Макролиды: значение и безопасность для лечения пневмонии | Лещенко И.В.

Статья посвящена возможностям применения макролидов при лечении пневмонии

    Эпидемиологическими исследованиями установлено, что более 25% больных ежедневно обращаются к врачам в связи с заболеваниями дыхательных путей. Около 1/3 из них приходится на инфекционные заболевания нижних отделов. Внебольничная пневмония (ВП) является одним из наиболее распространенных заболеваний органов дыхания. В различных регионах Российской Федерации заболеваемость пневмонией составляет от 3-х до 15 случаев на 1000 населения [1].
    Пневмония – распространенное и в то же время плохо диагностируемое в амбулаторных условиях заболевание. Только у 1/3 пациентов с пневмонией правильный диагноз устанавливается при обращении к врачу, из них лишь у 35% в первые 3 дня болезни [1]. Между тем ранняя диагностика пневмонии и своевременно начатое лечение во многом определяют течение и прогноз заболевания.
    Решение о госпитализации пациента или лечении его в домашних условиях – наиболее важное клиническое заключение, принимаемое врачом в течение всей болезни. Это решение имеет непосредственное отношение к определению места (поликлиника или стационар), оценке лабораторных исследований, выбору антибактериальной терапии и стоимости лечения.
    Немаловажен клинический и экономический результат амбулаторного ведения больных с нетяжелой ВП. На сегодня преимущества стационара перед поликлиникой для больных с нетяжелой ВП довольно эфемерны. Стационары зачастую не могут предложить условия пребывания лучше домашних, а скученность в палатах, особенно в осенне-зимний период, способствует распространению инфекции и развитию нозокомиальной пневмонии.
    Цель публикации: представить диагностические критерии и критерии тяжести внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях, а также подчеркнуть значение и безопасность макролидов для лечения внебольничной пневмонии при нетяжелом и тяжелом течении.

    Диагностика

    Диагноз ВП устанавливается на основании клинических, объективных критериев и данных рентгенологического обследования органов грудной клетки. 
    Основанием для предварительной диагностики ВП в амбулаторных условиях являются следующие симптомы или по крайней мере 2 из них: 
    • острое начало, температура тела ≥38,0° С;
    • кашель с мокротой, возможно малопродуктивный;
    • физикальные признаки инфильтрации в легочной ткани (крепитация, хрипы, бронхиальное дыхание, притупление при перкуссии).
    Диагноз ВП более вероятен при отсутствии у больного симптомов инфекции верхних дыхательных путей. 
    Диагноз ВП является определенным (категория доказательности А) при наличии у больного рентгенологически подтвержденной очаговой инфильтрации легочной ткани и по крайней мере 2-х клинических признаков из числа следующих:
    • острая лихорадка в начале заболевания (температура тела >38,0° С);
    • кашель с мокротой;
    • физикальные признаки пневмонической инфильтрации (фокус крепитации и/или мелкопузырчатые хрипы, жесткое бронхиальное дыхание, укорочение перкуторного звука);
    • лейкоцитоз >10,0×109/л и/или палочкоядерный сдвиг (>10%). 
    Диагноз ВП неточный/неопределенный (категория доказательности А) при отсутствии или недоступности рентгенологического подтверждения очаговой инфильтрации в легких (рентгенография или крупнокадровая флюорография органов грудной клетки). При этом диагноз заболевания основывается на эпидемиологическом анамнезе, жалобах и соответствующих локальных симптомах.
    Диагноз ВП маловероятен (категория доказательности А), если у пациента с лихорадкой, кашлем, одышкой, отделением мокроты и/или болью в грудной клетке рентгенологическое исследование недоступно и отсутствует соответствующая локальная симптоматика. 
    Критерии диагноза ВП отражены в таблице 1 [2].

