Метапневмовирусная инфекция | Михайлова Е.В., Чудакова Т.К., Вааль М.С., Романовская А.В.

Введение

В 2001 г. методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) открыли и описали новый парамиксовирус из смывов со слизистых носо- и ротоглотки, полученных у 28 детей [1, 2]. Обнаруженный вирус получил название «человеческий метапневмовирус» (human Metapneumovirus, hMPV). В настоящее время метапневмовирусная инфекция (МПВИ) занимает одно из первых мест в этиологии заболеваний нижних отделов дыхательных путей у детей [3, 4].

Этиология

Метапневмовирус (МПВ) — это РНК-содержащий вирус, семейство Paramyxoviridae, род Metapneumovirus. Для МПВ характерно наличие толстой липидсодержащей оболочки. Выделяют три формы вирионов — плейоморф­ные, сферические и нитевидные. Для сферических форм характерен средний диаметр 209 нм. Нуклеокапсид имеет длину от 150 до 600 нм. Геном сферической частицы hMPV, состоящий из отрицательной одноцепочечной и несегментированной РНК, имеет 8 генов, которые кодируют 9 структурных и неструктурных белков: нуклеопротеин (N), фосфопротеин (P), большой белок (L), матричные белки (M, M21, M22) и гликопротеины G (адгезия), F (слияние), SH (малые гидрофобные) [1, 3, 5, 6]. На сегодняшний день известны два генотипа МПВ (А и В) и два субтипа в пределах каждого генотипа [3, 7].

Эпидемиология

Механизм передачи МПВ в большинстве случаев осуществляется воздушно-капельным и контактно-бытовым путями [3]. Отечественные ученые в своих исследованиях выделили два сезонных подъема заболеваемости МПВИ: первый подъем длится с конца осени до конца зимы, сменяясь респираторно-синцитиальным вирусом, гриппом и парагриппом; второй подъем приходится на май [1, 8]. По данным И.С. Козулиной и соавт. [3], в Москве отмечается наибольшее количество детей, заболевших МПВИ весной, в начале лета и осенью. Согласно данным, предоставленным в работе Е.В. Шариповой и соавт. [9], подъем заболеваемости МПВИ в Санкт-Петербурге начинается с конца осени и длится всю зиму. Имея показатели заболеваемости различных территориальных областей, можно прийти к выводу о том, что во время одного эпидемического сезона происходит циркуляция нескольких подтипов МПВ одновременно [3, 10].

Во время изучения иммунного ответа при МПВИ стало известно, что к возрасту 10 лет у всех детей имеются антитела, которые сохраняются на всю последующую жизнь [3, 4]. Данные одного из исследований подтверждают наличие спе­ци­фических антител к hMPV у 89,1% детей младше 5 мес., что позволяет предполагать трансплацентарную передачу антител [11]. Заболеваемость МПВИ у взрослых возможна вследствие снижения общего и спе­ци­фического иммунитета, а также заражения новыми вариантами МПВ, несмотря на перенесенную инфекцию в детском возрасте [3].

Патогенез

Инкубационный период МПВИ колеблется от 3 до 5 дней. После поражения слизистой оболочки носоглотки вирус может быстро распространиться в нижние дыхательные пути. За счет прикрепляющего гликопротеина (G) происходит трансмембранное слияние с помощью слитого гликопротеина (F), который связывается с интегринами на поверхности клетки-хозяина. Впоследствии вирусный нуклеокапсид попадает в цитоплазму клетки-хозяина и подвергается репликации. МПВ индуцирует ответ различных хемокинов и цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 6, интерферон α, фактор некроза опухоли α, ИЛ-2 и воспалительные белки макрофагов, что приводит к перибронхиолярной и периваскулярной инфильтрации и воспалению. Воспалительный процесс также приводит к притоку моноцитов и лимфоцитов в эндотелий дыхательных путей. В совокупности эти реакции приводят к поражению легких, вызывающему клинические проявления в виде кашля, лихорадки, одышки, бронхообструктивного синдрома (БОС) [12].

Согласно данным зарубежного исследования МПВ-положительные респираторные образцы были изучены с помощью световой и электронной микроскопии и включали 6 образцов бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и 3 образца биопсии легких от 6 пациентов (3 девочки и 3 мальчика) в возрасте от 1 года до 16 лет. В образцах БАЛ выявляется дегенерация и некроз эпителиальных клеток с цилиоцитофторией и круглыми красными цитоплазматическими включениями, макрофагами, нагруженными гемосидерином, частыми нейтрофилами и слизью, эозинофильными ядерными и цитоплазматическими включениями. Также трем пациентам, страдающим сопутствующими заболеваниями бронхолегочной системы, через 1 мес. после перенесенной инфекции была выполнена биопсия легких, показавшая хроническое воспаление дыхательных путей и наличие внутриальвеолярных пенистых макрофагов и мак­рофагов, содержащих гемосидерин, что приводит к БОС и нарушению мукоцилиарного клиренса [7].

Клиническая картина

Спектр клинических проявлений, который включает в себя как бессимптомные, клинически слабовыраженные формы, так и тяжелые поражения нижних дыхательных путей, — бронхиолиты, альвеолиты и пневмонии. Последние формы более свойственны детям раннего возраста, пациентам старше 60 лет и лицам с иммуносупрессивными состояниями [3, 13].

Метапневмовирус способен вызывать инфекцию верхних (ИВДП) и нижних дыхательных путей (ИНДП). Для детей с ИНДП характерно: предшествующая ИВДП (83%), лихорадка (52–100%), одышка (80–83%), кашель (68–90%) и насморк (88%). Признаки МПВИ часто включают ринит (64–77%), свистящее дыхание / стридор (50–56%), учащенное дыхание (77%), средний отит (51%), фарингит (39%), хрипы (20%). Рентгенограммы грудной клетки пациентов с МПВИ с поражением НДП имеют отклонения от нормы примерно у половины пациентов, при этом данные включают диффузные инфильтраты, перибронхиальные манжетки, долевые инфильтраты или гипераэрацию, усиление сосудистого рисунка и расширение корней легких [1, 5, 7, 10]. Е.В. Каннер и соавт. [1] привели усредненные показатели продолжительности симптомов МПВИ: кашель — 9 дней, насморк — 4 дня, экспираторная одышка — 3 дня, лихорадка (фебрильная, реже — пиретическая) — 3–5 дней, БОС выявляется более чем у 50% детей. В 8,8–36% случаев у детей возможно развитие рвоты, диарейный синдром отмечается в 8–25,8% случаев [1, 13]. Установлено, что у детей раннего возраста, перенесших МПВИ, протекавшую с поражением НДП, повышен риск развития рецидивирующего БОС с последующим переходом в бронхиальную астму (БА) [14–16].

Согласно данным отечественных и зарубежных авторов МПВИ манифестирует остро с появлением фебрильной (реже — перитической) лихорадки, развитием катаральных явлений в виде ринита, фарингита, кашля, возможно развитие трахеита, бронхита. Важно заметить, что вирусная нагрузка при МПВИ не коррелировала ни с одной из клинических характеристик [14, 17–19]. Ведущими проявлениями МПВИ являются кашель (93%) и ринит (96,5%). Существенно меньшая доля приходится на фарингит (8,5%), тонзиллит (9,2%) и конъюнктивит (11,3%). У 95% пациентов отмечена лихорадка различной степени выраженности [9]. Также для 21,1% больных был характерен интоксикационный синдром, проявляющийся слабостью и вялостью [9, 18]. К редким проявлениям МПВИ относятся: петехиальные высыпания на коже лица и туловища (8,5%). Одним из симптомов МПВИ является лимфаденопатия (преимущественно подчелюстной или переднешейной группы лимфатических узлов), процент которой разнится в зависимости от источника. Так, по данным Е.В. Шариповой и соавт. [9], ее доля составляет 49,3%. Т.И. Калужских и соавт. [18] отмечают увеличение лимфатических узлов в 13,3% случаев, а И.А. Малова — в 69% случаев [19]. Около четверти пациентов имели симптомы желудочно-кишечной дисфункции в виде рвоты (26,1%) и диареи (22,5%) [9]. Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в виде гастроэнтерита (тошноты, рвоты, диареи) разной степени выраженности наблюдалось в 19% случаев [18]. Продолжительность синдрома поражения ЖКТ доходила до 6 дней. В результатах исследования были выявлены признаки поражения тонкого кишечника. У пациентов с МПВИ часто развивается БОС с дыхательной недостаточностью на фоне бронхитов и пневмоний. По данным исследований Е.А. Жилиной и соавт. [20], БОС был выявлен у 38% детей, в 48% случаев его продолжительность составляла от 3 до 5 дней, в 52% — более 5–7 дней. Для МПВ-ассоциированных пневмоний не характерны возрастные особенности. В летальных случаях МПВИ при патологоанатомическом исследовании была обнаружена двусторонняя геморрагическая бронхопневмония [21].

