Роль витамина D в профилактике и лечении остеопороза – новый взгляд на известную проблему | Пигарова Е.А., Поваляева А.А., Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я.

Медицине потребовалось очень много времени, чтобы понять, что витамин D — это не просто витамин, который предотвращает рахит. Сегодня мы знаем, что витамин D является мощным гормоном, активирующим ядерные рецепторы, имеющим критическое значение, особенно для эндокринной, костной и иммунной систем, а также для противоопухолевой защиты. Настоящий обзор сконцентрирован на анализе современной литературы по влиянию витамина D на профилактику и лечение остеопороза.

Метаболизм витамина D

Витамин D обладает уникальным метаболизмом, в отличие от других витаминов он преимущественно вырабатывается в коже, где воздействие ультрафиолетовых лучей спектра B солнечного света вызывает превращение производимого кожей 7-дегидрохолестерина в витамин D₃ (колекальциферол/холекальциферол) [1]. Потребление витамина D с продуктами питания традиционно играет лишь незначительную роль при небольшом количестве доступных природных источников. Животные источники, такие как жирная рыба, жир печени трески или яичные желтки, содержат витамин D₃, а растительные источники, такие как грибы и дрожжи, подвергающиеся воздействию солнечного света или УФ-излучения, содержат витамин D₂ (эргокальциферол) [1–3]. Пути метаболизма и функциональная активность витаминов D₃ и D₂ в общем одинаковы, за исключением более быстрой деградации D₂, что позволяет нам в данной работе объединить их термином «витамин D» (под витамином D имеется в виду витамин D₃ и/или витамин D₂). Несмотря на высокую степень наследования уровней сывороточного 25-гидроксивитамина D, 25(OH)D, установленную в исследованиях близнецов, работы с использованием широкого геномного секвенирования (GWAS) показывают, что сывороточные концентрации 25(OH)D имеют лишь скромную (7,5%) наследуемость в виде общих однонуклеотидных полиморфизмов. Это подчеркивает большое влияние негенетических факторов на изменчивость концентрации 25(OH)D в сыворотке крови [4, 5].

Витамин D сам по себе не оказывает биологического эффекта, для этого он должен активироваться, дважды пройдя процесс гидроксилирования [1]. Общий метаболизм витамина D из любого источника включает в качестве первого шага гидроксилирование в 25(OH)D, которое опосредуется различными ферментами с гидроксилазной активностью [1]. 25(OH)D сыворотки крови является основным циркулирующим метаболитом витамина D, который, как принято считать, лучше всего указывает на общий статус витамина D, поскольку он отражает поступление витамина D из различных источников. 25(OH)D имеет прослеженный период полураспада приблизительно 2–3 нед., тогда как сам витамин D имеет период полураспада всего 1 день, далее он преобразуется в 25(ОН)D или другие метаболиты. В кровотоке приблизительно от 85 до 90% 25(OH)D связано с белком, связывающим витамин D (DBP), и от 10 до 15% — с альбумином, так что менее 1% 25(OH)D в сыворотке крови находится в несвязанном, свободном состоянии [6].

Классификация статуса витамина D в настоящее время основана на общих концентрациях 25(OH)D в крови, т. е. сумме связанных и свободных фракций 25(OH)D₂ и 25(OH)D₃. Однако следует признать, что продолжается дискуссия о том, может ли измерение свободных концентраций 25(OH)D также оказаться полезным [6, 7]. Такие соображения основаны на том факте, что свободный 25(OH)D может пересекать плазматическую мембрану вследствие присущих ему липофильных свойств, тогда как только несколько органов, которые имеют решающее значение для действия витамина D, такие как почки, околощитовидные железы и плацента, способны принимать связанные с DBP метаболиты витамина D через эндоцитоз с помощью комплекса мегалин/кубилин [6, 7]. Особые свойства свободной формы витамина D на настоящий момент представляют собой лишь объект активной научной дискуссии, поскольку достоверно установлено, что 25(OH)D сам по себе биологически неактивен и должен пройти дополнительную, вторую, стадию гидроксилирования в положении 1, которая в основном происходит в почках. Почечная 1-альфа-гидроксилаза (CYP27B1) превращает 25(OH)D в 1,25-дигидроксивитамин D, или 1,25(OH)₂D, который также называется «кальцитриол» или «D-гормон». Если скорость 25-гидроксилирования в печени в основном зависит от количества субстрата и достижения плато при высоких концентрациях 25(OH)D в сыворотке, то 1-альфа-гидроксилирование в почках находится под жестким контролем обмена кальция, неорганического фосфора, гормона паращитовидных желез (ПТГ) (который стимулирует 1-альфа-гидроксилирование) и фактора роста фибробластов-23 (который ингибирует этот процесс) [7].