    Рентгенологическая картина. Диагностика ВП практически всегда предполагает обнаружение очагово-инфильтративных изменений в легких в сочетании с соответствующей симптоматикой инфекции нижних дыхательных путей. Изменения на рентгенограмме органов грудной клетки (распространенность инфильтрации, наличие или отсутствие плеврального выпота, полости деструкции) соответствуют степени тяжести заболевания и в сочетании с клинической картиной могут служить ориентиром для выбора антибактериальной терапии. 
    Показания для компьютерной томографии:
    а) очевидная клиническая симптоматика ВП, но отсутствие изменений в легких на рентгенограмме; 
    б) выявление нетипичных рентгенологических изменений у больного с предполагаемой пневмонией (обтурационный ателектаз, инфаркт легкого на почве тромбоэмболии легочной артерии, абсцесс легкого и др.); 
    в) рецидивирующие инфильтративные изменения в той же доле легкого (сегменте), что и в предыдущем эпизоде заболевания или при затяжном течении пневмонии (свыше 4-х недель).
    Физикальное обследование. Информация, получаемая при физическом обследовании пациента, зависит от многих факторов, включая степень тяжести заболевания, распространенность пневмонической инфильтрации, возраст, наличие сопутствующих заболеваний. Примерно у 20% больных объективные признаки ВП могут отличаться от типичных или отсутствовать вовсе.
    Клинические признаки. Такие симптомы ВП, как острая лихорадка, боль в грудной клетке и т. д., в начале заболевания могут отсутствовать, особенно у ослабленных пациентов и пожилых. Примерно у каждого 4-го пациента старше 65 лет отсутствует лихорадка, а лейкоцитоз отмечается лишь у 50–70%. Клиническая симптоматика может быть представлена утомляемостью, слабостью, тошнотой, анорексией, болями в животе, нарушением сознания. Нередко ВП дебютирует симптомами декомпенсации сопутствующих заболеваний. 

    При подозрении на пневмонию врач определяет:
    • показания для госпитализации;
    • антибактериальную терапию. Проведение дополнительных методов диагностики (лучевых и/или лабораторных) не должно влиять на время назначения антибактериальных препаратов.

     Оценка тяжести состояния пациента  с внебольничной пневмонией

    При принятии решения о месте лечения пациента с ВП рекомендуется клиническая оценка по прогностической шкале Confusion-Respiratoryrate-Bloodpressure-65 (CRB–65) [3] и/или критериям синдрома системной воспалительной реакции (СВР) [4].
    Шкала оценки тяжести CRB-65 (1 балл соответствует каждому присутствующему признаку):
    • нарушение сознания;
    • ЧД ≥30 в минуту;
    •  артериальное давление (систолическое АД
    • возраст ≥65 лет.
    Синдром СВР неспецифический и определяется как клинический ответ на неспецифические повреждения, имеющие инфекционное или неинфекционное происхождение.

    Критериями для диагностики синдрома СВР является наличие 2-х или более из следующих критериев [4, 5]:

    • температура тела >38° C или
    • частота сердечных сокращений (ЧСС) >90 уд/мин;
    • ЧД >20 в минуту или уровень PaCO2 (напряжение углекислого газа в артериальной крови)
    • число лейкоцитов периферической крови (>12×109/л или 10% палочкоядерных форм).

    Стационарному лечению подлежат:

    • больные ВП или с подозрением на ВП, имеющие по шкале CRB-65 1 балл и более и/или синдром СВР (госпитализируются в экстренном порядке в круглосуточный стационар);
    • пациенты с ВП или подозрением на ВП с оценкой тяжести по CRB-65 0 баллов, не имеющие признаков синдрома СВР (при наличии социальных показаний или желании пациента могут быть госпитализированы в круглосуточный или дневной стационар);
    • пациенты старше 65 лет со следующими заболеваниями (состояниями), ассоциированными с осложненным течением ВП:
    – хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), тяжелая бронхиальная астма, сахарный диабет или сердечная недостаточность;
    – предыдущая госпитализация год назад;
    – постоянный прием системных глюкокортикостероидов;
    – использование антибиотиков в предыдущем месяце;
    – общее недомогание;
    – спутанность/ослабление сознания;
    – ЧСС>100 в минуту, температура тела >38° С, ЧД>30 в минуту, АД
    Для всех возрастных групп с ВП наличие серьезных состояний, таких как злокачественные новообразования, печеночная и почечная недостаточность и другие заболевания, влияющие на иммунокомпетентное состояние, увеличивают риск осложнений.
    Амбулаторному лечению подлежат больные ВП с низким риском летального исхода:
    • возраст до 65 лет;
    • сохраненный интеллектуальный статус;
    • отсутствие клинико-анамнестических указаний на сопутствующие опухолевые заболевания, застойную сердечную недостаточность, цереброваскулярную патологию, заболевания почек и печени;
    • ЧД≤20 в минуту;
    • ЧСС≤90 в минуту;
    • температура тела >35,0° С и ≤38,3° С;
    • АД сист. >90 мм рт. ст.;
    • при поражении не более одного сегмента легкого;
    • с удовлетворительными бытовыми и материальными условиями;
    • при возможности проведения рентгенологического исследования органов грудной клетки;
    • согласие пациента на амбулаторное лечение.

