Механизм-направленная терапия боли при остеоартрите | Филатова Е.С., Каратеев А.Е., Филатова Е.Г.

Статья посвящена проблеме механизм-направленной терапии боли при остеоартрите. По результатам представленного исследования показана необходимость определения признаков центральной сенситизации у пациентов с остеоартритом и проведения комплексной механизм-направленной терапии, включающей НПВП и препараты центрального действия.

    Введение

    Остеоартрит (ОА) — самая частая форма артрита, которым болеет все большее число стареющего населения планеты. Заболевание поражает, как правило, наиболее крупные суставы: тазобедренный, коленный, а также мелкие периферические, включая суставы рук [1]. ОА является широко распространенным заболеванием и затрагивает как минимум 50% людей старше 65 лет, у более молодых ОА развивается чаще всего после травмы сустава. По оценкам последнего обновления «Глобального бремени болезней» 2013 г., почти 242 млн человек на земле живут с ОА тазобедренного и/или коленного сустава [2]. Эта цифра будет только увеличиваться вслед за ростом старения и распространением ожирения в популяции. С 1990 по 2013 г. ОА показал рост на 75%. Это третье заболевание, связанное с инвалидностью, распространенность которого растет, после сахарного диабета (прирост 135%) и деменции (прирост 84%) [3]. В США прогнозируется, что к 2030 г. у 67 млн взрослых людей будет поставлен диагноз «артрит», тогда как в 2010–2012 гг. среди взрослого населения таких больных было 52,5 млн [4].
    Боль, обусловленная тяжестью ОА, и инвалидизация в связи с заболеванием, приводящая к нарушению подвижности, являются значимыми предикторами риска смерти [5].
    В настоящее время не существует средств терапии, модифицирующих ОА. При лечении этого заболевания используют физические методы, хондропротекторы, обезболивающие средства и эндопротезирование сустава [6]. Несмотря на лечение, большинство пациентов продолжают испытывать боль. Это заставляет более углубленно изучать механизмы боли при ОА.
    Исследования последних лет показали, что наряду с хорошо изученными воспалительными механизмами боли у части пациентов с ОА выявляются признаки центральной сенситизации (ЦС), т. е. боль носит смешанный характер, что необходимо учитывать для ее более эффективной терапии.
    Нейровизуализационные исследования показывают при ОА воспаление в суставе и окружающих тканях: костях, связках, сухожилиях. Ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография (МРТ) демонстрируют синовит и отек костного мозга. В одном из крупнейших исследований были найдены поражения костного мозга (BMLs) у 272 (77,5%) из 351 человека с болезненными коленями по сравнению с 15 (30%) из 50 без боли в колене (p
    Обострение синовита и выпоты также ассоциированы с повышенным риском частых и более сильных болей [8]. Гистопатологический скрининг синовита в синовиуме, полученный у пациентов с ОА при тотальном эндопротезировании коленного сустава, показал достоверную корреляцию между синовитом и интенсивностью боли [9]. Подробная информация об отношениях между болью, дегенеративными и воспалительными изменениями при ОА была представлена в недавнем обзоре [10]. Отношение шансов выраженности боли и синовита составляет 9,2 в отличие от такового у пациентов без синовита [11]. Однако наряду с этим подсчитано, что до 40% больных с наличием рентгенологических (структурных) изменений при ОА не испытывают боли [12].
    Различные провоспалительные медиаторы вовлечены в процесс повреждения сустава, включают фактор роста нерва (NGF), оксид азота (NO) и простаноиды [13, 14]. Воспалительные медиаторы являются причиной локального повреждения тканей в области сустава и активируют периферические ноцицепторы. Снижается порог их возбуждения, активируются «молчащие» ноцицепторы, возникает гипералгезия в области поврежденного сустава (первичная гипералгезия). В процессе воспаления суставов в ноцицептивных нейронах спинного мозга на фоне постоянной болевой афферентации с периферии развивается состояние повышенной возбудимости, состоящее в усилении реакции на механическую стимуляцию сустава и снижении порога возбуждения высокопороговых нейронов спинного мозга. Кроме того, нейроны начинают проявлять повышенную реакцию на раздражители в областях, прилегающих к суставу и удаленных от него, и общее рецептивное поле увеличивается. Эти изменения являются основой ЦС (вторичной гипералгезии в областях, прилегающих к суставу и удаленных от него) [15]. ЦС определяют как усиление нервных сигналов в центральной нервной системе (ЦНС), что обеспечивает гиперчувствительность к боли [16].
    Пациенты с ЦС при ОА сообщают о широко распространенной боли [17], о более интенсивном болевом синдроме, о наличии онемения, жжения, покалывания, аллодинии, прострелов «как удар током», большем влиянии заболевания на качество жизни, более выраженном нарушении функциональной активности, депрессии и тревоге, в отличие от пациентов без ЦС [18].
    При проведении нейрофизиологических исследований пациенты с ЦС при ОА демонстрируют более низкие пороги боли давления в кожных и подкожных структурах по всей ноге [19, 20]. Пациенты с сильной местной гипералгезией в коленном суставе демонстрируют, кроме того, более высокие показатели временной суммации боли при повторной стимуляции колена, что является еще одним показателем ЦС при тяжелом ОА [21, 22]. Анализ факторов, влияющих на выраженность боли, позволяет предположить наличие значительных различий между пациентами по фенотипу боли. Поэтому в настоящее время считается, что важно проанализировать фенотип боли, чтобы определить варианты лечения, основанные на патофизиологических аспектах боли при ОА.
    Согласно современным представлениям около 30% пациентов с ОА имеют смешанный характер боли: воспалительная (ноцицептивная боль) сочетается с ЦС. Для более эффективного лечения этой когорты пациентов необходимо назначение комбинированного лечения, направленного на оба механизма.
    Препаратами выбора для лечения ОА являются НПВП, однако при таком лечении 27–61% пациентов продолжают испытывать хроническую боль [23]. НПВП обладают периферическим противовоспалительным действием, направленным на источник боли, что приводит к уменьшению афферентного болевого потока, но в ряде случаев является недостаточным для успешного ее купирования. При терапии хронической боли, в патогенезе которой участвует, наряду с воспалительными механизмами, ЦС, рекомендуют использование препаратов центрального действия из группы антиконвульсантов.
    Для изучения этого вопроса нами проведено исследование, целью которого была оценка эффективности прегабалина в терапии хронического болевого синдрома смешанного характера у больных ОА коленных суставов.