С физиологической точки зрения 1,25(OH)₂D функционирует как классический стероидный гормон подобно половым или тиреоидным гормонам. После связывания 1,25(OH)₂D с рецептором витамина D (VDR) и димеризации с ретиноидным рецептором Х этот комплекс транслоцируется в клеточное ядро и регулирует экспрессию сотен генов, взаимодействуя с чувствительными к витамину D элементами в структуре ДНК. Поскольку уровни 1,25(OH)₂D в сыворотке в основном зависят от процессов, происходящих в почках, и выполняют классические эндокринные функции, то существует также широко встречаемая в тканях экспрессия экстраренальной 1-альфа-гидроксилазы, которая превращает 25(OH)D в 1,25(OH)₂D на местном (тканевом) уровне, тем самым способствуя аутокринной и паракринной функциям 1,25(OH)₂D. Важно отметить, что экспрессия VDR почти во всех тканях человека обеспечивает надежную научную основу для постулирования того, что витамин D важен для общего здоровья человека. Дальнейший метаболизм и деградация метаболитов витамина D инициируется 24-гидроксилазой (CYP24A1), и после дополнительных стадий гидроксилирования и окисления полученные водорастворимые метаболиты, одним из которых является кальцитроевая кислота, выводятся с желчью и мочой [1, 8].

Эпидемиология дефицита и недостаточности витамина D

Исследования последнего десятилетия, когда появилась возможность точного и быстрого определения витамина D в крови, сигнализируют о мировой пандемии дефицита и недостаточности витамина D, в т. ч. на территории Российской Федерации [9, 10]. У 50–92% населения в различных странах мира уровень витамина D менее 30 нг/мл, что расценивается как недостаточность. В Европе концентрации 25(OH)D в сыворотке крови <12,5 нг/мл и <20 нг/мл, отражающие соответственно выраженный дефицит и дефицит витамина, зарегистрированы у 13,0 и 40,4% общей численности населения, а в США, где действует программа добавления витамина D в продукты и широко распространен прием его как добавки к пище, — у 6,7 и 26,0% жителей соответственно [11–13].

Объяснением такого широкого распространения пониженного содержания витамина D является то, что только 20% его запаса в организме поступает с пищей. Ожидается, что остальные 80% будут образовываться в нашей коже под действием ультрафиолетового излучения солнца. В 1960-х гг. для профилактики рахита назначали дозировки витамина D от 4000 до 5000 МЕ/сут. Наша диета сегодня бедна дикой рыбой (которая в 10 раз богаче витамином D, чем выращенная фермерским способом), дикими яйцами и свежим молоком. Сейчас и дети, и взрослые преимущественно находятся в помещении, а для предотвращения меланомы используется мощная солнцезащитная косметика — все это обусловливает высокую распространенность дефицита витамина D даже в солнечных странах [14].

Определение и особенности патогенеза остеопороза

Неизбежной проблемой здравоохранения в обществе с большой долей пожилых людей является остеопороз, который определяют как системное заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и микроархитектурным разрушением костной ткани, с последующим увеличением хрупкости кости и подверженностью переломам [15]. Исследовательская группа ВОЗ предложила общие критерии диагностики остеопороза на основе двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, которая считается стандартным инструментом для оценки остеопороза. В соответствии с этими критериями остеопороз диагностируется, если минеральная плотность кости (МПК) составляет 2,5 или более стандартных отклонений ниже среднего значения для молодых людей [16]. Заболеваемость остеопорозом увеличивается с возрастом, а население в возрасте 60 лет и старше постоянно растет во многих странах в связи с увеличением продолжительности жизни. По оценкам, во всем мире от переломов остеопороза ежегодно страдают 9 млн человек [17, 18]. Поэтому профилактике и лечению остеопороза уделяется все больше внимания во всем мире.