    Лечение

    До настоящего времени антибиотики являются единственным научно обоснованным методом медикаментозной терапии ВП. Согласно Национальным практическим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике ВП, больные с ВП разделены на 4 группы с учетом тяжести заболевания, сопутствующей патологии, продолжительности и давности лечения антибактериальными препаратами [3]. В каждой группе больных ВП представлены наиболее вероятный спектр бактериальных возбудителей и перечень антибактериальных препаратов [6]. 
     Макролидные антибиотики занимают одно из ведущих мест в антибактериальной терапии ВП различной этиологии. По фармакокинетическим характеристикам макролиды относятся к тканевым антибиотикам. К особенностям фармакокинетики наиболее часто назначаемых при лечении ВП антибиотиков (бета-лактамов и макролидов) относится способность макролидов к большей концентрации в очаге инфекции, чем в плазме крови (табл. 2) [7].

     Успех антибиотикотерапии зависит от правильно выбранного препарата, своевременности его назначения, состояния пациента и резистентности бактериального патогена к лекарственному препарату, биодоступности и биоэквивалентности. Последнее относится к генерическим препаратам, столь широко представленным на отечественном фармакологическом рынке. Сравнительная характеристика фармакокинетических параметров в сыворотке крови и легочной ткани одного из широкопредставленных на фармакологическом рынке макролидных антибиотиков – оригинального азитромицина и его генериков (проверено в эксперименте на здоровых мышах) дана в таблице 3 [8]. 

    Сравнение оригинального и генерического азитромицина показало сопоставимые результаты фармакокинетических параметров в сыворотке крови и существенные различия в отношении максимальной концентрации и продолжительности действия оригинального азитромицина по сравнению с генерическим препаратом в ткани легкого, что, безусловно, следует учитывать при выборе препарата. 
    Отличительной особенностью азитромицина от других макролидов является его не только бактериостатические, но и бактерицидные свойства. Бактерицидный эффект достигается благодаря способности азитромицина создавать очень большие внутриклеточные концентрации, губительные для многих патогенов, находящихся внутри клеток [9]. Азитромицин проявляет постантибиотический эффект и эффект постантибиотической субминимальной подавляющей концентрации против таких микроорганизмов, как Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila. Азитромицин – единственный макролид с природной активностью в отношении H. influenza; и по продолжительности постантибиотического эффекта при инфекциях, вызванных H. influenzae и L. Pneumophila, он превосходит кларитромицин [10, 11].
    Известно, что азитромицин и другие макролиды обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Уникальность азитромицина не только как антибиотика, обладающего антибактериальным, но и иммуномодулирующим свойством, может быть связана с особым строением молекулы. По химическому строению азитромицин является 15-членным макролидом и его коренное отличие от «классических» 14-членных макролидов состоит в том, что в состав его молекулы входит атом азота. В эксперименте на здоровых добровольцах, которые принимали азитромицин в дозе 500 мг/сут в течение 3-х дней, было продемонстрировано 2-фазное иммуномодулирующее действие препарата [12]. Первая фаза сопровождается быстрой, но преходящей стимуляцией дегрануляции нейтрофилов и усилением окислительного взрыва, что оптимизирует защитные функции иммунной системы. Вторая фаза иммуномодулирующего действия азитромицина начинается позднее и характеризуется уменьшением продукции интерлейкина-8 и усилением апоптоза нейтрофилов, что обеспечивает уменьшение выраженности воспалительной реакции. С противовоспалительным действием макролидов связано уменьшение гиперреактивности дыхательных путей, как правило, сопровождающей бронхолегочные инфекции [13]. Действительно, в исследованиях продемонстрированы лучшие результаты терапии макролидами у больных с ВП независимо от антимикробного эффекта, что вероятнее всего связано с их иммуномодулирующим действием. Например, как в экспериментальной, так и в клинической картине сепсиса, исследования продемонстрировали развитие макролид-индуцированной адгезии лейкоцитов, их деактивацию и снижение воспалительной продукции цитокинов [14, 15]. Еще одной характерной особенностью азитромицина является его антитоксическое действие, которое также вносит свой вклад в эффективность препарата. Азитромицин in vitro показал себя наиболее активным из группы макролидов в отношении подавления синтеза и высвобождения бактериальных токсинов, в частности, он снижает синтез пневмолизина пневмококками, включая высокорезистентные штаммы [16, 17].
    Важным условием при выборе антибиотика выступают ожидаемая частота и тяжесть нежелательных явлений. Азитромицин характеризуется благоприятным профилем безопасности. Чаще других нежелательных явлений при его применении наблюдаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (
    Оценивая безопасность макролидов в отношении развития нежелательных сердечно-сосудистых событий, следует отметить, что результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют об их сердечно-сосудистой безопасности. Частота развития жизнеугрожающих аритмий при их применении чрезвычайно низка и не превышает 1 случая на 100 000 назначений [20]. В эксперименте, проведенном Poluzzi E. et al., и в исследовании H. Svanstrom et al. выявлено, что среди макролидов азитромицин оказывает наименьший аритмогенный эффект [12, 21]. Тем не менее определение факторов риска нежелательных сердечно-сосудистых событий (женский пол, структурные заболевания сердца, брадикардия, генетическая предрасположенность, электролитные нарушения, лекарственные взаимодействия, пожилой возраст, печеночная или почечная недостаточность) и их адекватная оценка позволят еще больше повысить безопасность использования макролидов [22]. Что касается гепатотоксичности, то по сравнению с многими антибиотиками азитромицин отличает наименьшая частота гепатотоксических реакций, в т. ч. и по сравнению с другими макролидами (≤0,06: 100 000) [23, 24]. В этой связи распространяемое мнение о гепато- и кардиотоксичности макролидов (азитромицина) недопустимы, т. к. это может привести к избыточному потреблению других классов антибиотиков и росту устойчивости микроорганизмов [25].
    Эффективность и безопасность азитромицина обеспечивают препарату достойное место в лечении больных ВП. Согласно отечественным и международным рекомендациям, у взрослых больных с ВП нетяжелого течения азитромицин рекомендуется в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии в сочетании с бета-лактамными антибиотиками [2, 6, 26, 27]. 
    Показаниями для назначения макролидов, в частности азитромицина, при нетяжелом течении ВП являются [2, 6, 26]:
    • подозрение на «атипичную» этиологию заболевания (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniaе, Legionella spp.);
    • аллергия на β-лактамы;
    • отсутствие эффекта при лечении β-лактамами.
    Комбинированная антибактериальная терапия ВП, включающая макролиды, применяется при нетяжелом течении ВП у больных с сопутствующей патологией или при применении за последние 3 мес. антибактериальных препаратов ≥2 дней. Наиболее частое применение макролиды находят у больных с ВП, требующих госпитализации, особенно в отделение реанимации и интенсивной терапии [6, 26, 27]. В этом аспекте макролиды следует рассматривать не только в качестве средства «прикрытия» от внутриклеточных возбудителей, но и как антибиотик с потенцированием эффекта в отношении пневмококка [28]. Наиболее частым вариантом комбинированной антибактериальной терапии тяжелой ВП является сочетание цефалоспоринов III поколения и макролидов, причем назначение комбинации этих 2-х классов антибиотиков обязательно должно быть в качестве стартовой терапии. Только в этом случае достоверно сокращается пребывание пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии [29]. 
    В перспективном сравнительном исследовании оценена эффективность комбинированной терапии цефтриаксоном и азитромицином и того же цефалоспорина III поколения и кларитромицина у больных старше 65 лет с тяжелой ВП (n=603) [30]. Установлено сокращение стационарного лечения на 2,1 дня (p
    Значение макролидов для лечения больных с тяжелым течением пневмонии подтверждается результатами, полученными на основании систематического обзора и метаанализа, включавшего 9850 пациентов в возрасте от 58 до 78 лет с ВП, находящихся в критическом состоянии [31]. Установлено, что использование макролидов в комбинации c бета-лактамными антибиотиками связано со значимым 18% относительным и 3% абсолютным снижением риска смертности в сравнении с другими режимами антимикробной терапии, не содержащими макролидных антибиотиков (отношение шансов (ОШ) 0,75; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,58–0,96; р=0,02) [31]. Cравнительная оценка показателей смертности у больных тяжелой ВП, получавших бета-лактамы в сочетании с макролидами и бета-лактамы в сочетании с респираторными фторхинолонами (РФХ), показала тенденцию к уменьшению смертности при применении схем, включающих макролидные антибиотики (20% пациентов лечились бета-лактамами в сочетании с макролидами и 23% больных получали бета-лактамы в сочетании с РФХ (ОШ 0,83; 95% ДИ 0,67–1,03; р=0,09)), что дает право выбора лечащему врачу при лечении больных тяжелой ВП между макролидами (азитромицин или кларитромицин) и РФХ, назначаемыми в сочетании с цефалоспоринами III поколения [31].
    Таким образом, в настоящее время макролидам принадлежит одно из ведущих мест в антибактериальной терапии ВП независимо от тяжести заболевания, а азитромицин является эффективным и безопасным представителем макролидных антибиотиков для лечения пневмонии.

Поделитесь статьей в социальных сетях