    Материал и методы

    В исследовании приняли участие 60 пациенток с ОА коленных суставов, жительницы Москвы и Московской области. Средний возраст участвующих в исследовании составил 59,82±4,46 года (от 49 до 65 лет).
    Критерии включения: первичный ОА коленных суставов согласно критериям AKR; женщины в возрасте 45–65 лет; проживание в Москве и Московской области; наличие боли «нейропатического характера» по опроснику DN4 (DN4>4); письменное информированное согласие.
    Критерии исключения: сопутствующие заболевания, сопровождающиеся хроническим болевым синдромом, не связанным с ОА (корешковый синдром, диабетическая или алкогольная полинейропатия и др.); психические заболевания, затрудняющие адекватную оценку болевого синдрома, эмоционального состояния и заполнение опросников; противопоказания к назначению прегабалина; хондропротективная терапия, принимаемая пациентом не менее чем за 3 мес. до начала исследования; отказ подписать информированное согласие на участие в исследовании.
    После отбора и подписания информированного согласия все пациентки были разделены на 2 группы по 30 человек методом случайных чисел. Группа I получала терапию НПВП + прегабалин (75 мг 2 р./сут — 14 дней, 150 мг 2 р./сут — 28 дней), группа II — только монотерапию НПВП.
    Дизайн исследования включал 3 визита: визит 1 (включение в исследование, клинико-неврологическое обследование, определение функционального индекса WOMAC, оценка интенсивности боли при движении, диагностика НБ по опросникам DN4 и Pain DETECT, оценка эмоционально-аффективной сферы по опроснику HADS, оценка интенсивности боли по ВАШ в покое, оценка качества жизни по опроснику EQ-5D); визит 2 на 14-й день (определение функционального индекса WOMAC, оценка интенсивности боли при движении); визит 3 на 42-й день (аналогично визиту 1).