Кость — динамический орган, проходящий в период детского и подросткового возраста этап моделирования и накопления пиковой костной массы, с дальнейшим ее поддержанием за счет ремоделирования костной ткани на протяжении всей жизни организма. Ремоделирование кости достигается посредством скоординированного синергизма между тремя различными типами костных клеток: остеокластами (клетки, растворяющие кости), остео­бластами (клетки, образующие кость) и остеоцитами (клетки депонирования и резорбции кости). Остеобласты происходят из мезенхимальных стволовых клеток в кост­ном мозге, которые также могут дифференцироваться в хондроциты, миоциты и адипоциты. Остеопороз вызван дисбалансом ремоделирования, которое представляет собой непрерывный процесс, когда зрелая костная ткань удаляется остеокластами (резорбция кости), а новая костная ткань образуется остеобластами (образование кости). Чрезмерная резорбция кости или неадекватное образование новой кости во время ремоделирования кости могут привести к остеопорозу [19]. Для роста костной ткани, накопления ее пиковой плотности, поддержания костного гомеостаза функции остеобластов и остеокластов координируются широким спектром молекул, и немаловажную роль в этом процессе играет витамин D [20].

Витамин D в профилактике остеопороза

Дефицит витамина D связан с заболеваниями, затрагивающими костную систему: рахит, остеомаляция и остео­пороз. Рахит характеризуется нарушенной минерализацией развивающейся костной ткани и снижением или отсутствием эндохондрального окостенения ростовой пластинки с последующей деформацией. Симптомы рахита включают деформации костей, отек запястья с расширенной зоной роста, отсроченное закрытие родничков и мышечно-скелетные боли. Рахит обычно развивается к концу первого года и в течение второго года жизни. Впоследствии клинические признаки дефицита витамина D становятся менее явными. В частности, у подростков могут развиться неспецифические симптомы, такие как боль в нижних конечностях или трудности при подъеме по лестнице, из-за проксимальной миопатии, вторичной по отношению к дефициту витамина D [21].

На набор пика костной массы в подростковом и молодом (до 22–25 лет) возрасте влияют как генетические факторы, так и факторы, связанные с образом жизни, такие как статус витамина D, физическая активность и потребление кальция [22, 23]. Витамин D вносит значительный вклад в минерализацию костей, способствуя усвоению кальция и фосфора в кишечнике, реабсорбции кальция в почках и поступлению кальция и фосфора в минерализуемую область костной ткани. Помимо прямой регуляции кальциево-фосфорного обмена, витамин D также косвенно способствует накоплению костной массы, стимулируя развитие мышечной ткани [24]. Накопление костной массы начинается во время развития плода и продолжается в течение всего детского и подросткового возраста до конца периода роста с достижением пиковой костной массы [25]. Недостаток витамина D в детском и подростковом возрасте приводит к сниженному набору костной массы, который в последующем уже невозможно наверстать.

Остеомаляция — метаболическое заболевание костей, которое приводит к снижению минерализации костной ткани у взрослых, развивается, главным образом, из-за нарушения метаболизма витамина D [26]. При исследовании биоптатов гребня подвздошной кости 675 женщин и мужчин из Северной Европы дефекты минерализации присутствовали у 25,6% пациентов при уровнях 25(OH)D >30 нг/мл [27]. Таким образом, недостаток витамина D в зрелом возрасте также приводит к снижению костной массы.

Пониженные уровни витамина D в крови могут быть связаны с риском переломов по причине остеопороза. В исследовании «случай-контроль» продолжительностью 7,1 года сравнивали исходные уровни 25(OH)D в сыворотке крови у 400 пациентов с переломом бедра и 400 пациентов группы контроля. Более низкие концентрации 25(OH)D в сыворотке были связаны с повышенным риском перелома бедра: скорректированное отношение шансов (ОШ) на каждое снижение на 12,5 нг/мл составило 1,33, что означает повышение риска переломов на 33%. Таким образом, концентрация 25(OH)D в сыворотке крови около 20 нг/мл связана с более высоким риском перелома бедра [28]. В другом исследовании (с участием 1311 пожилых голландских мужчин и женщин, наблюдавшихся в течение 6 лет) низкий уровень 25(OH)D в сыворотке (<12 нг/мл) увеличивал риск переломов у лиц в возрасте 65–75 лет (относительный риск (ОР) 3,1; 95% доверительный интервал 1,4–6,9), но не у лиц старшего возраста (75–89 лет), что может объясняться исходно высоким возрастным риском переломов у этих лиц [29].

