Синдром приобретенного удлиненного интервала QT: причины возникновения и возможности профилактики для снижения уровня внезапной сердечной смерти | Качнов В.А., Тыренко В.В., Колюбаева С.Н., Кольцов А.В., Рудченко И.В., Синопальников Д.О.

Актуальность и критерии диагностики синдрома удлиненного интервала QT

В 1957 г. впервые был описан случай семейного заболевания врожденной глухоты и удлиненного интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) [1]. У троих детей из этой семьи случилась внезапная сердечная смерть (ВСС) в возрасте 4, 5 и 9 лет. Через год, в 1958 г., Levine et al. описали случай ВСС у ребенка 8 лет с врожденной глухотой и удлиненным интервалом QT на ЭКГ, при отсутствии других выявленных причин для смерти [2]. Вскоре после этого Romano et al. [3] и Ward [4] описали увеличение интервала QT у одного из родителей и нескольких детей из двух разных семей, все они обладали нормальным слухом, но у них отмечались периодические обмороки и случаи ВСС. В 1975 г. был введен термин «синдром удлиненного интервала QT» (long QT syndrome — LQTS), который включал в себя как синдром Джервелла — Ланге — Нильсена, так и синдром Романо — Уорда.

LQTS диагностируется при наличии одного из следующих критериев:

Корригированный QT (QTc) ≥ 480 мс при повторной регистрации ЭКГ в 12 отведениях.

Количество баллов по шкале LQTS > 3.

LQTS диагностируется при наличии подтвержденной патологической мутации LQTS, независимо от длительности интервала QT.

По данным ЭКГ, диагноз LQTS следует рассматривать при наличии QTc ≥ 460 мс при повторной регистрации ЭКГ в 12 отведениях у пациентов с синкопальными состояниями неясного генеза или документированной желудочковой тахикардией, или фибрилляцией желудочков в отсутствие заболеваний сердца [5].

LQTS характеризуется удлинением интервала QT и появлением желудочковых аритмий, которые запускаются главным образом за счет адренергической активации. Заболевание обычно проявляется в молодом возрасте, ежегодная частота ВСС при отсутствии лечения составляет от 0,33% до 0,9%, а при наличии обмороков достигает 5%.

Непосредственной причиной смерти при LQTS является полиморфная желудочковая тахикардия типа torsades de pointes, которая быстро трансформируется в фибрилляцию желудочков [6].

В настоящее время показано, что LQTS может быть как врожденным, так и приобретенным.

История открытия синдрома приобретенного удлиненного интервала QT

Первое упоминание о приобретенном синдроме LQTS сделано в 1964 г. Selzer и Wray [7], которые описали полиморфную желудочковую тахикардию у женщины на фоне приема хинидина в качестве антиаритмического средства в лечении фибрилляции предсердий и назвали это состояние «хинидиновый синкоп», но взаимосвязь между приемом хинидина и удлинением интервала QT на ЭКГ не была распознана. В 1966 г. F. Dessertenne не только в деталях описал точно такую же по морфологии аритмию, но и ввел термин «torsades de pointes» [8]. Однако как Selzer и Wray, так и Dessertenne не связали развитие данного вида тахикардии с удлинением интервала QT, а полагали, что она обусловлена расширением комплекса QRS. И только в дальнейшем было показано, что хинидин способен вызывать удлинение интервала QT, тем самым приводить к развитию синдрома приобретенного LQTS и вызывать желудочковую тахикардию типа torsades de pointes [9, 10]. В дальнейшем у целого ряда лекарственных препаратов показан аналогичный эффект по удлинению интервала QT на фоне их приема, и, что самое интересное, эти лекарственные препараты не относились к классу средств для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Так, одним из первых таких лекарственных препаратов явился тиоридазин (антипсихотик) [11]. И только по прошествии более 20 лет стал понятен механизм удлинения интервала QT на фоне приема этих препаратов.

Как известно, у лиц с приобретенным LQTS развитие желудочковой тахикардии, как правило, провоцируется стрессом и развитием дисбаланса симпатической нервной системы. Следующим важным этапом в понимании механизма возникновения синдрома LQTS было произведенное Keating et al. открытие в 1991 г. гена в 11 хромосоме, названного Harvey-ras 1 ген [12]. Однако, как часто бывает в научном мире, этот ген в дальнейшем оказался ошибочным, а истинный ген KCNQ1, который кодирует главный компонент I_Ks калиевого канала, находился рядом. Однако само по себе это открытие обратило внимание ученых на ионные каналы кардиомиоцитов и гены, их кодирующие, как возможную причину развития LQTS. В последующем эта теория подтвердила свою правомочность, и в настоящее время описан целый ряд генетических аномалий, приводящих к развитию LQTS.