    Результаты исследования

Клиническое неврологическое исследование пациенток не выявило органического поражения как периферической соматосенсорной нервной системы, так и центральных ее отделов, способного объяснить появление нейропатических болевых феноменов. В связи с этим наличие нейропатических дескрипторов боли, определяемых нами по опросникам DN4 и Pain DETECT, у обследованных пациентов с ОА рассматривалось нами в качестве признака ЦС. Клинические особенности пациенток и исходные данные в обеих группах представлены в таблице 1.

    Статистически значимые различия между группами были выявлены по показателям длительности ОА, функциональной активности (WOMAC) и выраженности ЦС (DN4, Pain DETECT), которые статистически были выше в группе I. Это можно объяснить тем, что длительность заболевания является предиктором вовлечения ЦНС в патогенез хронической боли с возникновением ЦС и худшей функциональной активности пациенток [24].
    Изменение функциональной активности (индекс WOMAC) между 3 визитами на фоне терапии в группе I носило достоверный характер: 1385,30±365,83; 1034,70±402,37; 886,64±456,31 соответственно (p=0,01). В процентном соотношении улучшение показателей составило 35%. В группе II WOMAC изменился следующим образом: 1206,04±358,72; 1016,45±428,52; 976,55±408,02 соответственно, однако статистически достоверное улучшение было между 1-м и 2-м визитами (p=0,002) в отличие от улучшения между 2-м и 3-м визитами (р=0,49). Процентное улучшение составило только 19% (рис. 1).

    Сходную динамику имела выраженность боли по ВАШ (рис. 2).

    Таким образом, у пациенток с ОА со смешанным характером боли, включающим воспалительные механизмы и ЦС, был показан более длительный и выраженный эффект комплексной терапии, направленной на оба механизма боли.
    Показатели ЦС оценивались до начала терапии (визит 1) и через 42 дня (визит 3). Положительная динамика отмечалась в обеих группах. Показатели по DN4 (визит 1 и визит 3) в группе I составили 5,97±1,24 и 2,97±1,83 (р=0,001); по Pain DETECT — 17,93±3,87 и 9,34±6,18 (р=0,001); в группе II показатели по DN4 составили 5,35±0,93 и 3,79±2,29 (р=0,001); по Pain DETECT — 15,03±5,26 и 12,24±6,29 (p=0,02). Следует обратить внимание на то, что комплексная терапия с применением прегабалина оказала статистически более значимое положительное действие на выраженность ЦС по обоим опросникам: более высокие показатели в группе I свидетельствовали о большем снижении боли.

    Обсуждение

    Многие пациенты с хронической болью, включая хроническую боль в шее, тазовую боль, боль в нижней части спины, фибромиалгию, субакромиальный синдром, хроническую головную боль напряжения, хроническую мигрень, ревматоидный артрит, «теннисный локоть» и др., имеют признаки ЦС. ОА не является исключением [25].
    При таком заболевании, как, например, фибромиалгия, когда источник боли отсутствует, ЦС может являться основной причиной развития болевого синдрома. Однако значительно чаще в клинической практике отмечаются overlap-синдромы, когда признаки воспалительной боли перекрываются болью, обусловленной ЦС. Таких пациентов со смешанным механизмом боли можно выделить и среди больных ОА [25]. Пациенты с ОА обычно имеют повреждение ткани (т. е. разрушение хряща и/или синовит), стандартные радиологические данные демонстрируют нарушения, степень которых в некоторых случаях практически не связана с тяжестью боли, ее распространенностью или воспринимаемой степенью инвалидности [26]. В то же время имеются данные о важной роли ЦС в генезе боли при ОА [27–30], когда ЦС определяет ответ на лечение, что побуждает клиницистов выявлять симптомы ЦС.
    В настоящее время основным клиническим инструментом для определения признаков ЦС являются опросники нейропатической боли. Эти опросники позволяют зафиксировать наличие и выраженность таких чувствительных феноменов, как онемение, жжение, покалывание, ползание мурашек, аллодиния и т. д. Если у пациента нет в настоящее время или в анамнезе признаков заболевания соматосенсорной нервной системы и эти чувствительные расстройства локализованы вне определенной анатомической зоны, обусловленной этим поражением (анатомически нелогичны), то это свидетельст-
вует о ЦС.
    Основываясь на субъективном описании боли и результатах исследования нейропатических шкал, например Pain DETECT, J.R. Hochman et al. (2010) [31], Dimitroulas et al. (2014) [32] сообщили, что около 30% пациентов жаловались на жжение, покалывание, онемение, отраженную боль и ее высокую интенсивность.
    В недавно проведенном исследовании Е.Ф. Туровской показано, что признаки ЦС нервной системы были обнаружены у 37% пациентов с ОА [33]. Появление клинических признаков «нейропатической боли» у пациентов с ОА говорит о вовлечении наряду с воспалением в патогенез болевого синдрома центральных механизмов и ЦС.
    Значение центральных механизмов в патогенезе болевого синдрома при ОА коленных суставов у 30% пациентов подтверждается эффективностью дулоксетина на фоне неэффективности плацебо [34].
    Таким образом, при ОА со смешанным механизмом боли терапия должна включать НПВП и препараты, направленные на уменьшение импульсации из периферического источника боли (периферическая сенситизация), а также на усиление активности антиноцицептивных систем, — антидепрессанты и антиконвульсанты. НПВП способны уменьшать ноцицептивный вход. Ноцицептивные импульсы, поступающие с периферии, играют важную роль в клинической картине хронической боли, однако фармакологические средства периферического действия не способны уменьшить саму ЦС.
    Нами было проведено сравнительное исследование эффективности комплексной терапии (прегабалин + НПВП) и монотерапии (НПВП) хронического болевого синдрома смешанного характера у больных ОА коленных суставов.
    Для исследования с помощью нейропатического опросника DN4 были отобраны пациентки со смешанным характером боли. В соответствии с критериями включения/исключения в исследование отобраны только пациентки, набравшие более 4 баллов по DN4. Клиническое неврологическое исследование не выявило у участниц исследования патологии периферической или центральной нервной системы, способной объяснить возникновение нейропатической боли. В связи с этим наличие «нейропатических» дескрипторов боли, выявленных с помощью опросника DN4, было расценено как ЦС. Из пациентов с ОА коленных суставов случайным образом было сформировано 2 группы, в патогенезе хронического болевого синдрома у которых принимали участие два    механизма: воспаление и ЦС.
    Проведенное нами исследование терапии ОА со смешанным механизмом боли (воспалительная + ЦС) показало более выраженный и длительный эффект терапии, направленной на оба механизма, чем эффект противовоспалительной монотерапии. В группе, получавшей прегабалин и НПВП, отмечено стабильное и достоверно большее снижение интенсивности боли по ВАШ и более выраженное изменение функциональной активности по тесту WOMAC, чем в группе, получавшей монотерапию НПВП.
    Данное исследование подтверждает необходимость определения признаков ЦС у пациентов с ОА коленных суставов и проведения комплексной механизм-направленной терапии, включающей НПВП и препараты центрального действия.

Поделитесь статьей в социальных сетях