Роль нейропротекции в терапии гипертонической энцефалопатии

В. Н. Минеев*, доктор медицинских наук, профессор
В. И. Трофимов*, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Бручкус*
М. К. Зинакова*, кандидат медицинских наук
С. В. Щенникова**
*СПбГМУ им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург
**ООО «Герофарм», Москва

Хорошо известно, что длительно существующая, особенно неконтролируемая, артериальная гипертензия обусловливает в связи с хроническим нарушением кровообращения в мозге развитие гипертонической энцефалопатии. При этом закономерно при отсутствии лечения присоединяется атеросклероз мозговых артерий, что способствует дальнейшему ухудшению кровоснабжения головного мозга и прогрессированию гипертонической энцефалопатии.

Гипертоническая энцефалопатия — это распространенное состояние, которое является важнейшей медико-социальной проблемой, учитывая, что оно приводит к различным неврологическим, психоэмоциональным и когнитивным нарушениям, вследствие этого больные теряют трудоспособность, социальную адаптацию, становятся зависимыми от окружающих.

Задача врача, как невролога, так и терапевта, кардиолога, семейного врача, — оказать профилактическое воздействие на развитие гипертонической энцефалопатии или замедлить темп ее прогрессирования. Особое место занимают вопросы сохранения трудоспособности, качества жизни, профилактики и лечения когнитивных нарушений. В этой связи привлекают внимание препараты с нейропротекторным влиянием, среди которых важное место занимает отечественный препарат Кортексин.

К настоящему времени накопилось достаточно много убедительной информации об эффективности Кортексина — препарата пептидной структуры, разработанного в Военно-медицинской академии. Наиболее полно результаты клинических исследований ведущих отечественных ученых по применению Кортексина в неврологической практике представлены в сборнике научных статей под редакцией действительного члена РАМН, профессора А. А. Скоромца и профессора М. М. Дьяконова [1]. Что касается интернистов, то в их практике Кортексин применяется гораздо реже, хотя проблема гипертонической энцефалопатии по понятным причинам является междисциплинарной [2]. Именно это обстоятельство определило интерес интернистов к проблемам, связанным с лечением такого распространенного состояния, как гипертоническая энцефалопатия у больных с АГ.

Цель исследования: оценка эффективности Кортексина за 10-дневный период применения по показателям психометрических тестов у больных с гипертонической энцефалопатией.

Материалы и методы. Тип исследования — открытое сравнительно-контролируемое исследование. Общее количество больных гипертонической болезнью, находящихся на лечении в кардиологическом отделении, — 79 человек, из них 51 человек — основная группа (пациенты, принимающие Кортексин 10 мг, — 21 человек, пациенты, принимающие Кортексин 20 мг, — 30 человек). Курс лечения — 10 дней.

Больные контрольной группы (28 человек) не получали Кортексин и другие ноотропные препараты.

Критерии включения: пациенты с гипертонической болезнью и признаками гипертонической энцефалопатии; мужчины и женщины в возрасте от 50 до 70 лет; пациенты на протяжении всего исследования и на протяжении одного месяца до включения в исследование получали стандартную терапию гипертонической болезни в неизменных дозах; пациенты, способные заполнять психометрические анкеты, шкалы, опросники и, по мнению исследователя, способные пройти весь период исследования.

Критерии исключения: пациенты со стенозирующим атеросклерозом сонных и позвоночных артерий; пациенты с сердечной недостаточностью IV функционального класса; пациенты с постоянной формой мерцательной аритмии; пациенты с сахарным диабетом; пациенты с хроническим алкоголизмом.

Методы исследования включали: оценку неврологического статуса консультантом-неврологом, проведение тестирования с помощью психометрических шкал: оценки «качества жизни» при помощи стандартизованного опросника САН, применение опросников Спилбергера для выявления тревоги и депрессии, тест связи чисел.

Клиническое обследование включало: сбор анамнеза, объективное обследование, оценку индекса массы тела (ИМТ), лабораторные исследования: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические исследования (билирубин общий, непрямой, прямой; АЛТ, калий, натрий, глюкоза, креатинин, общий белок, холестерин общий, у отдельных больных — липидограмма с определением коэффициента атерогенности). Проводили ЭКГ-исследование.

Все пациенты осматривались неврологом, который принимал решение о включении в комплексную терапию Кортексина.