Эффективность перорального приема витамина D в качестве средства профилактики переломов у женщин и мужчин в возрасте 65 лет и старше была оценена в метаанализе 12 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) переломов позвонков (n=42 279) и 8 РКИ переломов тазобедренного сустава (n=40 886). Обобщенные ОР составили 0,86 (95% ДИ 0,77–0,96) и 0,91 (95% ДИ 0,78–1,05) для предотвращения переломов позвонков или переломов бедра соответственно. Тем не менее наблюдалась значительная гетерогенность для обеих конечных точек. Факторами, объясняющими такую неоднородность, были разные суточные дозы витамина D и соответственно достигнутые концентрации 25(OH)D в сыворотке крови. При оценке случаев с высокой дозой витамина D (482–770 МЕ/день) риск переломов позвонков снижался на 20%, а переломов бедра — на 18%, тогда как дозы <400 МЕ/день такого эффекта не показали [30].

Объединенные данные участников из 11 двойных слепых РКИ с применением пероральных добавок витамина D (ежедневно, еженедельно или каждые 4 мес.) с кальцием или без кальция, сравнивали с данными группы плацебо или данными принимавших только кальций (у лиц в возрасте 65 лет и старше). Всего в исследование было включено 31 022 человека (средний возраст 76 лет; 91% — женщины) с 1111 перенесенными переломами бедра и 3770 переломами позвонков. Участники, которые были случайным образом распределены в группу приема витамина D, по сравнению с теми, кто составил группу контроля, имели снижение риска перелома бедра на 10% и снижение риска переломов позвонков на 7%. Снижение риска переломов было показано только при самом высоком уровне потребления витамина D в данных исследованиях (медиана 800 МЕ в день), с уменьшением риска перелома бедра на 30% и снижением риска любого перелома позвонка на 14%. Преимущества потребления витамина D были довольно стойкими и не зависели от возраста, места проживания, исходного уровня 25(ОН)D и дополнительного потребления кальция. Доза витамина D 800 МЕ/сут оказала благотворное влияние на профилактику переломов бедра и любых переломов позвонков у лиц в возрасте до 65 лет [31].

Таким образом, дефицит витамина D является одним из основных факторов риска, влияющих на развитие остео­пороза. Снижение всасывания кальция вследствие недостаточного уровня витамина D в крови влечет за собой повышение ПТГ с вторичной активацией ремоделирования кости и мобилизацией кальция из костей, что является механизмом потери костной ткани в любом возрасте.

Витамин D при лечении остеопороза

В современном арсенале врача для лечения остеопороза имеется множество препаратов, повышающих МПК и снижающих риск перелома. Практически все препараты являются антирезорбтивными по своему механизму действия (бисфосфонаты, деносумаб) и только один препарат костно-анаболического действия — терипаратид. Все схемы лечения должны включать адекватное потребление кальция и витамина D, и для использования парентеральных бисфосфонатов, обладающих значимым гипокальциемическим действием, также принципиально важно отсутствие исходного дефицита витамина D.

В исследованиях было показано, что уровень 25(OH)D в крови тесно связан с эффективностью проводимой антирезорбтивной терапии [32]. Пациенты со средним значением 25(OH)D ≥33 нг/мл имели в 4,5 раза больше шансов благоприятного ответа на терапию бисфосфонатами и его сохранение в течение лечения. Вероятность неадекватного ответа на терапию бисфосфонатами была в 4 раза выше у пациентов с 25(ОН)D <30 нг/мл (ОШ 4,42; 95% ДИ 1,22–15,97) [33]. У пациентов с дефицитом витамина D на фоне лечения бисфосфонатами отмечается менее выраженное снижение маркера резорбции бета-кросслапс, что может отражать меньшую эффективность лечения [34].

Группа исследователей под руководством F. Bertoldo [35] в своей работе показали, что уровни 25(OH)D могут модулировать острофазовый ответ, связанный с первым введением азотсодержащих бисфосфонатов. При нормализации статуса витамина D температура тела и уровень С-реактивного белка снижались.