Для детей периода младенчества характерна комбинация ринита и бронхиолита различной степени тяжести. Также исследователям удалось выделить характерную черту МПВИ у детей возраста до 6 мес. — отсутствие повышения температуры тела либо ее непродолжительный подъем до субфебрильных цифр [22]. Для недоношенных детей характерно более тяжелое течение МПВИ [22–24]. Было отмечено, что на фоне МПВИ у данной категории детей наблюдаются более явные признаки гипоксии, что, соответственно, влияет на продолжительность кислородотерапии, увеличивая ее, а также на повышение процента детей, нуждающихся в проведении искусственной вентиляции легких. Этот фактор является одной из причин более продолжительной госпитализации пациентов [25]. Важно отметить, что у детей раннего возраста МПВИ может сопровождаться апноэ [22].

Метапневмовирусная инфекция чаще проявляется в виде моноинфекции. Однако, опираясь на сведения ряда авторов, становится очевидным, что данная инфекция может проявляться в сочетании с другими вирусами. Наличие двух инфекционных агентов приводит к более тяжелому течению заболевания [4, 19, 26, 27]. По данным, предоставленным исследователями Израиля [4], такое осложнение, как ателектаз легкого, в 40% случаев ассоциировано с МПВ у больных микст-инфекцией (грипп и МПВИ).

Пандемия COVID-19 изменила эпидемиологию респираторных вирусных инфекций, в том числе МПВИ, изменив их классическую сезонность и способствуя более тяжелому их течению. Так, исследователи в Испании после вспышки инфекции МПВИ у детей в ноябре — декабре 2021 г., что совпало с подъемом заболеваемости COVID-19, заключили, что у больных микст-инфекцией (COVID-19 и МПВИ) чаще наблюдались пневмония с дыхательной недостаточностью, большая потребность в интенсивной терапии и более длительная продолжительность пребывания в стационаре [26]. Также исследователи в Израиле и Нидерландах наблюдали отсроченный пик подъема заболеваемости МПВИ и замену наиболее распространенного циркулирующего штамма МПВ с A2b на B1 в 2019, 2020 и 2021 гг. [27, 28].

Метапневмовирусная инфекция и развитие БА

Согласно данным, предоставленным ВОЗ, в мире насчитывается более 300 млн больных БА [29]. В исследовании A.M. Coverstone [16] утверждается, что вклад МПВИ в возникновение обострения БА варьирует в разных группах населения. Среди лиц с МПВ-ассоциированными ИНДП выявлен более высокий процент развития БА.

Доказательства долгосрочного эффекта МПВ-ассоциированного поражения НДП были получены в недавнем проспективном исследовании, в котором оценивалось влияние МПВ на исходы приступов свистящего дыхания и БА. За детьми в возрасте до 5 лет, госпитализированными или находившимися в отделении неотложной помощи по поводу ИНДП, вызванного МПВ, и без предшествующей истории приступов свистящего дыхания проводилось проспективное наблюдение с оценкой результатов каждые 3–6 мес. на протяжении 3 лет и окончательным завершением наблюдения до 6,5 года. Результаты наблюдения были собраны у 29 детей с МПВИ НДП и 27 детей из контрольной группы. Дети с МПВИ НДП имели более высокую вероятность эпизодов свистящего дыхания в течение периода наблюдения, чем контрольная группа. Связь с развитием БА не была статистически значимой, хотя число детей с диагнозом БА было больше в группе МПВИ (9 из 29), чем в контрольной группе (4 из 27) [16].

Метапневмовирусная инфекция у беременных

Данных о МПВИ во время беременности мало. Среди беременных женщин, не страдающих БА, с инфекциями ВДП ПЦР на МПВ в 17,2% случаев дала положительный результат. Средняя продолжительность симптомов у беременных в исследовании, проведенном в Непале [30], составила 5 дней, и почти у половины (43,6%) беременных женщин с МПВ также была выявлена вирусная коинфекция, чаще всего вызванная риновирусом, за которой следовали коронавирус и вирус парагриппа. Исследователи не выявили различий в массе тела при рождении или частоте преждевременных родов между младенцами от беременных матерей с МПВИ и без нее. Однако женщины, заразившиеся МПВ во время беременности, имели в 1,7 раза (p=0,03) больше шансов родить ребенка с меньшими для гестационного возраста размерами по сравнению с неинфицированными женщинами. Ни у одной матери не развилось тяжелое заболевание легких, и не было зарегистрировано ни одного случая респираторной инфекции у новорожденных.

Также имеется описание 4 случаев заражения МПВИ у беременных, ни одна из которых не передала МПВ своему плоду. Отмечено, что МПВИ может привести к тяжелым респираторным заболеваниям во время беременности, но при этом не следует исключать из внимания роль множественных сопутствующих заболеваний [31–33]. J.P. Emonta et al. [31] описали двух беременных с подтвержденной МПВИ. У беременной (40 лет), которая получила интенсивную терапию по поводу респираторной декомпенсации на фоне МПВИ, роды проходили через естественные родовые пути, ребенок родился с массой 3600 г без признаков инфекции. У 36-летней женщины в сроке 31 нед. беременности развились респираторные симптомы, панель респираторных патогенов была положительной только на МПВИ, она родила здорового ребенка с весом 3230 г на 39-й неделе беременности, клиники респираторной инфекции не наблюдалось. L.E.M. Haas et al. [32] описали 24-летнюю беременную на сроке беременности 30 нед. с лихорадкой, инфекцией мочевыводящих путей, которая прогрессировала до дыхательной недостаточности; через 6 нед. она родила девочку без каких-либо признаков инфекции. A. Fuchsetal [33] описали 18-летнюю беременную женщину на сроке беременности 36 нед. и 2 дня с множественными сопутствующими заболеваниями и тяжелым респираторным заболеванием, требующим интенсивной терапии. После кесарева сечения ее респираторная вирусная панель оказалась положительной на МПВ. Новорожденному требовалась вентиляция легких с помощью маски в течение первых нескольких минут жизни, но его состояние быстро стабилизировалось, признаки МПВИ отсутствовали.

Лабораторная диа­гностика

Основным методом обнаружения МПВ является ПЦР. Образцами для ПЦР-исследования являются смывы со слизистой носо- и ротоглотки, реже — аспираты из трахеи [3, 19]. Наиболее часто используется метод мультиплексной ПЦР. Ранее основными методами лабораторной диа­гностики вируса были вирусные культуры, которые на настоящий момент используются реже. Преимущество метода ПЦР состоит в экономической выгоде, быстром выполнении, обширном спектре применения и более высокой чувствительности [34].

Для обнаружения спе­ци­фических антител к МПВ в сыворотке крови применяются также методы иммунофлюоресценции, иммуноферментный анализ и реакция нейтрализации. Эти методы играют ключевую роль для ретроспективной диа­гностики и установления случаев реинфекции МПВ. Повышение титра антител в сыворотке крови в 4 и более раза свидетельствуют о недавно перенесенной МПВИ [1].

Лечение

На сегодняшний день этиотропная терапия МПВИ не разработана. Детям назначаются препараты из группы интерферона α-2b и индукторы интерферона. В клинической практике для лечения заболеваний, ассоциированных с МПВ, проводят патогенетическую и симптоматическую терапию [3].

Профилактика

Несмотря на то, что МПВ был открыт не так давно, на данном этапе изучения уже создано большое количество спе­ци­фических вакцин, которые показали высокую защитную активность на моделях in vitro и in vivo. Однако существует множество преград для их внедрения в клиническую педиатрическую практику, таких как проблема безопасности, сложность в достижении баланса между аттенуацией и иммуногенностью, слабый иммунный ответ ввиду иммунологической незрелости новорожденных [3, 10].

Отечественные ученые, находящиеся на пути разработки вакцин, пришли к следующему заключению: существует множество потенциальных целей для рационального создания вакцин на основе эпитопатогенеза МПВИ, предпочтительно с использованием векторных платформ.

На сегодняшний день наиболее перспективным подходом к разработке вакцин против МПВ выглядит использование живых систем доставки антигенов (векторов или живых аттенуированных вирусов) с точным дизайном иммуногена для обеспечения эффективного формирования Т-клеточной памяти. Такой подход может помочь разработать эффективные методы профилактики [35].

Заключение

Метапневмовирус человека является распространенным возбудителем острых респираторных вирусных инфекций. Для МПВИ присущ обширный спектр клинических проявлений, который включает в себя как бессимптомные, клинически слабовыраженные формы, так и тяжелые поражения НДП. В исследованиях последних лет показано, что у детей и беременных метапневмовирусы могут вызывать поражение НДП с развитием обструктивного бронхита, тяжелого бронхиолита, альвеолита, пневмонии, бронхиальной астмы. У детей раннего возраста метапневмовирусы часто вызывают бронхиолиты, а у взрослых и детей могут быть провоцирующим фактором обострения БА. МПВИ может утяжелить течение гриппа и коронавирусной инфекции. Разрабатываются векторные вакцины на основе эпитопов для профилактики МПВИ у детей и лиц с иммунодефицитными состояниями.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Михайлова Елена Владимировна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней у детей и поликлинической педиатрии им. Н.Р. Иванова ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Мин­здрава России; 410012, Россия, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112; ORCID iD 0000-0002-3159-7351

Чудакова Татьяна Константиновна — к.м.н., доцент кафед­ры инфекционных болезней у детей и поликлинической педиатрии им. Н.Р. Иванова ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Мин­здрава России; 410012, Россия, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112; ORCID iD 0000-0003-3099-5291

Вааль Мария Сергеевна — студентка ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Мин­здрава России; 410012, Россия, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112; ORCID iD 0009-0007-6894-1439

Романовская Анна Викторовна — д.м.н., доцент, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Мин­здрава России; 410012, Россия, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112; ORCID iD 0000-0003-4736-2749

Контактная информация: Чудакова Татьяна Константиновна, e-mail: chudakova2000@list.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 09.09.2024.

Поступила после рецензирования 02.10.2024.

Принята в печать 25.10.2024.

ABOUT THE AUTHORS:

Elena V. Mikhailova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Infectious Diseases in Children and Polyclinic Pediatrics named after N.R. Ivanov, V.I. Razumovskiy Saratov State Medical University; 112, Bolshaya Kazach’ya str., Saratov, 410012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3159-7351

Tatiana K. Chudakova — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Department of Infectious Diseases in Children and Polyclinic Pediatrics named after N.R. Ivanov, V.I. Razumovskiy Saratov State Medical University; 112, Bolshaya Kazach’ya str., Saratov, 410012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3159-7351

Maria S. Vaal — Student at the V.I. Razumovskiy Saratov State Medical University; 112, Bolshaya Kazach’ya str., Saratov, 410012, Russian Federation; ORCID iD 0009-0007-6894-1439

Anna V. Romanovskaya — Dr. Sc. (Med.), Assistant Professor, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Medicine, V.I. Razumovskiy Saratov State Medical University; 112, Bolshaya Kazach’ya str., Saratov, 410012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4736-2749

Contact information: Tatiana K. Chudakova, e-mail: chudakova2000@list.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 09.09.2024.

Revised 02.10.2024.

Accepted 25.10.2024.