингибировать насос даже при щелочных значениях рН, реализуется эффективное купирование клинических симптомов, что убедительно показано при сравнении кислотосупрессивной способности рабепразола у добровольцев [25, 26] и пациентов с кислотозависимыми заболеваниями [27]. Известно, что рабепразол превосходит другие ИПП по прямой антихеликобактерной активности при использовании эрадикационных схем лечения в системе in vitro [28]. Метаанализ 35 исследований, включавший 5998 пациентов, показал, что современные ИПП (рабепразол и эзомепразол) позволяют более эффективно достичь эрадикации, чем ИПП 1-го поколения (омепразол, лансопразол и пантопразол) (80,5–82,3% против 76,2–77,6%; относительный риск = 1,21–1,32; NNT = 21–23) [29]. При проведении суточного мониторирования рН максимальная скорость кислотосупрессирующего эффекта при первом введении наблюдается у рабепразола [30].

В биотрансформации подавляющего большинства ИПП (омепразол, эзомепразол, лансопразол и пантопразол) участвуют два изофермента — CYP2C19 и 3A4, при этом главным образом используется CYP2C19, в то время как CYP3A4 активируется, только когда другой изофермент насыщен. В отличие от других ИПП основной путь биотрансформации рабепразола — неферментная реакция его восстановления до соединения с тиоэфиром, и лишь малая часть препарата метаболизируется через изоферменты цитохрома P450 CYP2C19 и 3A4 [32]. Помимо ИПП, CYP2C19 участвует в метаболизме ряда ксенобиотиков (таких как варфарин, прогестерон и индометацин). Характерным и наиболее обсуждаемым последние годы примером является взаимодействие ИПП и клопидогреля, связанное с подавлением метаболизма последнего на уровне CYP2C19. Показано, что наибольшее ингибирование действия клопидогреля оказывает лансопразол, в меньшей степени омепразол и эзомепразол, в то время как эффекты рабепразола и пантопразола при этом минимальны [31].

Наличие мутаций в гене, кодирующем изоформу CYP2С19, приводит к существованию фенотипов метаболизаторов: быстрые и медленные. В европейской популяции 2–4% людей относятся к слабым метаболизаторам, в азиатской популяции их количество составляет 19–23%. Именно с быстрым метаболизмом некоторых ИПП связывают у части пациентов их неэффективность при проведении стандартных схем эрадикации [15, 33].

Учитывая, что большая часть рабепразола элиминируется неэнзиматически, особенностью рабепразола по сравнению с другими ИПП является более предсказуемое подавление кислотообразующей функции желудка, не зависящее от полиморфизма гена CYP2C19 [27].

Взаимодействия на уровне цитохромов определяют большую часть взаимодействий лекарственных средств. Различия в путях метаболизма и фармакокинетике объясняют меньшую степень зависимости от полиморфизма CYP2C19 рабепразола, чем других ИПП [32]. Исследования in vitro показали, что рабепразол в меньшей степени подавляет метаболизм субстратов CYP2C19, чем другие ИПП, и оказывает сходное с омепразолом слабое влияние на метаболизм субстратов CYP3A4 (глюкокортикостероиды, лидокаин, карбамазепин и др.) и CYP2D6 (пропранолол, метопролол, ондансетрон, кодеин и др.) [32, 34].

В исследованиях, проводимых на здоровых добровольцах, было показано, что рабепразол не оказывал существенного действия на большинство ферментных систем цитохрома Р450, а лишь снижает всасывание кетоконазола и повышает абсорбцию дигоксина — это необходимо учитывать, когда пациент принимает одновременно данные препараты [35].

Исследования, проведенные в специальных группах пациентов, показали, что изменения в фармакокинетических параметрах рабепразола у пожилых людей и лиц с компенсированным циррозом печени незначительны и не требуют коррекции дозы, исключая, возможно, случаи тяжелой печеночной недостаточности. Наличие терминальной стадии почечной недостаточности существенно не меняет ни один из фармакокинетических параметров рабепразола, таким образом, коррекция дозы также не требуется [36].