Для статистической обработки полученных данных применяли компьютерную программу SPSS (Statistical Package for the Social Science) [3].

Результаты и обсуждение. Сравниваемые группы обследованных больных существенно (p > 0,05) не отличались по возрасту, полу, ИМТ, а также по стадиям гипертонической болезни, функциональным классам ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности, а также по комплексной стандартной терапии.

Во всех обследованных группах больных (контрольной и основных) за 10-дневный период наблюдения в клинике отмечается статистически достоверное (p < 0,05) уменьшение симптоматики как со стороны субъективных общемозговых симптомов (головная боль, головокружение, общая слабость, мелькание мушек перед глазами, шаткость походки, снижение памяти), так и со стороны основных показателей гемодинамики (снижение систолического и диастолического давления, а также уменьшение частоты пульса, за исключением больных, получающих 10 мг Кортексина). Несомненно, что подобный результат отражает эффективность стандартного лечения в специализированной клинике (кардиологическом отделении), направленного на устранение тех жалоб, которые больные предъявляли на момент поступления.

В таблице представлены данные по эффективности Кортексина за 10-дневный период по показателям психометрических тестов. Из таблицы видно, что ко второму визиту отмечается статистически достоверное улучшение самочувствия (тест САН) только у больных, получающих 20 мг Кортексина, причем только у этих больных достигнута по шкале «Самочувствие» высокая оценка (> 50).

Достоверное улучшение концентрации внимания (тест связи чисел) ко второму визиту отмечается во всех обследованных группах.

Что касается теста Спилбергера, то в целом отмечается некоторое уменьшение тревожности во всех обследованных группах, наиболее существенное в группе больных, получающих 20 мг Кортексина (ситуационная тревожность, p = 0,059), а также в группе больных, получающих 10 мг Кортексина (личностная тревожность, p = 0,087), но указанное уменьшение тревожности не достигает должного уровня статистической значимости.

В связи с этим, принимая во внимание тот факт, что в биомедицинских исследованиях часто наблюдается отклонение от нормального распределения, нами было решено применить к анализу указанных параметров непараметрические методы (критерий Wilcoxon), которые позволяют исследовать данные без каких-либо допущений о характере распределения переменных (таблица).

Анализ показателей психометрических тестов с помощью критерия Wilcoxon подтвердил эффективность Кортексина ко второму визиту по показателю самочувствия (тест САН) у больных, получающих 20 мг Кортексина, а также позволил показать эффективность препарата только в дозе 20 мг по показателю настроения (тест САН). Что касается ситуационной тревожности, то эффективность Кортексина по отношению к этому показателю достоверно подтвердилась только в группе больных, получающих 20 мг препарата.

Интересно, что, как с помощью параметрических, так и непараметрических критериев, не удалось показать достоверного снижения депрессии (отмечается лишь некоторая тенденция к ее снижению). Подчеркнем, что средние значения шкалы Цунга лежат в нормальных пределах (25–49 баллов).

В целом при анализе корреляционных связей изучаемых психометрических показателей имеются достоверные связи между собственно различными параметрами психометрических исследований во всех обследованных группах, что вполне понятно, учитывая интегративность функционирования головного мозга.

Что касается корреляционных связей между параметрами психометрических исследований и клиническими показателями на фоне применения Кортексина, то представляют интерес следующие связи.

Во-первых, несомненный интерес имеет факт отсутствия корреляций с возрастом всех изучаемых психометрических показателей в группах больных, принимающих 10 и 20 мг Кортексина, в то время как в контрольной группе больных подобная высокодостоверная связь с возрастом имеется. Это касается таких показателей, как самочувствие (первый визит — τ = -0,282, p = 0,038; второй визит — τ = -0,556, p = 0,038), активность (первый визит — τ = -0,336, p = 0,014; второй визит — τ = -0,547, p < 0,001), настроение (второй визит — τ = -0,546, p < 0,001) (тест САН), так и показателей, характеризующих наличие и выраженность депрессии (шкала Цунга) (первый визит — τ = 0,286, p = 0,036; второй визит — τ = 0,525, p < 0,001) и показателей концентрации внимания (тест связи чисел) (первый визит — τ = 0,525, p < 0,001; второй визит — τ = 0,537, p < 0,001). При этом обратим внимание на то, что выявлен обратный (отрицательный) характер корреляционных связей в первом случае и прямой (положительный) — во втором.

