Профилактика преэклампсии ацетилсалициловой кислотой: краткий курс истории применения и современные подходы к профилактике | Осипов Р.С., Джохадзе Л.С., Кузнецов П.А., Шамугия В.В.

Введение

Преэклампсия (ПЭ), осложняющая 5–10% всех беременностей во всем мире, является важнейшей причиной материнской и перинатальной смертности, а также преждевременных родов (ПР), в том числе до 28 нед. гестации [1]. Поэтому снижение частоты ПЭ и ее тяжести имеет не только медицинское, но и важное социальное значение.

Диагностика ПЭ, основанная на наблюдении впервые возникших гипертензии и протеинурии во второй половине беременности, вызывает определенные трудности и имеет плохую прогностическую значимость для исходов, связанных с ПЭ. Исследования последних лет показали, что клиническая картина ПЭ полиморфна: какой-либо из ее основных симптомов может отсутствовать или быть очень слабо выраженным. Это может приводить к недооценке тяжести ПЭ и недостаточному объему диагностических и лечебных мероприятий^{[2, 3].}

Патогенез ПЭ сложен и не до конца расшифрован. Известно, что в основе развития этого осложнения беременности на первом этапе лежит нарушение плацентации вследствие дефекта ремоделирования сосудов миомет-рия, что приводит к неполноценной инвазии трофобласта на ранних сроках беременности. В дальнейшем поврежденная ишемизированная плацента в избыточном количестве начинает секретировать мощный антиангиогенный фактор — fms-подобную тирозинкиназу 1 (sFlt-1), которая является растворимым рецептором к сосудистым эндотелиальным факторам роста [4]. Эта sFlt-1 ингибирует в том числе и плацентарный фактор роста (PlGF), обеспечивающий нормальное развитие и функцию плаценты, и, циркулируя в кровотоке матери, может вносить свой вклад в развитие системной эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе всех клинических проявлений ПЭ [5].

Треть всех случаев ПЭ заканчиваются ПР. При ПЭ значительно повышается перинатальная смертность и заболеваемость. Причина данного осложнения тесно связана с задержкой роста плода (ЗРП) и недоношенностью, что часто приводит к пожизненным последствиям для ребенка, включая повышенный риск церебрального паралича и задержки нервно-психического развития, респираторных заболеваний, артериальной гипертензии, почечной дисфункции, инсулинорезистентности, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний [6, 7].

Кроме того, у матерей, перенесших ПЭ, впоследствии в 2–5 раз выше вероятность развития артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний по сравнению с теми, у которых беременность протекала без ПЭ [8–10]. В последние годы значительное количество исследований было посвящено выяснению патофизиологии ПЭ, поиску факторов высокого риска с использованием прогностических моделей и изучению возможных превентивных стратегий для снижения частоты ПЭ [11–13].

Надежный прогностический алгоритм, применяемый на сроке 11–14 нед. гестации, выявляет около 75% случаев поздней ПЭ (до 37 нед.) и около 90% случаев ранней ПЭ (до 34 нед.) при 10% положительном результате скрининга [14, 15]. Этот скрининговый тест учитывает медицинский и акушерский анамнез совместно с измерениями среднего артериального давления, среднего пульсационного индекса в маточных артериях (PI) и биохимических показателей (PAPP-A — протеин А, связанный с беременностью, и/или PlGF) для оценки вероятности развития риска ПЭ [14].

Несмотря на все эти усилия, частота ПЭ остается относительно постоянной в течение десятилетий. В большом количестве рандомизированных исследований оценивают пользу и риски от приема ацетилсалициловаой кислоты (АСК) во время беременности для минимизации риска развития ПЭ, оптимальные дозы, сроки начала и завершения приема препарата.

История применения АСК при беременности

Ацетилсалициловая кислота — одно из старейших лекарственных средств, которое до сих пор широко применяется в практике. Около 400 г. до н. э. Гиппократ использовал экстракт ивы и чай из ее листьев для лечения головной боли и лихорадки [15, 16].

В 1828 г. Johann Buchner извлек активный ингредиент из коры ивы и назвал его салицином (лат. salix — ива). Несколько лет спустя, в 1853 г., салицилат натрия обработали ацетилхлоридом, чтобы получить АСК, а в 1915 г. были произведены первые таблетки АСК [17]. Широкое применение АСК получила во время пандемии гриппа в 1918 г. В 1960-х годах были опубликованы первые исследования по использованию АСК для профилактики инфаркта миокарда [18, 19].

В скором времени АСК стали применять и у беременных. Хронология применения АСК у беременных приведена на рисунке.

Первая возможная связь между применением АСК и профилактикой ПЭ была описана в отчете о случае, опубликованном в 1978 г. Женщина с третьей беременностью, у которой две предыдущие беременности протекали с ПЭ и ЗРП, ежедневно принимала АСК, начиная со II триместра, и успешно доносила беременность [20].

В крупное рандомизированное исследование, проведенное в 1994 г., было включено 9364 женщины с риском ПЭ или ЗРП. Лечение суточной дозой 60 мг, начатое между 12 и 32 нед. беременности, оказалось безопасным, но не приводило к снижению частоты ПЭ. Было замечено, что существует корреляция между частотой ПЭ и гестационным сроком: чем ниже срок гестации, тем ниже частота ПЭ.

В 2007 г. L.M. Askie et al. [21] опубликовали метаанализ данных отдельных пациентов о влиянии антиагрегантов (включая 24 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) с применением только АСК) на частоту ПЭ. Было выявлено умеренное снижение риска на 10% (относительный риск (ОР) 0,90, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,84–0,97). АСК назначалась в диапазоне доз от 50 до 150 мг, в большинстве исследований в дозах ниже 100 мг и только в 2 исследованиях в дозе 150 мг. У 59% беременных лечение началось после 20 нед.

Серия последующих метаанализов показала, что АСК очень эффективна в снижении частоты ПЭ, если ее начинают принимать до 16 нед. беременности (ОР 0,47, 95% ДИ 0,34–0,65), но не дает положительного эффекта при приеме после 16 нед. (ОР 0,81, 95% ДИ 0,63–1,03) [22]. Влияние на частоту ПЭ в основном связано с уменьшением тяжелых форм ПЭ (ОР 0,11, 95% ДИ 0,04–0,33), без значительного положительного влияния на позднюю ПЭ (ОР 0,98, 95% ДИ 0,42–2,33) [23]. Эффект от приема АСК также зависит от применяемой дозы [24].

Таким образом, положительный эффект от АСК наиболее выражен, если лечение начато до 16 нед. беременности, что соответствует времени завершения плацентации. Максимальный эффект наблюдается при суточном приеме более 100 мг.

Более поздние метаанализы подверглись критике из-за использования совокупных данных, которые могут переоценивать эффект АСК по сравнению с метаанализами данных отдельных пациентов, включая тот факт, что подгруппа, которая получала АСК до 16 нед. гестации, скорее всего, имела более высокий риск, чем подгруппа женщин, получающих АСК после 16 нед. беременности [25].

В ходе РКИ ASPRE [26] для профилактики ПЭ назначали АСК в дозе 150 мг или плацебо с 11–14 нед. беременности до 36 нед. или вплоть до родов, если они произошли раньше. Группу высокого риска определяли по результатам комбинированного скрининга I триместра [27]. К группе высокого риска относили беременных при расчетном показателе риска 1:100 и более. По результатам скрининга в группе высокого риска оказались 11% беременных. АСК применялась перед сном, при таком времени приема эффективность АСК максимальнa, что было показано в ходе более ранних исследований [28, 29].

В итоге было проанализировано 1776 женщин из группы высокого риска и обнаружено, что лечение АСК снижает частоту ранней ПЭ на 62% (1,6% против 4,3%; отношение шансов (ОШ) в группе АСК 0,38, 95% ДИ 0,20–0,74, p=0,004). Частота поздней ПЭ менялась незначительно [30].

Влияние АСК на частоту ПЭ и ПР впоследствии было подтверждено обновленным метаанализом [31]. Вторичный анализ данных ASPRE выявил постоянный масштаб эффекта в подгруппах в соответствии с признанными факторами риска ПЭ, за исключением подгруппы женщин с хронической гипертензией, где АСК оказалась неэффективной, возможно, из-за ранее существовавшей эндотелиальной дисфункции [32]. Кроме того, как и ожидалось, положительный эффект от АСК был четко связан с хорошей приверженностью лечению. При строгом соблюдении режима лечения эффективность АСК была еще выше — 76% и могла достигать 90%, если у женщины из группы высокого риска не было хронической гипертензии в анамнезе [33].

Ацетилсалициловая кислота, применяемая во время беременности, считается безопасной. В ходе крупных когортных исследований и исследований «случай — контроль» было показано, что прием АСК не связан с увеличением риска аномалий развития плода [34, 35]. Особо было отмечено, что прием АСК не сопровождается увеличением частоты преждевременного закрытия артериального протока у плода (такой эффект был описан у других нестероидных противовоспалительных средств) [36, 37]. В исследованиях, посвященных универсальной профилактике при приеме АСК в группах низкого риска, сообщалось о повышенном риске геморрагических явлений и послеродовых кровотечений [38–40].

Метаанализ индивидуальных данных, в который было включено более 32 000 пациенток, показал, что применение АСК не увеличивает риски кровотечений у плода и послеродовых кровотечений у матери [41]. Однако несколько недавних исследований все же свидетельствуют о росте частоты послеродовых кровотечений у пациенток, принимавших АСК на протяжении II и III триместров [42]. Особенно высок был риск у тех, кто прекратил прием АСК менее чем за 7 дней до родов [43].

Ранее рандомизированное исследование показало, что у 1570 нерожавших женщин, получавших 60 мг АСК в день, и у 1565 женщин, получавших плацебо с 13 до 26 нед. гестации, применение АСК было связано с повышенным риском отслойки плаценты (11 случаев в группе АСК и 2 случая в группе плацебо). Это возможное нежелательное явление могло быть связано с поздним началом терапии АСК. Плацентация завершается в основном к 16–18 нед. гестации, и вполне вероятно, что позднее начало профилактического применения АСК у женщин с нарушенной плацентацией приводит к увеличению риска отслойки плаценты. Недавний метаанализ [44] показал значительно более высокий риск отслойки плаценты, когда лечение начинается после 16 нед. гестационного возраста, чем при начале профилактики до 16 нед.

В настоящий момент не обязательно назначать препараты кальция вместе с АСК. В российских клинических рекомендациях это описано следующим образом: «Беременной пациентке группы высокого риска ПЭ при низком потреблении кальция (менее 600 мг/день) рекомендовано назначить пероральный прием препаратов кальция на протяжении всей беременности в дозе 1 г/день». Однако все больше данных свидетельствует о том, что дополнительный прием кальция следует рекомендовать всем пациенткам группы высокого риска. Метаанализ семи РКИ показал, что в сравнении с отсутствием медикаментозной профилактики назначение низких доз АСК и препаратов кальция приводило к снижению частоты ПЭ и гестационной артериальной гипертензии (OP 0,17, 95% ДИ 0,11–0,28), ПЭ (ОР 0,20, 95% ДИ 0,10–0,37), ПР (ОР 0,26, 95% ДИ 0,16–0,44), послеродового кровотечения (ОР 0,15, 95% ДИ 0,08–0,27) и ЗРП (ОР 0,16, 95% ДИ 0,08–0,33) [45]. Таких значимых результатов не удавалось добиться применением только АСК. Хотя, конечно, однозначно говорить о более высокой эффективности совместного применения кальция и АСК можно будет только после прямого сравнения групп АСК против комбинации АСК + кальций в одном РКИ. Важнейшим положительным результатом данного исследования является снижение частоты послеродового кровотечения при одновременном применении АСК и кальция в противовес данным о повышении частоты кровотечений на фоне длительного применения только низких доз АСК.

Механизм действия АСК в профилактике ПЭ

Ацетилсалициловая кислота относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов. Помимо антипиретического и анальгетического действия, АСК подавляет агрегацию тромбоцитов, что широко используется в клинической практике. Эффекты АСК и, вероятно, механизм действия зависят от дозы препарата:

Низких доз (до 300 мг/сут) достаточно для необратимого ацетилирования серина в циклооксигеназе (ЦОГ) 1. Молекула ЦОГ блокируется полностью, пока не синтезируется новая молекула. Результатом является подавление выработки тромбоксана А2 тромбоцитами и снижение их агрегационной способности.

Средние дозы (650–4000 мг/сут) ингибируют и ЦОГ-1, и ЦОГ-2, что блокирует выработку простагландинов. В таких дозах обеспечиваются обезболивающий и жаропонижающий эффекты.

Высокие дозы (4–8 г/сут) эффективны в качестве противовоспалительного средства при ревматических заболеваниях, но при таких дозах проявляется большое количество токсических эффектов.

Тем не менее только воздействием на ЦОГ объяснить эффекты АСК невозможно. Обнаружено, что АСК также блокирует активацию нейтрофилов под действием растворимых стимулов, подавляет экспрессию индуцируемой NO-синтазы, а также снижает активность ряда внутриклеточных мессенджеров [46]. Механизм, с помощью которого АСК предотвращает ПЭ, неизвестен, а предполагаемые механизмы в значительной степени основаны на исследованиях in vitro, что согласуется с отсутствием понимания патофизиологии заболевания. Были предложены следующие возможные механизмы [47, 48]:

улучшение процесса плацентации: подтверждается тем фактом, что раннее начало терапии указывает на более выраженное снижение риска ПЭ;

ингибирование агрегации тромбоцитов и его антитромботическое действие приводят к более низким уровням плацентарного инфаркта;

противовоспалительные эффекты и стабилизация эндотелия.

Профилактика ПЭ с использованием АСК при многоплодной беременности

Женщины с многоплодной беременностью имеют значительно более высокий риск ПЭ по сравнению с женщинами с одноплодной беременностью. Относительный риск ранней ПЭ — 8,7 и 9,1 при дихориальной и монохориальной двойне соответственно. Однако, поскольку вероятность ПР при двойне выше и по другим причинам, эти относительные риски недооцениваются при сравнении беременности двойней и одноплодной беременности в одном и том же гестационном сроке [49–51]. Повышенный риск ПЭ при многоплодной беременности может быть связан с увеличением плацентарной массы, а не с истинной плацентарной недостаточностью, о чем свидетельствует худшая прогностическая ценность допплерографии маточных артерий и тот факт, что экспрессия антиангиогенных факторов при многоплодной беременности не выше, чем при одноплодной [52]. Если при беременности двойней применять обычный алгоритм прогнозирования ПЭ во время первого скрининга, то выявление ранней ПЭ достигает 99%, но в группу высокого риска попадет около 75% [53].

Ретроспективные данные показали, что если отнести к группе высокого риска все двойни с каким-либо дополнительным фактором риска, то эффективность АСК в дозе 150 мг будет значительно выше, чем в дозе 75 мг [54]. Примерно 65% двоен нечувствительны к АСК в дозе 80 мг [55].

Авторы пришли к мнению, что низкий уровень доказанности приема АСК для профилактики ПЭ при многоплодной беременности требует дальнейшего изучения.

Влияние АСК на другие неблагоприятные исходы беременности

Учитывая общую этиологию и патогенез ПЭ и других неблагоприятных исходов, связанных с плацентой, таких как ЗРП и мертворождение, разумно ожидать, что лечение женщин с высоким риском ПЭ также приведет к снижению других осложнений беременности. Однако, поскольку предыдущие рандомизированные исследования были сосредоточены на ПЭ как на первичном исходе, оценка лечебного эффекта АСК на другие осложнения беременности, особенно на такие редкие, как мертворождение, обычно не имеет статистической значимости.