Заключение

Проблема НПВП-гастропатий остается актуальной, и сложность ее решения определяется во многом полиморбидностью пациентов. Высокая эффективность, минимальность взаимодействия с другими лекарственными препаратами, возможность применения у пациентов с нарушением почечной и печеночной функции определяют преимущества рабепразола в лечении таких больных. Расширение спектра препаратов рабепразола и выведение на российский рынок такого лекарственного препарата как Онтайм позволяет сделать лечение для наших пациентов доступнее. Онтайм (рабепразол), таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, зарегистрирован для лечения различных форм ГЭРБ, эрадикации H. pylori в комбинации с антибактериальными средствами, синдрома Золлингера–Эллисона, а также для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения [37]. Таким образом, препарат в дозе 20 мг 1 раз в день в течение 4–6 недель может быть применен для лечения деструктивно-язвенных поражений, вызванных применением НПВП.

Литература

1. Fortin M., Caughey G. E., Hudon C. et al. Multimorbidity and quality of life in primary care: a systematic review [Электронный ресурс] // Health Qual. Life Outcomes. 2004. Vol. 2, № 51. Режим доступа: doi: 10.1186/1477–7525–2-51.
2. Вёрткин А. Л., Зайратьянц О. В., Вовк Е. И. Окончательный диагноз // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 576 с.
3. Шептулин А. А. Современные возможности лечения и профилактики НПВП- индуцированной гастропатии // РЖГКК. 2006. № 6. С. 15–19.
4. Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л. Эрадикационная терапия инфекции H. Pyloryпри приеме нестероидных противовоспалительных средств // РЖГКК. 2012. № 6. С. 15–19.
5. Vane J. R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nat New Biol. 1971. Vol. 231, № 25. P. 232–235.
6. Chan F. K. L., Abraham N. S., Scheiman J. M. et al. Management of Patients on Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs: A Clinical Practice Recommendation From the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Anti-platelet Agents // Am. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 103. P. 2908–2918.
7. Rostom A., Moayyedi P., Hunt R. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 29. P. 481–496.
8. Пиманов С. И., Семенова Е. В., Макаренко Е. В. и др. Гастродуоденальные язвы, вызываемые антиагрегантами и нестероидными противовоспалительными препаратами: профилактика по новым рекомендациям // Consilium Medicum. 2009. № 8. С. 13–20.
9. Маев И. В., Лебедева Е. Г. Возможности ингибиторов протонной помпы в терапии гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, у лиц пожилого возраста // Consilium Medicum. 2011. № 1. С. 16–21.
10. Griffin M. R., Ray W. A., Schaffner W. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and death from peptic ulcer in elderly persons // Ann. Intern. 1988. Vol. 109. P. 359–363.
11. Chan F. K., Sung J. J., Chung S. C. et al. Randomized trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcer // Lancet. 1997. Vol. 350. P. 975–979.
12. Hawkey C. J., Tullasay Z., Szczpanski L. et al. Randomized controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAID study // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 1016–1021.
13. Malfertheiner P., Megraud F., Morain C. O. et al. and European Helicobacter Pylory Study Group (EHPSG). Current Concepts in the Management of helicobacter pylory infection — The Maastricht 2–2000 Consensus Report // Prog. Basic Clin. Pharmacol. 2004. Vol. 11. P. 436–455.
14. Malfertheiner P., Maedgraud F., O’Morain C. A. et al. The European Helicobacter Study Group (EHSG). Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/Florence Consensus Report // Gut. 2012. Vol. 61 (5). P. 646–664.
15. Захарова Н. В. Комбинированная схема эрадикации Helicobacter pylori // РГЖКК. 2006. № 3. С. 45–52.
16. Hawkey C. J., Skelly M. M. Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors // Curr. Pharm. Des. 2002. Vol. 8. P. 1077–1089.
17. Яковенко А. В., Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. и др. Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата // Экспер. и клин. гастроэнтерология. 2006. № 2. C.1–4.
18. Brown T. J., Hooper L., Elliott R. A. et al. A comparison of the cost-effectiveness of five strategies for the prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal toxicity: a systematic review with economic modeling // Health Technol. Assess. 2006. Vol. 10. P. 1–183.
19. Cullen D., Bardhan K. D., Eisner M. et al. Primary gastroduodenal prophylaxis with omeprazole for NSAID users // Gastroenterology. 1996. Vol. 110. P. 86.
20. Ekstrom P., Carling L., Wetterhus S. et al. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal antiinflammatory drug-therapy — a Nordic multicentre study // Scand. J. Gastroenterol. 1996. Vol. 31. P. 753–758.
21. Yeomans N. D. New data on healing of non-steroidal anti-inflammatory drug-associated ulcers and erosions // Am. J. Med. 1998. Vol. 104 (3A). P. 56–61.
22. Katzung B. G., Masters S. B., Trevor A. J. Basic & Clinical Pharmacology. McGraw-Hill Medical, 2009. Р. 1232.
23. Пасечников В. Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // РГЖКК. 2004. № 3. С. 32–39.
24. Маев И. В., Андреев Д. Н., Дичева Д. Е., Гончаренко А. Ю. Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы // Медицинский вестник МВД. 2013. № 3 (64). С. 9–14.
25. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2003. Vol. 17, № 12. P. 1507–1514.
26. Williams M., Sercombe J., Hamilton M. et al. A placebo-controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with rabeprazole versus omeprazole on 24-h intragastric acidity and plasma gastrin concentrations in young healthy male subjects // Aliment. Pharmacol. 1998. Vol. 12. P. 1079–1089.
27. Абдулганиева Д. И. Эффективность однократного приема рабепразола у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Лечащий Врач. 2011. № 10. С. 91–95.
28. Kawakami Y., Akahane T., Yamaguchi M. et al. In vitro activities of of rabeprazole, a novel proton pump inhibitor, and its thioether derivative alone and in combination with other antimicrobials against recent clinical isolates of Helicobacter pylori // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. Vol. 44, № 2. P. 458–461.
29. McNicholl A. G., Linares P. M., Nyssen O. P. et al. Meta-analysis: Esomeprazole or Rabeprazole vs. First-generation Pump Inhibitors in the Treatment of Helicobacter pylori Infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 36, № 5. P. 414–425.
30. Ивашкин В. Т., Немытин Ю. В., Макаров Ю. С. и др. Сравнительная оценка антисекреторной активности лосека МАПС, париета и нексиума у больных язвенной болезнью // Клин. персп. гастр., гепатол. 2002. № 5. С. 19–22.
31. Bhatt D. L., Cryer B. L., Contant C. F. Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 1909–1917.
32. Ishizaki T., Horai Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors-emphasis on rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. Suppl. 3. P. 27–36.
33. Kuwayama H., Asaka M., Sugiyama T. et al. Japan Rabeprazole Study Group. Rabeprazole-based eradication therapy for Helicobacter pylori: a large-scale study in Japan // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 256, № 9. P. 1105–1113.
34. Branden M., Ring S. N. Binkley, Wrighton S. A. Interaction of human liver cytochromes P450 in vitro with LY307640, a gastric proton pump inhibitor // Pharmacogenetics. 1996. Vol. 6, № 1. P. 81–91.
35. Humphries Т., Nardi R. et al. Drug-drug interaction evaluation of rabeprazole sodium: a clean/expected slate? [abstract] // Gut. 1996. Vol. 39. Suppl. 3. P. A47.
36. Swan S. K., Hoyumpa A. M., Merritt G. J. Review article: the pharmacokinetics of rabeprazole in health and disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. V. 13. Suppl. 3. P. 11–17.
37. Инструкция по медицинскому применению препарата Онтайм, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой 20 мг от 02.08.2013 г.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач