Новая технология лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

О.Н. Минушкин¹, И.В. Зверков¹, И.Д. Лоранская⁴, Ю.Е. Тугова³, Е.Г. Бурдина²
1 — ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ,
2- ФГБУ «Поликлиника № 2» УД Президента РФ,
3 — ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» УД Президента РФ,
4 — ГОУДПО РМАПО Росздрава

В работе оценен противовоспалительный эффект нового (для РФ) препарата Пепсан-Р.

Проводилось лечение 50 больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) (0-1степени). Больные были разделены на 2 группы по 25 человек. В 1-й группе препарат назначали в виде геля (по 1 пакетику после каждого приема пищи), во 2-й группе – в виде капсул (по 1 после каждого приема пищи). Продолжительность лечения составила 28 дней. Лечение проводилось в виде монотерапии. Препарат содержит два действующих вещества: гвайазулен и диметикон. Механизмы действия – подавление дегрануляции тучных клеток и создание защитного слоя на слизистой пищевода и желудка. Показана клиническая эффективность препарата у 90% больных в использованных дозах, у 10% — доза была увеличена. Побочные эффекты не зарегистрированы. Препарат может быть использован в лечении больных ГЭРБ (монотерапия, комплексная терапия, поддерживающее лечение).

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гвайазулен, диметикон.

The given work assesses effectiveness of new (for Russian Federation) anti-inflammatory preparation Pepsan-P.

50 patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) (stages 0-1) have been taken into the trial. They were divided into two groups (25 patients in each). In Group I patients were prescribed the discussed preparation in a gel form ( 1 pack after each meal); in Group II – in capsules (1 capsule after each meal). The course of treatment lasted 28 days. It was monotherapy. The preparation contains two active substances: gvayazulen and dimeticon. Mechanism of action – suppression of must cell degranula-tion and formation of protective layer on the mucous in the esophagus and stomach. Clinical effectiveness of the prescribed dosages was seen in 90% of patients; 10% of patients had an increased dosage. There were no any side-effects registered. The studied preparation can be used for treating patients with GERD (monotherapy, complex therapy, supporting therapy).

Кey words: gastroesophageal reflux disease , gvayazulen, dimeticon.

Рефлюкс — это заброс содержимого из нижележащих отделов желудочно-кишечного тракта в вышележащие через сужения (сфинктеры), разделяющие физиологически и анатомически разные отделы пищеварительного тракта, приводящий к раздражению, воспалению и структурной перестройке в местах заброса, с формированием тех или иных клинических проявлений (определение наше, 1986 г.).

В клинической практике выделяют: желудочно-пищеводный, дуоденально-желудочный и рефлюкс из толстой кишки в тонкую через илеоцекальный клапан.

Истинная частота рефлюксов и их клиническое значение на сегодняшний день неизвестны. Наиболее важное значение придается желудочно-пищеводному рефлюксу, и связано это скорее всего с максимально изученными клиническими проявлениями и разработанными диагностическими подходами.

Генвальская конференция (1999 г.) так определяет ГЭРБ: «Термин гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь может использоваться для объединения всех индивидуумов, которые подвергаются риску физических осложнений от гастроэзофагеального рефлюкса или испытывают клинически значимое нарушение благополучного существования (качества жизни) из-за симптомов, связанных с рефлюксом, после адекватного подтверждения доброкачественной природы этих симптомов». И, наконец, Монреальский конгресс гастроэнтерологов (2006 г.) определяет «ГЭРБ как состояние, которое развивается, когда рефлюкс желудочного содержимого вызывает мучительные (вызывающие беспокойство) симптомы и/или осложнения».

Из определений видно, что представления о ГЭРБ динамичны, динамичность сохраняется по настоящее время и определяется это неудовлетворительными результатами лечения.

Так, до 1995 г. ГЭРБ ассоциировалась с эрозивным рефлюкс-эзофагитом, лечение которого было курсовым [1–3]. В 1995 г. стало понятно, что эффект лечения временный, и встал вопрос о пролонгированном лечении, правда, для отдельных групп больных. К 1999 г. сформировалась окончательная точка зрения, согласно которой лечение должно быть перманентным либо должно начинаться в раннем периоде болезни. Тогда же была обозначена ранняя стадия, которая определялась как НЭРБ (неэрозивная рефлюксная болезнь) [4]. Решило ли это все проблемы?

Нет! Зато родились новые, решением которых занимается современная гастроэнтерология.

Установлено, что основным механизмом развития ГЭРБ является нарушение функции антирефлюксного барьера, в котором ведущая роль принадлежит снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, недостаточности запирательного механизма кардии, снижению клиренса пищевода (химического и перистальтического) и уменьшению резистентности слизистой пищевода [5].

В качестве способствующих факторов рассматриваются: повышение внутрижелудочного и внутрибрюшного давления; деструкция нижнего пищеводного сфинктера; некоторые продукты питания (кофе, шоколад, цитрусовые, жиры) и лекарственные препараты (нитраты, спазмолитики, бета-блокаторы и др.). В этих условиях рефлюкс желудочного или дуоденального содержимого с повреждающими агентами приобретает решающую роль. Желудочный сок содержит соляную кислоту и пепсин, которые, попадая на слизистую оболочку пищевода, ослабляют межклеточные контакты, расширяют межклеточные промежутки, нарушают межклеточное взаимодействие, что ведет к повреждению клеток. Как защитная реакция к месту повреждения устремляются полиморфно-ядерные лейкоциты, которые не справляются с защитной функцией, так как не устраняется фактор агрессии, появляются продукты перекисного окисления и свободные радикалы, которые формируют агрессию [12]. Кислая агрессия в пищевод способствует активации тучных клеток, затем увеличению их количества и дегрануляции с освобождением медиаторов воспаления, прежде всего гистамина [8], и, наконец, снижение рН среды запускает механизм обратной диффузии ионов водорода. Следствием запуска механизма повреждения является некроз клеток с образованием эрозий, а в последующем и язв слизистой пищевода.

У части больных ГЭРБ забрасывается не кислота, а щелочное содержимое. При этом повреждающими агентами являются желчные кислоты и панкреатические ферменты, которые в щелочной среде активизируются, а при длительной экспозиции приводят к разрушению защитной слизи, повреждению эпителия, активации воспаления, повреждению клеток и формированию эрозивно-язвенных изменений, а на более поздних этапах — к кишечной метаплазии, дисплазии, неоплазии.

Лечение ГЭРБ прежде всего включает модификацию образа жизни больного: отказ от пищи, снижающей тонус нижнего пищеводного сфинктера или оказывающей раздражающее действие (жиры, шоколад, мята, специи, лук, кофе, алкоголь, апельсиновый и томатный соки); избегание горизонтального положения тела в течение 3-4 ч после еды; подъем головного конца кровати; прекращение курения; снижение массы тела при его избытке; отказ от ношения тугой одежды; при возможности прекращение приема лекарственных препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (спазмолитиков, бета-адреноблокаторов, нитратов, антихолинергических препаратов, антагонистов кальция, теофиллина и др.).

Медикаментозную терапию назначают в случае неэффективности мероприятий по модификации образа жизни при негативной форме ГЭРБ и сразу же при эрозивной форме ГЭРБ и пищеводе Барретта [6]. В качестве базисной терапии используют антисекреторные препараты: блокаторы Н2-рецепторов гистамина или ингибиторы протонной помпы; прокинетики имеют вспомогательное значение. Достигнув клинического или клинико-эндоскопического эффекта, больного переводят на поддерживающее лечение (минимально эффективными дозами) длительно. При этом, согласно рекомендациям Маастрихт III, при наличии персистирующей Нр-инфекции необходимо провести эрадикационную терапию для предупреждения развития миграции Нр и формирования инфекционного гастрита тела желудка c ускорением развития атрофии слизистой желудка.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности препарата Пепсан-P при неосложненной форме ГЭРБ (0–1-й степени).

В задачи исследования входили:

— оценка клинических и экономических показателей при лечении препаратом;

— оценка безопасности препарата;

— разработка эффективных схем лечения. Препарат Пепсан-Р содержит два действующих вещества: гвайазулен (производное азулена) и диметикон. Выпускается в форме геля или капсулах для приема внутрь.

Гвайазулен представляет собой экстракт различных растений (ромашки). Механизм действия — уменьшение дегрануляции тучных клеток за счет снижения синтеза гистаминазы и гистамина. Это оказывает противовоспалительное действие, а на уровне гладкомышечных волокон вызывает их расслабление. Эти эффекты показаны в работах M.А. Akagi и соавт. [7]. Исследования A.P. Kourounakis и соавт. [9–11] показали, что in vitro гвайазулен оказывает антиоксидантное действие на мембраны печеночных микросом, подавляя перекисное окисление липидов, что восстанавливает целостность мембраны клеток и уменьшает токсические эффекты.

Вторым компонентом препарата является диметикон, представляющий собой гидрофобное полимерное вещество с низким поверхностным натяжением, которое уменьшает газообразование (разрушает оболочку пузырьков газа и усиливает газоотведение), что уменьшает вздутие живота и клинические проявления, связанные с этим.

Все эффекты Пепсана-Р можно свести к следующему:

— уменьшение уровня гистаминазы и гистамина;

— подавление дегрануляции тучных клеток;

— противовоспалительное и противоотечное действие;

— уменьшение агрессивных свойств рефлюктата (за счет снижения кислотопродуцирующей функции желудка);

— укорочение времени экспозиции рефлюктата в пищеводе;

— уменьшение раздражения и воспаления слизистой пищевода за счет связывания свободных радикалов;

— восстановление защитного слоя слизистой пищевода и желудка;

— устранение явлений метеоризма и уменьшение количества желудочно-пищеводных рефлюксов.

Материалы и методы

В исследование включено 50 пациентов, которые были разделены на 2 группы по 25 больных. Средний возраст составил 46,1±5,2 года.

Сопутствующие заболевания находились в стадии ремиссии, без признаков декомпенсации, и дополнительных назначений не требовалось.

Пациенты 1-й группы получали препарат в виде геля по 1 пакетику после каждого приема пищи; при необходимости они могли принять дополнительный пакетик, если изжога не купировалась, но не раньше, чем через 15 мин после первого приема.

Пациенты 2-й группы получала капсулы (по 1 после каждого приема пищи; можно было принять дополнительно, если эффект не наступал). За сутки можно было принять не более 6 капсул или пакетиков геля.

Продолжительность лечения составляла 28 дней.

Эндоскопический контроль проводили исходно, на 14-й и на 28-й дни лечения. Клиническую симптоматику оценивали исходно и в динамике по пятибалльной шкале Лайкерта с расчетом средних баллов (на 1, 14, 28-й дни исследования).

Оценку выраженности симптомов проводили по следующим градациям:

1 — симптомы отсутствуют;

2 — слабая интенсивность (можно не замечать, если не думать);

3 — умеренная интенсивность (не удается не замечать, но не нарушает дневную активность или сон);

4 — сильная интенсивность (нарушает дневную активность или сон);

5 — очень сильная интенсивность (невозможно осуществить дневную активность).

Эндоскопическую рН-метрию проводили исходно и в конце лечения.

Статистическая обработка результатов включала расчет средней арифметической, стандартного отклонения, критерия Стъюдента, оценку достоверности различий в группах.

Больные вели ежедневные дневники с оценкой основных симптомов: изжоги, ощущения жжения за грудиной, отрыжки.

Результаты и обсуждение

У больных 1-й группы, принимавших Пепсан-Р в виде геля, клинические проявления были следующими: изжога 3,5±0,17 балла; отрыжка 2,9±0,18 балла, жжение за грудиной 2,2±0,2 балла.

У больных 2-й группы, принимавших Пепсан-Р в виде капсул, средний балл по шкале Лайкерта до лечения составил: для изжоги — 3,2±0,21, для отрыжки – 2,4±0,34, жжения за грудиной – 1,7±0,26.

Эти показатели достоверно не различались по группам.

рН в нижней трети пищевода в обеих группах был > 5,0.

По данным эндоскопии больные разделились приблизительно поровну (негативные формы, катаральный эзофагит, у 6 больных регистрировался эрозивный эзофагитдиничные эрозии).

Средняя доза препарата составила 3,6 капсулы и 3,7 пакетика в сутки, 6 больных (около 10%) получали по 6 пакетиков или 6 капсул в сутки.

Результаты изучения динамики клинических симптомов на фоне лечения препаратом Пепсан-Р представлены в таблице.

Как видно из таблицы, на 14-й день лечения в 1-й группе больных, получавших гель, изжога составила 3,0±0,21 балла, отрыжка – 2,5±0,22 балла, жжение за грудиной – 2,0±0,37 балла. Достоверное различие с показателями до лечения было лишь для изжоги (р=0,015).

Во 2-й группе больных, принимавших Пепсан-Р в капсулах, изжога составила 2,5±0,25 балла, отрыжка – 2,1±0,28 балла, жжение за грудиной – 1,4±0,22 балла. Достоверное различие было только для изжоги до и на 14-й день лечения (р=0,003).

На 28-й день лечения в 1-й группе больных средний балл для изжоги составил 2,4±0,22, для отрыжки – 2,1±0,28, для жжения за грудиной – 1,7±0,30.

Только показатель изжоги достоверно отличался по сравнению с 1-м (до лечения) и на 14-й день лечения (р=0,005). Для отрыжки достоверное различие наблюдалось лишь между 1-м и 28-м днем лечения (р=0,022). Эта же тенденция оказалась достоверной и для жжения за грудиной (р=0,015).

У больных 2-й группы, принимавших капсулы Пепсан-Р, после завершения лечения средний балл для изжоги был 1,6±0,27, отрыжки – 1,7±0,21, для жжения за грудиной – 1,1±0,10.

Для изжоги этот показатель достоверно отличался по сравнению с 1-м днем (р=0,001). Для отрыжки достоверные различия имелись между исходным показателем и на 14-й день лечения (р=0,037); для жжения за грудиной достоверные различия отмечены между исходным показателем и на 28-й день лечения (р=0,03).

Оценка терапевтической эффективности Пепсана-Р по шкале Лайкерта представлена на рис. 1 и 2.

Из представленных данных видно, что фиксируется достоверное снижение интенсивности всех клинических симптомов на фоне лечения Пепсаном-Р (гель, капсулы).

Рис. 1. Оценка терапевтической эффективности по шкале Лайкерта (в баллах) препарата Пепсан-Р (гель)

Таблица. Оценка клинических симптомов (в баллах) на фоне лечения препаратом Пепсан-Р

Рис. 2. Оценка терапевтической эффективности по шкале Лай-керта (в баллах) препарата Пепсан-Р (капсулы)

Сравнение эффективности лечения больных 1-й и 2-й групп на 28-й день приема препарата показало, что достоверные различия имелись только для изжоги (капсулы по сравнению с гелем). Для остальных показателей достоверных различий не получено (р=0,276 и р=0,073).

Отсутствие клинического эффекта отмечено у 2 больных; у 1 больной лечение довести до конца не удалось в связи с развившейся крапивницей (на 25-й день лечения).

Контрольное эндоскопическое исследование зафиксировало положительную динамику (у половины больных эндоскопические признаки катарального эзофагита исчезли).

Таким образом, ГЭРБ на сегодняшний день является не только самой распространенной, но и самой сложной в терапевтическом отношении гастроэнтерологической патологией. Нестойкость эффекта курсового лечения привела к тому, что в качестве основного принят перманентный вариант лечения, что свойственно болезням, природа и патогенез которых до конца не ясны.

Основные группы препаратов, используемые сегодня, это блокаторы секреции, которые уменьшают агрессивность рефлюктата, и средства, регулирующие тонус, моторику пищевода и сфинктеров, уменьшающие рефлюкс в пищевод. Это два звена очень существенны в инициации и формировании болезни, а воспалительный морфологический субстрат ее пока остается без прямого воздействия.

Таким препаратом, который может занять достойное место в комплексной терапии ГЭРБ, может явиться Пепсан-Р, который по механизму действия уменьшает количество медиатора воспаления — гистамина, блокируя дегрануляцию тучных клеток.

Полученные результаты как по клиническим, так и по морфоэндоскопическим данным позволяют надеяться на это.

Выводы

1. «Пепсан-Р» уменьшает и купирует симптомы ГЭРБ (0–1-й степени) у абсолютного большинства больных – 90%. 10% больных нуждаются в увеличении стандартной дозы (3 капсулы, пакетика в сутки) до 6 капсул, пакетиков.

2. Положительная эндоскопическая динамика за 28 дней лечения отмечена у 50% больных.

3. Переносимость препарата хорошая, побочные реакции (крапивница) отмечены у 1 (2%) больной.

4. Препарат, являющийся противовоспалительной компонентой лечения, может и должен использоваться в комплексной терапии ГЭРБ. После купирования обострения Пепсан-Р можно применять в поддерживающей терапии.

Литература

1. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.//Пособие для врачей. Под ред. Ивашкина В.Т., М. — 2005 — 30 с.

2. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Клиническая гастроэнтерология. М.: МИА, 2001- 693 с.

3. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Краткое формулярное руководство по гастроэнтерологии и гепатологии. М. — 2003. — 112 с.

4. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. М.: Триада-2000.- 179 с.

5. Клинические рекомендации. — Гастроэнтерология. Под ред. Ивашкина В.Т. М.: ГЭОТАР — Медиа.- 2006. — 208 с.

6. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Теплухина О.Ю., Аникина Н.Ю. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: эпидемиологические, патогенетические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты //Consillium medicum.- 2006.-№ 2.- C. 31-37.

7. Akagi M., Matsui N., Mochizuki S. et al. Inhibitory effect of egualen sodium: a new stable derivate of azulen on histamine release from mast cell — like cells in the stomach //Pharmacology. — 2001. -63 (4). — P. 203-209.

8. Barclay R.L., Dinda P.K., Morris G.P. et al. Morphologycal evidence of mast cell degranulation in an animal model of acid-induced esophageal mucosal injuri. //Dig Dis Sci. — 1995. — 40(8). — P.1651- 1658.

9. Kourounakis A.P., Rekka E.A., Kourounakis P.N. Antioxidant activity of guaiazulene and protection against paracetamol hepatoxicity in rats //J.Pharm. Pharmacol. — 1997. -49(9). — P. 938-942.

10. Kourounakis A.P., Rekka E.A., Kourounakis P.N. Effect of guaiazulene on some cytochrome P450 activities. Implication in metabolic activation and hepatoxicity paracetamol //Arch Pharm. -1997.- 330(1-2).- P. 7-11.

11. Lee J.S., Oh T.Y., Ahn B.O. et al. Involvement of oxidate stress in experimentally induced reflux esophagitis and Barretts esophagus: clue for the chemoprevention of esophageal сarcinoma by antioxidants.//Mytat Res. — 2001. — N 1. — P. 189-200.

12. Oh T.Y., Lee J.S., Ahn B.O. et al. Oxidative damages are critical in pathogenesis of reflux esophagitis: implication of antioxodants in its treatment //free Radic. Biol. Med. — 2001. -30(8). — P. 905-915.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru