Введение
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) верхних дыхательных путей в течение многих лет превалируют в заболеваемости совокупного населения, привнося наибольшие потери среди всей инфекционной патологии. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно регистрируется около 1 млрд случаев ОРВИ и гриппа, в том числе 3–5 млн случаев тяжелой формы заболевания. Каждый год от респираторных инфекций умирает от 290 тыс. до 650 тыс. человек. Особую настороженность вызывают так называемые отсроченные осложнения после перенесенного ОРВИ и гриппа. В России имеются лишь единичные исследования, посвященные оценке смертности от гриппа и других ОРВИ, которые носят пролонгированный (до 3–4 мес.) характер, и на данный момент они не содержат убедительных статистических данных [1]. Однако, согласно данным Государственного доклада Роспотребнадзора «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 году»[1], в структуре причин смертности преобладают внебольничные пневмонии, составляя 47%. Они развиваются чаще всего как следствие перенесенных ОРВИ и гриппа, которые «бьют» по населению старших возрастных групп, страдающему сопутствующими хроническими заболеваниями. Как правило, эти заболевания склонны к взаимоотягощению и в период развития ОРВИ могут усугублять как течение друг друга, так и длительность инфекции за счет развития различных осложнений. Более того, коморбидные состояния способны осложнять тактику терапии, принятую и рекомендованную Минздравом, так как наличие нескольких протекающих параллельно заболеваний способно существенно снизить эффективность лечения и повысить риск развития побочных эффектов. В настоящее время разработаны и продолжают активно совершенствоваться схемы лечения таких больных, опираясь на данные фармакодинамики и фармакокинетики препаратов и индивидуальные особенности пациентов. Предлагаются комплексные подходы к терапии, включая как патогенетическую, так и иммуномодулирующую составляющую.
В этой связи интерес представляет дипептид альфа-глутамил-триптофан (Тимоген®), который оказался эффективным препаратом, нашедшим применение в комплексной терапии вирусных инфекций, таких как грипп и ОРВИ, гепатиты, туберкулез, псевдотуберкулез, кандидозы, геморрагические лихорадки с почечным синдромом, и других заболеваний. В 1990-х годах препарат часто использовался в лечении и профилактике ОРВИ и гриппа. По данным С.М. Фургала и соавт. [2, 3], однократное подкожное введение альфа-глутамил-триптофана сопровождалось достоверным снижением заболеваемости. При этом уровень суммарной заболеваемости уменьшался в 1,5 раза, а количество случаев затяжного течения заболевания (свыше 10 дней) — в 5,6 раза.
Альфа-глутамил-триптофан влияет на реакции клеточного, гуморального иммунитета и неспецифическую резистентность организма, а после воздействия пептидаз расщепляется на L-глутаминовую кислоту и L-триптофан, которые участвуют в пептидном синтезе. Альфа-глутамил-триптофан, являясь структурным аналогом регуляторного пептида тимуса, стимулирует процессы регенерации в случае их угнетения, улучшает течение процессов клеточного метаболизма и снижает уровень процессов внутриклеточного воспаления, уменьшая вероятность пироптотической гибели клеток. Усиливает экспрессию дифференцировочных рецепторов на лимфоцитах, нормализует количество Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов и их соотношение у больных с различными иммунодефицитными состояниями. Лекарственный препарат Тимоген® спрей назальный дозированный увеличивает содержание секреторного иммуноглобулина (Secretory Immunoglobulin A, sIgA) в верхних дыхательных путях, усиливая тем самым защиту от вирусов в месте первого контакта, и нормализует реакции Т-клеток, повышая сопротивление организма в отношении всех типов возбудителей респираторных заболеваний, в том числе при ОРВИ [4–6]. Описанные эффекты позволили обсуждать применение альфа-глутамил-триптофана в комплексной терапии ОРВИ верхних дыхательных путей у пациентов с различными иммунодефицитными состояниями, такими как пожилой возраст (60–75 лет) и коморбидный фон.
Цель исследования: оценка терапевтической эффективности и переносимости препарата альфа-глутамил-триптофан в лекарственной форме спрей в комплексной терапии ОРВИ верхних дыхательных путей у лиц пожилого возраста с коморбидной патологией.
Содержание статьи
Материал и методы
В исследование было включено 69 амбулаторных пациентов в возрасте от 60 до 75 лет, заболевших ОРВИ в период эпидемического сезона 2023–2024 гг. Все пациенты были проинформированы о цели проведения исследования.
Критерии включения: установленный диагноз ОРВИ; наличие коморбидной патологии, включая хронические заболевания легких (ХЗЛ), такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронический бронхит, бронхиальная астма эпизодическая; гипертоническая болезнь (ГБ) I–II степени; сахарный диабет (СД) 2 типа в стадии компенсации без инсулина; ожирение (индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2); наличие коморбидного синдрома усталости с выраженностью более 22 баллов по шкале оценки усталости (Fatigue Assessment Scale, FAS).
Критерии исключения: возраст моложе 60 или старше 75 лет; наличие заболевания или патологического состояния, которое может быть причиной значительного ухудшения самочувствия при ОРВИ, такого как тяжелые дыхательные, кардиологические, желудочно-кишечные, печеночные, гематологические, иммунологические, метаболические, обменные, урологические, почечные, психические, дерматовенерологические, злокачественные и др.; злоупотребление алкоголем или наркотическая зависимость; невозможность или нежелание пациента находиться под наблюдением врача в течение 14 дней.
Все пациенты были распределены по двум группам. Основная группа, состоявшая из 39 больных (17 мужчин и 22 женщины), получала Тимоген® спрей назальный дозированный в сочетании со стандартной терапией ОРВИ, которую проводили согласно клиническим рекомендациям Минздрава России[2]. Тимоген® спрей назальный дозированный (25 мкг/доза) назначался по 1 дозе (одно впрыскивание) в каждый носовой ход 2 р/сут, продолжительность курса составляла 10 дней. Группа сравнения, состоящая из 30 пациентов (14 мужчин и 16 женщин), получала только стандартную терапию ОРВИ согласно клиническим рекомендациям Минздрава России.
Для оценки эффективности применения препарата Тимоген® в форме спрея использовали анализ выраженности и длительности основных симптомов заболевания (лихорадка, катаральные симптомы). Длительность течения заболевания, сопровождающегося подъемом температуры тела от 37,3 °С до 38,6 °С, оценена в днях и количестве пациентов, у которых нормализовалась температура тела (t<37,0 °С) в период исследования в каждой группе. Длительность и выраженность таких катаральных явлений, как ринит, заложенность носа, чиханье, кашель, боль при глотании, охриплость голоса, оценивались субъективно и в совокупности рассчитывались по балльной системе (от 0 до 5 баллов, где 0 баллов — нет симптомов, 5 баллов — симптомы сильно выражены) в днях от начала обращения в поликлинику за помощью, что соответствовало 2–3 дням болезни.
Опросник FAS состоял из 10 вопросов: 5 вопросов относились к психической и 5 — к физической усталости. Пациенту предлагалось ответить на 10 вопросов, которые направлены на оценку его состояния на данный момент. На каждый вопрос предлагалось 5 вариантов ответов по шкале Likert (от 1(5) — «никогда» до 5(1) — «всегда»). Результаты опрос-ника оценивались суммированием баллов по предложенной схеме (табл. 1). Чем выше балл, тем выше степень усталости. Показатель 22 балла и более указывал на наличие синдрома патологической усталости [7, 8]. Состояние пациентов оценивали по опроснику FAS до лечения и в период наблюдения на 5-й и 14-й день болезни.
Дополнительно оценивалась частота развития осложнений ОРВИ.
Переносимость терапии препаратом Тимоген® спрей назальный дозированный оценивалась на основании частоты нежелательных явлений, зарегистрированных в течение всего периода исследования.
Статистический анализ проводился с применением программы Statistica for Windows версии 12. Оценивались показатели описательной статистики для каждой группы (n, среднее арифметическое, стандартная ошибка среднего, медиана, 1-й и 3-й квартили, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения). Параметры распределения показателей в группах оценивались с применением критерия согласия Лиллиефорса и критического значения (p≥0,2). Различие значений параметров в группах оценивалось при помощи критерия Манна — Уитни либо парного критерия Стьюдента, в зависимости от характера распределения параметра. Межгрупповые различия частот осложнений оценивались при помощи критерия χ2 Пирсона, в ряде случаев применялись поправка Йейтса и точный критерий Фишера.
Результаты и обсуждение
Пациенты обеих групп по своим социально-демографическим показателям не отличались. Включенные в исследование имели сходные данные по тяжести течения ОРВИ, в анамнезе диагностированы ГБ I–II степени и ХЗЛ, включая ХОБЛ. Как в основной группе, так и в группе сравнения были пациенты с диагнозом СД 2 типа в стадии компенсации без инсулина и/или с диагнозом ожирения. Таким образом, анализируемые группы больных были сопоставимы по основным клиническим характеристикам (табл. 2).
Оценка выраженности синдрома усталости проводилась по шкале FAS. Это позволило расчетным путем получить групповые характеристики (табл. 3).
Проведенный анализ не выявил каких-либо значимых межгрупповых различий. Все пациенты, включенные в исследование, закончили наблюдательную программу.
Сравнительная характеристика длительности лихорадки в период лечения показала, что в основной группе (она была меньше) на 3-й день заболевания температура нормализовалась у 41% заболевших, в то время как у пациентов, получавших базисную терапию, — только у 10%. Общая продолжительность заболевания ОРВИ, сопровождающегося лихорадкой и/или субфебрилитетом, у пациентов основной группы была на 2,8 дня меньше, чем у пациентов контрольной группы (рис. 1).
Катаральные симптомы наблюдались у всех пациентов. Жалобы на кашель, боли в горле были оценены от 1 до 5 баллов и не имели существенных различий по длительности в обеих группах. Ринит и заложенность носа беспокоили больных как с ХЗЛ, так и без них. Длительность и характер продуктивности кашля не имели существенных отличий в исследуемых группах. Однако интенсивность ринита к 5-му дню наблюдения в основной группе была значительно меньше.
Подавляющее большинство пациентов жаловались на общую слабость, быстро развивающуюся усталость и считали это основными проявлениями ОРВИ. Субъективный уровень усталости по шкале FAS в динамике представлен в таблице 4.
В период наблюдения в группах пациентов отмечали, что уже после первых дней комплексной терапии у больных из основной группы было значительное улучшение самочувствия за счет не только уменьшения интенсивности ринита, но и снижения уровня астеновегетативного синдрома. К 5-му дню терапии в основной группе качество жизни улучшилось более чем на 40% и практически не изменилось в группе сравнения. Частота выявления основных симптомов представлена на рисунке 2.
Таким образом, применение препарата Тимоген® спрей назальный дозированный у коморбидных пациентов основной группы способствовало сокращению длительности симптомов ОРВИ и, как следствие, длительности приема других средств симптоматической терапии по сравнению с группой сравнения, получавшей базисную терапию. Вероятно, сокращение длительности инфекции связано со снижением инфекционной активности респираторных вирусов уже на уровне верхних дыхательных путей. Протективное действие препарата Тимоген® спрей назальный дозированный связано с повышением содержания sIgA в верхних дыхательных путях, что усиливает защиту организма от вирусов в месте первого контакта. Аналогичные данные были получены в исследовании протективного действия препарата Тимоген® спрей назальный дозированный при гриппозной инфекции у животных в экспериментах in vivo. Было показано, что препарат служит эффективным средством профилактики гриппозной инфекции, снижающим инфекционную активность вируса [10].
Также в группах проводили динамическое наблюдение за общим и функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы пациентов, которое оценивалось на основании данных артериального давления (АД) и электрокардиографии (ЭКГ).
В основной группе и группе сравнения выраженных различий в показателях систолического и диастолического АД не выявлено. У 15 человек из основной группы и 11 — из группы сравнения выявлено превышение пороговых значений АД в диапазоне систолического АД от 145 мм рт. ст. и диастолического АД от 90 мм рт. ст. и расценено как неконтролируемая артериальная гипертензия. Отмечен нерегулярный прием антигипертензивных средств пациентами. Были рекомендованы дополнительные обследования в динамике и корректировка лечения ГБ. Однако это не повлияло на ход исследования. Данные не были расценены как осложнения после перенесенного ОРВИ. Синусовая тахикардия по данным ЭКГ была обнаружена в 33,3% случаев в обеих группах, по-видимому, как результат экстракардиальных влияний при отсутствии органической патологии сердца. Это не потребовало отмены/коррекции лечения.
Однако были выявлены некоторые различия в группах по длительно сохраняющейся усталости и развитию осложнений. Синдром интоксикации при вирусных инфекциях как важный и начальный фактор системного воспалительного ответа описан давно. Для всех ОРВИ клинически характерно наличие общеинфекционного синдрома (слабость, лихорадка, головная боль и др.). Но остается проблема постинфекционной иммуносупрессии у пациентов, перенесших некоторые ОРВИ, грипп, коронавирусную инфекцию. Как показывает практика, гуморальный иммунитет формируется не у всех переболевших. Цитопатическое действие вируса приводит к гибели клеток не только слизистой оболочки, но и иммунных клеток, что ведет к угнетению адекватного иммунного ответа организма на возбудителей инфекций [11, 12]. Однако выраженность интоксикации еще зависит и от интенсивности накопления эндотоксинов в организме и при различных иммуносупрессивных состояниях сохраняется долго, может иметь последствия в виде осложнений и присоединения бактериальной инфекции.
Вследствие перенесенного ОРВИ и гриппа в старших возрастных группах с коморбидным фоном постинфекционный астенический синдром выражается чаще всего в виде усталости.
По результатам опросов, на 14-й день наблюдения субъективная оценка уровня усталости по шкале FAS имела существенные различия в основной группе (21,17±3,2 балла) и в группе сравнения (28,12±2,3 балла). Оценивая объективное состояние больных в группах, предположили, что имело место косвенное влияние развития осложнений у наблюдаемых пациентов, что и дало такую разницу в оценке усталости.
У 6 пациентов в основной группе и 12 пациентов в группе сравнения зафиксированы осложнения и расценены как ОРВИ-ассоциированные обострения хронических болезней (табл. 5). Частота возникновения осложнений заболевания была ниже у пациентов основной группы (12,8%) по сравнению с группой сравнения (33,3%).
Сегодня доказано, что активация стимулятора генов интерферона необходима для блокирования вирусных инфекций [13]. На современном этапе используют синтетические пептиды, которые значительно активируют секрецию интеферона γ, оказывая регулирующее влияние на реакции клеточного, гуморального иммунитета и неспецифическую резистентность организма. В нашем случае применение препарата исследования у пациентов с коморбидным фоном, приведшим к угнетению процессов клеточного метаболизма, показывает его положительный эффект. Влияние альфа-глутамил-триптофана на фоновую и индуцированную активность факторов врожденного иммунитета связано с усилением экспрессии дифференцировочных рецепторов на лимфоцитах, нормализацией количества Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов и их соотношения у больных с различными иммунодефицитными состояниями [14, 15].
На основании многолетнего мониторинга безопасности, включающего опыт пострегистрационного применения и данных клинических исследований, было установлено, что альфа-глутамил-триптофан во всех лекарственных формах имеет высокий профиль безопасности по соотношению пользы и риска [16].
В нашем наблюдательном исследовании эффективности комплексной терапии с применением препарата Тимоген® спрей назальный дозированный не было зафиксировано ухудшения самочувствия, аллергических реакций и/или других состояний, требующих отмены препарата по инициативе исследователей. Полученные данные подтверждают хорошую переносимость и безопасность препарата Тимоген® спрей назальный дозированный при его применении в комплексной терапии ОРВИ у пациентов пожилого возраста, имеющих коморбидный фон.
Заключение
Проведенное исследование позволяет расширить возможности лечения вирусных инфекций, особенно в эпидемический период ОРВИ. Дополнительное включение альфа-глутамил-триптофана в лекарственной форме спрей дозированный в стандартную терапию ОРВИ у пациентов пожилого возраста из группы риска позволяет эффективнее влиять на интенсивность основных симптомов ОРВИ и повысить толерантность к вирусным инфекциям, а также улучшить качество жизни.
[1] О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 году: Государственный доклад. Москва: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2024.
[2] Клинические рекомендации. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) у взрослых. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/724_1 (дата обращения: 18.11.2024).
Информация с rmj.ru