В продольном клиническом исследовании, включавшем 40 человек с тяжелым хроническим периодонтитом, было показано, что у пациентов с базовым дефицитом витамина D (содержание 25(OH)D 16–19 нг/мл) наблюдались значительно худшие результаты периодонтического лечения, чем у пациентов с достаточным количеством витамина D [36]. Эти данные подтверждаются работой А. Hokugo et al., которые описали повышенный в 4,7 раза риск бисфосфонат-ассоциированного остеонекроза челюсти у крыс с дефицитом витамина D. Некротизация костной ткани в полости рта описана как редкое осложнение у пациентов, получавших лечение азотсодержащими бисфосфонатами или деносумабом. У крыс увеличенное время открытых некротических секвестров кости было однозначно связано с псевдоэпителиоматозной гиперплазией в экперименте. Авторы высказали предположение, что патофизиологический механизм, лежащий в основе остеонекроза нижней челюсти, может включать взаимодействие между антирезорбтивными препаратами и нарушенными функциями витамина D в области скелетного гомеостаза и врожденного иммунитета [37].

Таким образом, адекватные уровни витамина D в лечении остеопороза важны не только с точки зрения профилактики декомпенсации кальциево-фосфорного обмена и повышения эффективности антирезорбтивного лечения, но также могут снижать вероятность осложнений терапии — гриппоподобного синдрома и остеонекроза нижней челюсти.

Лечение и профилактика дефицита/недостаточности витамина D

Согласно современным научным знаниям уровень 25(OH)D в сыворотке должен составлять от 30 до 100 нг/мл, чтобы избежать долгосрочных негативных последствий для здоровья. Концентрация 25(OH)D от 40 до 60 нг/мл является целевой [10, 38, 39]. Уровень 25(OH)D ниже 20 нг/мл расценивается как выраженный дефицит витамина D, уровень между 21–29 нг/мл — как недостаточность витамина D.

Для достижения уровня 25(ОН)D в крови >30 нг/мл в большинстве случаев в современных условиях необходим дополнительный прием витамина D. Рекомендуемым препаратом для лечения дефицита витамина D является колекальциферол (D₃), что объясняется сравнительно большей эффективностью колекальциферола в сравнении с эргокальциферолом (D₂) в достижении и сохранении целевых уровней 25(OH)D в сыворотке крови [40].

Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых [39] лечение дефицита витамина D (<20 нг/мл) у взрослых рекомендуется начинать с суммарной насыщающей дозы колекальциферола 400 000 МЕ, а для недостаточности витамина D (20–29 нг/мл) — с 200 000 МЕ, с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы.

Насыщение может осуществляться с использованием различных схем терапии.

При дефиците витамина D (<20 нг/мл) насыщающая доза составляет 400 000 МЕ: ежедневный прием 7000 МЕ в течение 8 нед.

При недостаточности витамина D (20–29 нг/мл) насыщающая доза составляет 200 000 МЕ: ежедневный прием 7000 МЕ в течение 4 нед.

Профилактика дефицита/недостаточности и поддержание целевых уровней витамина D (30–60 нг/мл): ежедневный прием 1000–2000 МЕ постоянно.

Витамин D₃ выпускается в различных формах (водный и масляный раствор, капсулы, таблетки) и дозировках. Одним из средств, содержащих холекальциферол, является таблетированное средство Детримакс^® витамин D₃, содержащее оптимальную форму витамина D в дозировке 1000 МЕ, что позволяет проводить точное дозирование в различных схемах лечения. Витамин D₃ в виде масляного раствора представлен новым средством Детримакс^® Актив с уникальным помповым дозирующим устройством, позволяющим точно и быстро отмерить необходимую дозу витамина D как в диапазоне лечебных, так и в диапазоне профилактических доз. В 1 капле Детримакс^® Актив для взрослых содержится 500 МЕ холекальциферола. При дозировании нет необходимости переворачивать флакон, что создает удобство в использовании. Помпа-дозатор избавит от случайного превышения дозы, что также является преимуществом перед стандартной пластиковой капельницей.

Заключение

За последние несколько лет понимание роли витамина D в оптимизации здоровья костной ткани значительно расширилось, но говорить о профилактике и остановке эпидемии остеопороза и переломов пока преждевременно, поскольку в настоящее время мы делаем только первые шаги в этом направлении. Важность поддержания адекватного уровня 25(ОН)D в крови невозможно переоценить. В этих целях большинству людей требуется, как правило, дополнительный прием витамина D в виде добавок к пище. Достаточные уровни витамина D также играют немаловажную роль в обеспечении эффективности лечения антиостео­поротическими средствами, снижении риска осложнений, таких как гипокальциемия, гриппоподобный синдром и остеонекроз нижней челюсти.

Поиск литературы осуществлен при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 19-15-00243).