Предыдущие метаанализы показали, что профилактика АСК, начатая до 16 нед. гестации, может вдвое снизить частоту ЗРП (ОР 0,46, 95% ДИ 0,33–0,64), перинатальной смертности (ОР 0,41, 95% ДИ 0,19–0,92) и ПР (ОР 0,35, 95% ДИ 0,22–0,57) по сравнению с плацебо или отсутствием лечения [22, 56].

Как уже упоминалось, эти метаанализы подверглись критике, поскольку они могли переоценить эффективность профилактики АСК. Тем не менее результаты исследования ASPRE также предполагают потенциальное снижение частоты перинатальной смертности путем снижения частоты рождения детей с массой ниже 10-го процентиля (скорректированный ОР, 0,77, 95% ДИ 0,56–1,06). Однако разница не имеет статистической достоверности.

Вторичный анализ двух крупных многоцентровых исследований [57] показал, что скрининг ранней ПЭ и ежедневный прием АСК в дозе 150 мг у женщин из группы высокого риска потенциально могут снизить частоту рождения маловесных для гестационного срока детей до 37 нед. на 20%. Другой анализ данных ASPRE [58] показал, что у новорожденных, которым требовалось лечение в условиях ОРИТ и чьи матери получали АСК, продолжительность лечения в ОРИТ была значительно меньше, чем у тех, чьи матери АСК не принимали (11,1 дня против 31,4 дня). Этот вывод был в первую очередь обусловлен значительным снижением частоты ПР до 32 нед. беременности, в основном благодаря профилактике ПЭ с ранним началом.

Предыдущие метаанализы также предполагали снижение частоты ПР [59], что, вполне вероятно, опосредовано снижением частоты ПЭ и ЗРП, которые являются основными причинами ПР по медицинским показаниям.

Заключение

Таким образом, в ряде исследований показано, что АСК действительно эффективна, поскольку более чем вдвое снижает риск ранней ПЭ и тяжелых ее форм в группах высокого риска. Однако вопрос о критериях отнесения пациенток к группе высокого риска остается открытым. Комплексная оценка риска программным методом в ходе скрининга I триместра беременности имеет хорошую эффективность, но все же достаточно большое количество пациенток с развившейся впоследствии ПЭ попадают в группу низкого риска. Пока также остается открытым вопрос о целесообразности включения в анализ в качестве дополнительного показателя PlGF.

Принимая во внимание явное преимущество АСК в снижении риска ранней ПЭ, ее низкую стоимость и профиль безопасности, некоторые авторы выступают за универсальное применение АСК для профилактики ПЭ. Тем не менее возможные преимущества превентивной стратегии должны быть соотнесены с потенциальным вредом из-за геморрагических и других нежелательных явлений.

Сведения об авторах:

Осипов Роман Сергеевич — аспирант кафедры акушерства и гинекологии ГБУЗ МО МОНИИАГ; 101000, Россия, г. Москва, ул. Покровка, д. 22А; ORCID iD 0009-0004-9337-0533.

Джохадзе Лела Сергеевна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-5389-7817.

Кузнецов Павел Андреевич — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2492-3910.

Шамугия Валериан Валерианович — заведующий отделением антенатальной охраны плода филиала ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗМ»; 127247, Россия, г. Москва, ул. 800-летия Москвы, д. 22. Контактная информация: Осипов Роман Сергеевич, e-mail: dr_osipovrs@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 09.10.2023.

Поступила после рецензирования 30.10.2023.

Принята в печать 20.11.2023.

About the authors:

Roman S. Osipov — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology, Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology; 22A, Pokrovka str., Moscow, 101000, Russian Federation; ORCID iD 0009-0004-9337-0533.

Lela S. Dzhohadze — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-5389-7817.

Pavel A. Kuznetsov — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation, ORCID iD 0000-0003-2492-3910.

Valerian V. Shamugiya — Head of the Department of Antenatal Fetal Protection, Branch of the V.V. Veresaev City Clinical Hospital; 22, 800 Years of Moscow str., Moscow, 127247, Russian Federation. Contact information: Roman S. Osipov, e-mail: dr_osipovrs@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 09.10.2023.

Revised 30.10.2023.

Accepted 20.11.2023.