Убедительных объяснений этому интересному феномену (отсутствие корреляционной связи психометрических показателей с возрастом у больных, принимающих Кортексин) пока нет. В этом феномене может скрываться подлинно протективное, в частности нейропротективное, действие препарата на функции головного мозга.

Еще один возможный сходный протективный эффект Кортексина выявлен при корреляционном анализе. Обращает внимание тот факт, что если наличие и выраженность хронической сердечной недостаточности (ХСН) (важный фактор повреждения мозга при гипертонической энцефалопатии) тесно коррелирует с параметрами психометрических исследований в контрольной группе, то в группах больных, получающих 10 и 20 мг Кортексина, подобные связи не обнаруживаются. Так, в контрольной группе выраженность ХСН достоверно коррелирует как с самочувствием (второй визит — τ = -0,506, p = 0,001), активностью (второй визит — τ = -0,424, p = 0,005) и настроением (второй визит — τ = -0,382, p = 0,011) (тест САН), так и с показателями, характеризующими наличие и выраженность депрессии (шкала Цунга) (второй визит — τ = 0,448, p = 0,003) и показателями концентрации внимания (тест связи чисел) (первый визит — τ = 0,419, p = 0,005; второй визит — τ = 0,369, p < 0,014). Подчеркнем еще раз, что в группах больных, получающих 10 и 20 мг Кортексина, подобные связи не обнаруживаются.

Таким образом, применение Кортексина в течение 10 дней изменило статистические взаимосвязи между психометрическими показателями и наличием и выраженностью ХСН, а также наличием гипертрофии левого желудочка. Можно было бы предположить, что при применении Кортексина влияние ХСН как фактора повреждения мозга при гипертонической энцефалопатии становится менее значимым.

Нельзя также не отметить сходный феномен, который выявлен при анализе корреляционных связей изучаемых психометрических показателей: наличие гипертрофии левого желудочка — этого важного независимого предиктора неблагоприятного прогноза течения артериальной гипертензии. Сущность этого феномена в данном случае также состоит в том, что в группах больных, получающих 10 и 20 мг Кортексина, указанные корреляционные связи не обнаруживаются, в то время как в контрольной группе больных эти связи наблюдаются, причем с психометрическими показателями, оцененными на фоне применения Кортексина на втором визите (с показателем активности (тест САН) (второй визит — τ = -0,337, p = 0,038); с показателем ситуационной тревожности (второй визит — τ = 0,333, p = 0,04).

Обращают также внимание корреляционные связи между параметрами психометрических исследований и показателями лабораторного исследования, в частности, с рядом гематологических показателей. Некоторые связи представляют несомненный интерес с точки зрения дополнительных механизмов, лежащих в основе формирования нейропсихологических нарушений при гипертонической энцефалопатии. Так, например, любопытна выявленная обратная корреляционная связь между количеством лейкоцитов периферической крови и таким параметром психометрических исследований (тест САН), как настроение (первый визит — τ = -0,164, p = 0,037; второй визит — τ = -0,175, p = 0,026).

Уместно вспомнить, что атеросклероз, сопутствующий артериальной гипертензии, в настоящее время рассматривают как хроническое воспалительное заболевание артериальной стенки. При этом лейкоцитам отводят ключевую роль в таких процессах, как возникновение и прогрессирующий рост атеросклеротической бляшки, ее повреждение, формирование внутрисосудистого тромба. Полагают поэтому, что определение количества лейкоцитов в крови может служить как прогностический критерий развития ИБС, инфаркта миокарда и его осложнений [4]. В связи с этим, вероятно, не случайно, что в группе обследованных нами больных с инсультом или/и острым инфарктом миокарда в анамнезе обнаружена достоверная прямая связь (τ = 0,455, p = 0,037) наличия этих осложнений с количеством лейкоцитов.

Особый интерес, на наш взгляд, вызывают выявленные связи параметров психометрических исследований с таким показателем белой крови, как моноциты периферической крови.

Во-первых, следует отметить, что содержание моноцитов периферической крови положительно коррелировало со всеми параметрами теста САН при исследовании всех трех обследованных групп больных: самочувствием, активностью, настроением, а также с показателями шкалы Цунга.