До статьи Roden, опубликованной в 1998 г. [13], развитие синдрома приобретенного LQTS считалось идиопатическим. В этой статье автор описал ЭКГ-маркеры возникновения желудочковой тахикардии типа torsades de pointes на фоне лечения фибрилляции предсердий алмокалантом в виде уменьшения фазы реполяризации [13]. Было показано, что уменьшение фазы реполяризации у таких пациентов, как правило, генетически обусловлено, что нашло отражение в дальнейших публикациях на эту тему.

Таким образом, в настоящее время установлено, что причинами появления приобретенного LQTS могут являться употребление ряда лекарственных препаратов и нарушение электролитного баланса (гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия).

Лекарственные препараты, вызывающие синдром приобретенного интервала QT

К таким наиболее часто используемым лекарственным препаратам относятся: азитромицин, ципрофлоксацин, кларитромицин, дроперидол, эритромицин, эсциталопрам, фамотидин, флуконазол, левофлоксацин, лоперамид, моксифлоксацин, омепразол и множество других. Как видно из представленного перечня, большинство лекарственных средств могут использоваться пациентами самостоятельно, без назначения лечащего врача, и не всегда удается установить связь их использования с развитием ВСС. Также к удлинению интервала QT может приводить прием наркотических веществ, например, таких как кокаин. Учитывая эти данные, следует соблюдать настороженность при использовании лекарственных средств у пациентов с LQTS и пациентов с пограничным значением интервала QT на ЭКГ, а в случае их применения необходим тщательный контроль показателя длительности корригированного интервала QT в динамике.

В 1999 г. в связи с возросшей обеспокоенностью по поводу возможности ряда лекарственных препаратов провоцировать желудочковую тахикардию типа torsades de pointes университету Georgetown University Center for Education and Research on Therapeutics (GUCERT) правительством США был выделен грант для того, чтобы изучить влияние лекарственных препаратов на возможность развития этой жизнеугрожающей аритмии и сделать эти данные доступными для широкого круга медицинского сообщества и общественности. Впоследствии центр переехал в Университет Аризоны и в 2012 г. был преобразован в автономную некоммерческую организацию, зарегистрированную как Аризонский центр образования и исследований (Arizona Center for Education and Research — AZCERT), более известный как Arizona CERT. По действующему договору с FDA, AZCERT в настоящее время обновляет веб-списки лекарств, которые могут влиять на удлинение интервала QT и/или возникновение torsades de pointes [14]. Изначально списки были известны как перечень QTdrugs [15], а в настоящее время перечень лекарственных препаратов доступен на сайте CredibleMeds [16], количество зарегистрированных пользователей — более 55 000 человек. При анализе базы данных CredibleMeds выявлены следующие группы препаратов, которые потенциально могут приводить к развитию аритмии (представлены по уменьшающемуся количеству): препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, антипсихотические средства, антибиотики, антидепрессанты, противоопухолевые средства, препараты для лечения заболеваний нервной системы, противоастматические средства, противовирусные, препараты для лечения урологических заболеваний, средства для похудения, противогрибковые препараты, противорвотные, антималярийные, антигистаминные препараты и средства для лечения заболеваний системы пищеварения.

Распространенность летальных исходов
в связи с развитием синдрома приобретенного
удлиненного интервала QT

В настоящее время оценить количество летальных исходов вследствие приема лекарственных препаратов, приведших к возникновению torsades de pointes, достаточно проблематично. По данным литературы, эта цифра варьирует в достаточно широких пределах — от чрезвычайно низкой вследствие приема макролидных антибио-
тиков [17, 18] до достаточно высокой на фоне приема хини-дина — от 1,5 до 9% [19, 20] и соталола — от 0,5 до 1,0% [21]. В исследовании Molokhia [22] показано, что от 5 до 7% всех случаев фибрилляции желудочков, желудочковой тахикардии и ВСС спровоцированы лекарственными препаратами. В то же время в исследовании, проведенном в Швеции, Италии и Германии, показано что примерно у 0,8–1,2 млн человек в год отмечается развитие приобретенного LQTS на фоне приема лекарств [22]. Sarganas et al. в эпидемиологическом исследовании в Берлине отметили развитие симптомного (обмороки, состояния, требующие проведения сердечно-легочной реанимации, или ВСС) приобретенного LQTS примерно у 2,5 млн мужчин в год и у 4 млн жен­щин в год,  примерно у 60% исследуемых удалось доказать причинно-следственную связь с приемом лекарственных препаратов [17]. По данным P.J. Schwartz et al., прием лекарственных препаратов, не обладающих действием на сердечно-сосудистую систему, может вызывать более 15 000 смертей в год в США и Европе [14]. Недавний метаанализ 33 исследований, включивший 20 779 963 человека, показал увеличение риска развития ВСС (отношение шансов (ОШ) 2,52, 95% ДИ 1,91–3,31), желудочковой тахикардии (ОШ 2,42, 95% ДИ 1,61–3,63) и сердечно-сосудистой смертности (ОШ 1,31, 95% ДИ 1,06–1,62) у пациентов, получающих макролиды, по сравнению с лицами, не принимающими их [24]. Также интересным представляется наблюдение F.F. Vincenzi, который отметил взаимосвязь удлинения интервала QT с увеличением риска утопления в воде, обосновав эту взаимосвязь с рефлексом погружения и рефлексом холодового шока, создающими основу для развития фатальных аритмий на фоне лекарственно-индуцированного приобретенного LQTS [26]. Помимо этого, в литературе встречаются описания случаев сохранения удлинения интервала QT и после отмены лекарственного препарата, вызвавшего это удлинение. Так, J. Tomcsаnyi и К. Tomcsаnyi описали случай удлинения интервала QT у пациента, получавшего моксифлоксацин, и даже после прекращения приема данного препарата у него сохранялось удлинение интервала QT и, соответственно, оставался повышенный риск возникновения желудочковой тахикардии [28].

Однако следует понимать, что большая часть летальных исходов по механизму развития желудочковой тахикардии, спровоцированной лекарственными препаратами, происходит стремительно, ЭКГ в данной ситуации регистрировать не успевают, сама аритмия остается нераспознанной, анализ приема лекарственных препаратов накануне летального исхода, как правило, не проводится, а кодировка летальных исходов по Международной классификации болезней не учитывает данную аритмию как причину их наступления. В то же время частота наступления летальных исходов зависит и от частоты назначения этих лекарственных препаратов.

Меры профилактики и шкалы оценки риска развития синдрома приобретенного удлиненного интервала QT

В связи с такой достаточно драматичной картиной возникает вопрос о возможных мерах профилактики развития лекарственно-индуцированного приобретенного LQTS. Первым напрашивается решение о неназначении лекарственного препарата, способствующего развитию жизне­угрожающей аритмии. Следующим мероприятием является непрерывный контроль длительности корригированного интервала QT у пациентов, получающих данные лекарственные препараты.

Однако интересно и выявление факторов риска возникновения лекарственно-индуцированного приобретенного LQTS. К таким факторам риска можно отнести: женский пол, исходную брадикардию, гипокалиемию, гипомагнезиемию, гипокальциемию, использование диуретических препаратов, отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям [23]. В 2013 г. в клинике Mayo разработана шкала «pro-QT score», позволяющая оценить риск развития желудочковой тахикардии на фоне приема лекарственных препаратов. В данной шкале учитываются следующие факторы риска: женский пол, наличие удлиненного интервала QT в анамнезе, наличие электролитных нарушений и прием препаратов с известным риском развития желудочковой тахикардии (из списка CredibleMeds) [25]. В 2018 г. G. Tse et al. провели метаанализ по оценке времени пика зубца T (Tpeak) — конца зубца T (Tend) и соотношения Tpeak-Tend к длительности интервала QT ((Tpeak-Tend)/QT). По данным этого метаанализа показано, что длительность Tpeak-Tend и соотношение (Tpeak-Tend)/QT выше у пациентов с развитием torsades de pointes на фоне приема лекарственных препаратов по сравнению с теми, у кого не развивалась данная жизнеугрожающая аритмия. Таким образом, расчет этих соотношений также может являться одним из прогностических факторов развития аритмии [27].

В то же время значимый вклад в возможность развития torsades de pointes вносят индивидуальные особенности метаболизма лекарственного препарата у каждого пациента, длительность приема этого препарата, принимаемая дозировка и т. д., что свидетельствует о необходимости индивидуальной оценки риска — с учетом не только риска потенцирования аритмии у препарата, но и его фармакокинетических особенностей, на основании наличия сопутствующих заболеваний у каждого конкретного пациента, взаимодействия с другими лекарственными препаратами (например, диуретиками) и, в идеале, на основании генетического тестирования.

Заключение

Таким образом, в настоящее время развитие приобретенного синдрома удлиненного интервала QT на фоне приема лекарственных препаратов, в т. ч. не направленных на деятельность сердечно-сосудистой системы, достаточно тяжело спрогнозировать, и не все практикующие врачи должным образом учитывают риски развития жизнеугрожающих аритмий, несмотря на то, что уже появился ряд доказанных факторов и моделей оценки этого риска. При выборе конкретного препарата врачи не всегда отдают предпочтение лекарственному препарату с наименьшей способностью провоцировать желудочковую тахикардию, хотя выбор такого препарата чрезвычайно важен, а при назначении препаратов с известным риском возникновения желудочковой тахикардии не всегда должным образом контролируют корригированный интервал QT.

Своевременная диагностика ранних предикторов возникновения LQTS, анализ причин его возникновения, строгий учет назначаемых лекарственных средств, длительности их приема, особенностей фармакокинетики, индивидуальных особенностей каждого пациента нередко могут предотвратить наступление ВСС.