Во-вторых, что наиболее важно и интересно, если в контрольной группе содержание моноцитов положительно коррелирует только с показателями самочувствия и активностью и только с их исходными показателями, оцененными на первом визите, то в группах больных, получающих Кортексин, особенно в группе больных, получающих 20 мг Кортексина, моноцитоз коррелирует со всеми показателями теста САН, оцененными, подчеркнем, ко второму визиту, то есть на фоне применения препарата.

Кроме этого, выявлена прямая корреляционная связь только в группе больных, получающих 20 мг Кортексина, между содержанием моноцитов и личностной тревожностью, оцененной как на первом (τ = 0,336, p < 0,05), так и на втором визите (τ = 0,289, p < 0,05).

Что касается показателей шкалы Цунга, то выявлена достоверная обратная их корреляция с содержанием моноцитов также, подчеркнем, при оценке баллов по шкале Цунга на втором визите (τ = -0,333, p < 0,05), то есть на фоне применения Кортексина.

Таким образом, выявленные связи, несомненно, отражают феномен участия моноцитов в функционировании высших нервных процессов. Как известно, нервная и иммунная системы имеют некоторые общие черты в принципах функционирования, только эти системы способны распознавать и запоминать объект, то есть мозг и иммунная система — две организменные структуры, обладающие памятью. Взаимодействие между нервной и иммунной системами осуществляется с помощью растворимых медиаторов. С другой стороны, известно, что развитие иммунного ответа в ЦНС инициируется клетками эндогенного происхождения — микроглией, астроцитами, клетками эндотелия и клетками экзогенного происхождения — дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами, а также клетками системы мононуклеарных фагоцитов, в том числе моноцитами.

При обсуждении выявленных корреляций параметров психометрических тестов с содержанием моноцитов еще один возможный аспект трактовки этих данных касается роли моноцитов при атеросклерозе и ассоциированной с ним артериальной гипертензии — этими важными факторами, влияющими на развитие и прогрессирование хронической недостаточности мозгового кровообращения.

Известно, что третья фаза формирования атеросклеротической бляшки начинается с миграции моноцитов в стенку артерий (в 90% случаев из периферической крови!) и образования пенистых клеток. При этом тесный контакт моноцитов с элементами стенки сосуда начинается еще на более ранних стадиях атеросклероза.

Отметим также, что в ходе эволюции атеросклероза в развивающейся атероме происходит программированная гибель (апоптоз) перегруженных липидами пенистых клеток с последующим выбросом большого количества протеолитических ферментов, БАВ, что создает предпосылки для формирования липидных пятен, затем полосок, а в последующем атеросклеротических бляшек. Именно в этом контексте может проявляться положительный антиапоптотический эффект Кортексина, доказанный по отношению к нейронам и лейкоцитам [1].

Таким образом, из наиболее важных выводов исследования эффективности Кортексина в комплексной терапии при гипертонической энцефалопатии являются следующие.

Во-первых, показана эффективность Кортексина в дозе 20 мг по целому ряду психометрических показателей: в отношении самочувствия и настроения (тест САН), ситуационной тревожности.

Во-вторых, выявленные корреляционные связи, причем на фоне курсового применения Кортексина и особенно в группе больных, получающих 20 мг Кортексина, между психометрическими показателями и рядом клинических характеристик (наличием и выраженностью ХСН, наличием гипертрофии левого желудочка, моноцитозом периферической крови) позволяют расширить понимание участия исследуемого нейропептида в сложных механизмах регуляции, которые складываются в организме больных, страдающих гипертонической энцефалопатией.

В-третьих, важным выводом является отсутствие побочных эффектов и нежелательных явлений при применении Кортексина в обеих дозах.

В заключение отметим, что полученные данные подчеркивают важность нейропротекции в терапии гипертонической энцефалопатии, а Кортексин как отечественный нейропротекторный препарат может с успехом применяться в повседневной лечебной работе как невролога, так и терапевта.

Литература

1. Нейропротекция острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения / Под ред. А. А. Скоромца, М. М. Дьяконова. СПб: Наука, 2007. 200 с.
2. Минеев В. Н. Кортексин как отражение тенденции современной медицины к междисциплинарному подходу к совместному лечению // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2009, № 1, с. 70–73.
3. Наследов А. Д. SPSS: Компьютерный анализ данных в психологии и социальных науках. СПб: Питер, 2005. 416 с.
4. Кремнева Л. В. Лейкоцитоз как показатель риска ИБС и ее обострений (обзор) // Тер. архив. 2004, № 11, с. 30–35.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач