Функционирование системы гемостаза у новорожденных в норме и на фоне преэклампсии (обзор литературы) | Юпатов Е.Ю., Курманбаев Т.Е., Мустафин И.Г., Набиуллина Р.М., Сафина Н.А., Фредерикс Е.В., Леонова М.Д., Хаертдинов А.Т., Фаттахова Н.И., Старикова В.Д.

Введение

Преэклампсия — полисистемное осложнение беременности, развивающееся после 20 нед. гестации, характеризующееся гипертензией, протеинурией (более 0,3 г/л) и/или отеками^[1] [1, 2]. Ежегодно в мире пре-эклампсия осложняет от 5 до 7% всех беременностей и является причиной более 70 тыс. случаев материнских смертей и 500 тыс. случаев антенатальной гибели плода. Кроме того, преэклампсия является основной причиной тяжелой материнской заболеваемости, госпитализаций в реанимационное отделение, кесарева сечения и недоношенности [1, 2]. Как правило, после родов наступает полная реверсия симптоматики, однако преэклампсия может впервые развиться и в послеродовом периоде. При этом, по данным различных авторов, послеродовая преэклампсия является ведущей причиной перинатальной заболеваемости в США [1]. Кроме того, пре-эклампсия — важный фактор риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в послеродовом периоде не только у матери, но и у новорожденного [1–3]. В патогенезе преэклампсии, одного из «больших» акушерских синдромов, выделяют несколько важных звеньев, таких как системное повреждение эндотелия, оксидантный стресс и системный воспалительный ответ [1–3]. Каждое из звеньев патогенеза способствует нарушению функционирования системы гемостаза. При этом именно нарушения в функционировании системы гемостаза являются важной причиной неблагоприятных тромбогеморрагических исходов беременности, таких, например, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбозы и эмболии. Важным является вопрос взаимосвязи изменений в системе гемостаза у матери и плода при преэклампсии [4, 5]. Есть данные о взаимосвязи аномальной плацентации с дефектами в сердечно-сосудистой системе новорожденных [6]. Однако количество публикаций, посвященных данной проблеме, ограниченно. При написании данного обзора мы поставили цель провести поиск данных литературы для подтверждения гипотезы о влиянии преэклампсии у матери на состояние системы гемостаза у новорожденных.

Проведен анализ опубликованных полнотекстовых научных обзорных и оригинальных статей на иностранном (английском) и русском языках с использованием баз данных eLibrary, Google Scholar и PubMed за период 1989–2022 гг. Приоритет отдавался оригинальным статьям, посвященным исследованиям состояния системы гемостаза у новорожденных, а также его изменения при пре-эклампсии у матери.

Для поиска были использованы следующие ключевые слова: первичный гемостаз у новорожденных, вторичный гемостаз у новорожденных, функция эндотелия у новорожденных, преэклампсия и гемостаз у новорожденных, система фибринолиза у новорожденных, противосвертывающая система у новорожденных.

Система гемостаза — сложная равновесная структура, задачами которой является, с одной стороны, борьба с кровотечением, с другой — поддержание жидкого состояния крови. Принято различать первичный, или сосудисто-тромбоцитарный, гемостаз и вторичный, или плазменный, гемостаз. Плазменный гемостаз включает в себя систему свертывания (коагуляции), противосвертывающую (антикоагулянтную) систему и систему фибринолиза [7, 8].

Первичный гемостаз осуществляется в результате взаимодействия между тромбоцитами и сосудистой стенкой, а также адгезивными белками, что приводит к образованию первичной «тромбоцитарной пробки». Неповрежденный эндотелий обладает антитромботическими свойствами, которые поддерживаются благодаря множеству факторов. Субэндотелиальный слой же обладает выраженными тромбогенными свойствами [7, 9].

Задачами вторичного гемостаза является образование фибрина для укрепления образовавшегося первичного тромба, с последующим его лизисом, а также контролем за системой плазменной коагуляции. Факторы системы коагуляции плазменного гемостаза являются зимогенами, т. е. предшественниками протеолитических ферментов, и циркулируют в кровотоке в неактивном состоянии. Большинство из них синтезируется в печени (за исключением III, IV и VIII факторов), где они проходят посттрансляционную модификацию под влиянием витамина К (витамин К-зависимое γ-карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты), что позволяет им связывать ионы кальция и другие двухвалентные катионы и участвовать в процессе коагуляции [7, 9, 10]. Задачей антикоагулянтной системы является инактивация плазменных факторов системы коагуляции с целью локализации тромбообразования. Основными представителями антикоагулянтной системы являются антитромбин III, TFPI ((Tissue factor pathway inhibitor), элементы пути протеина С (протеин С, тромбомодулин, эндотелиальный рецептор протеина С), протеин Z-ингибитор протромбиназы (X фактора свертывания) [10]. Задачами системы фибринолиза, помимо растворения образовавшегося сгустка, является ограничение его размера. Лизис сгустка — ферментативный процесс, протекающий под влиянием плазмина, в результате которого происходит фрагментация фибрина с образованием продуктов его деградации, в частности D-димера. Плазмин синтезируется в печени в виде неактивного предшественника плазминогена, активируется при участии урокиназного (u-PA) или тканевого (t-PA) активатора плазминогена [11]. Следует отметить, что все три звена плазменного гемостаза активируются одновременно, однако скорость активации у них различна [7, 8].

Особенности функционирования системы первичного гемостаза у новорожденных

Как указывалось выше, участниками первичного гемостаза являются тромбоциты, сосудистая стенка, а также адгезивные белки. Количество тромбоцитов у доношенных новорожденных не отличается от показателей у взрослых [12–14]. В исследовании S.E. Wiedmeier et al. [15] установлено, что во внеутробном периоде у новорожденных наблюдается два пика уровня тромбоцитов в периферической крови: через 2–3 нед. и 6–7 нед. после рождения. Установлено, что у здорового плода и новорожденного увеличено количество предшественников мегакариоцитов и их зрелых форм, однако их отличают меньший размер, низкая плоидность и низкая скорость образования протромбоцитов по сравнению со взрослыми. Средний объем тромбоцитов находится в пределах 7,0–9,0 фл и не отличается от уровня у взрослых. Уровень тромбопоэтина также не отличается от уровня у взрослых (в среднем 140 пг/мл) [12–15].

При ультраструктурном анализе установлено, что количество рецепторов к адгезивным белкам, таким как коллаген (GPIa/IIa), фактор фон Виллебранда (GPIb/IX/V), фибриноген, фибронектин (GPIIb/IIIa), не отличается от количества у взрослых, однако обнаружено, что среди циркулирующих тромбоцитов могут встречаться незрелые формы [12]. В одном исследовании было описано, что тромбоциты новорожденных имеют менее развитую структуру микротрубочек, меньшее количество ложноножек и α-гранул [16]. В исследовании N.T. Hovgesen et al. [13] показано, что плотность расположения рецепторов GPIIb и GPIX у недоношенных новорожденных значительно ниже, чем у доношенных.

Установлено, что тромбоциты новорожденного имеют меньшее количество α2-адренорецепторов (примерно в 2 раза), однако к 2 мес. внеутробной жизни их количество соответствует уровню у взрослых [12, 17].

Количество рецепторов к тромбоксану, а также их аффинность не отличаются между недоношенными и доношенными новорожденными, а также взрослыми. Однако обнаружено снижение ответа тромбоцитов новорожденных на стимуляцию тромбоксаном и его аналогами. Запасы специфических гранул, богатых АДФ, АТФ и серотонином, сопоставимы с таковыми у взрослых, однако обнаружено снижение скорости высвобождения активных гранул тромбоцитами [12].

При исследовании агрегационной способности тромбоцитов установлено, что ответ на стимуляцию активаторов адгезии, таких как АДФ, адреналин, коллаген, тромбин и аналоги тромбоксана, был ниже, чем у взрослых, особенно у недоношенных новорожденных [12, 13]. Ответ на стимуляцию ристоцитином значительно выше, чем у взрослых, что связано с повышением количества и функциональной активности фактора фон Виллебранда у новорожденных [12, 18].

Также установлено, что в результате стимуляции активаторами адгезии на поверхности тромбоцитов снижено количество маркеров адгезии, что создает некоторую гипореактивность тромбоцитов новорожденных по сравнению со взрослыми. Длительность состояния гипореактивности, по данным разных авторов, различная: от 10 дней до 2 мес. Также установлено, что гипореактивность тромбоцитов не зависит от способа родоразрешения [19].

При исследовании адгезивной активности тромбоцитов установлено, что адгезия к коллагеновым субстратам не отличается от таковой у взрослых, а адгезия на белках внеклеточного матрикса — значительно выше. Последний факт объясняется изменением строения фактора фон Виллебранда у новорожденных [12, 18].

Вышеописанные изменения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов у новорожденных связаны с изменением передачи сигнала с рецепторов: тромбоксановые рецепторы на поверхности тромбоцитов связаны с фосфолипазой С через гетеротримерный белок G-Gq. В результате активации фосфолипазы С увеличивается количество вторичных передатчиков сигнала инозилтрифосфата и диацилглицерина, которые активируют поток ионов кальция в клетку и протеинкиназу С, в результате чего происходит высвобождение активных гранул [20, 21]. Установлено, что в тромбоцитах новорожденных процесс передачи сигнала нарушен, что связано со снижением активности ГТФазы. Последний факт объясняет уменьшение количества высвобожденных активных гранул тромбоцитов [21]. Снижение агрегации в ответ на адреналин связано с уменьшением количества α2-адренорецепторов, а снижение ответа на тромбин — со снижением экспрессии рецепторов PAR-1 и PAR-4 [22].

Онтогенетически различия в реактивности тромбоцитов у новорожденных и взрослых связаны с предотвращением тромбозов во время родов, когда наблюдается повреждение тканей и выброс адреналина [12, 23].

Прокоагулянтная активность тромбоцитов имеет некоторые особенности: количество микровезикул, богатых фосфатилдисерином, а также его экспрессия на поверхности тромбоцитов выше, чем у взрослых, что создает прокоагулянтную среду, однако генерация тромбина значительно ниже, чем у взрослых [23, 24].

Фактор фон Виллебранда представляет собой гликопротеин, присутствующий в плазме крови, а также в эндотелии, мегакариоцитах и субэндотелиальной соединительной ткани. Его основная задача — активация адгезии тромбоцитов к субэндотелиальной поверхности, также он является белком-носителем коагулянтной активности фактора VIII [7, 18]. У новорожденных количество и активность фактора фон Виллебранда превышают значения у взрослых, эти изменения нормализуются к 6 мес. внеутробной жизни; активность металлопротеиназы ADAMTS-13 ниже по сравнению со взрослыми примерно на 50% [18].

Таким образом, у новорожденных наблюдается увеличение уровня и активности фактора фон Виллебранда и снижение — металлопротеиназы ADAMTS-13, которая вызывает его деградацию. Данный механизм считается физиологической реакцией на процесс родов, при этом тромбозы у здоровых новорожденных не развиваются. Однако если в процессе родов развивается внутриутробная гипоксия либо сепсис, то это увеличивает риск развития тромбозов [18].

Функция эндотелия у новорожденных также имеет свои особенности. Эндотелиальные клетки, выделенные из пуповинной крови на сроке гестации до 22 нед., слабо экспрессируют Р-селектин, важный маркер адгезии, его внутриклеточные запасы также снижены в зависимости от срока гестации. Установлена дифференцированная экспрессия селектинов: на ранних сроках гестации (примерно с 11 нед.) наблюдается экспрессия Р-селектина, а затем, к 32 нед. гестации, — Е-селектина [23–28]. Вышеописанные изменения снижают адгезивные свойства эндотелия. Также установлено, что эндотелиальные клетки новорожденных имеют высокую способность к экспрессии активных форм кислорода (АФК) и низкую — супероксиддисмутазы-2 (SOD2) и каталазы, которые являются основными инактиваторами образующихся АФК [29].

Особенности функционирования системы вторичного гемостаза у новорожденных

Факторы свертывания начинают синтезироваться у плода с 10-й недели гестации. Циркулирующие материнские факторы системы коагуляции не проникают через плаценту в связи с их большим размером. Уровни факторов свертывания повышаются с увеличением срока гестации, однако к моменту родов не достигают уровня у взрослых и детей старшего возраста [30, 31]. У доношенных новорожденных количество и активность К-зависимых факторов свертывания составляют примерно 50% от уровня у взрослых, достигая нормы примерно к 6 мес. внеутробной жизни [30–32].

Выше указывалось, что для синтеза многих факторов системы плазменной коагуляции необходим витамин К. Следует уделить отдельное внимание особенностям обмена витамина К у новорожденных. Витамин К — жирорастворимый витамин, существующий в трех формах: витамин К1 (филлохинон), витамин К2 (менахинон) и витамин К3 (менадион). Витамин К1 является основной циркулирующей формой и содержится в растительной пище, витамин К2 содержится в животной пище, а также синтезируется кишечной флорой, витамин К3 существует в виде официнального препарата [33–35]. Дефицит витамина К у взрослых встречается крайне редко, однако у детей в связи с особенностями обмена ситуация несколько иная: во внутриутробный период плод получает витамин К от матери, однако уровень его достаточно низкий (ниже 0,02 нг/мл), грудное молоко содержит небольшие дозы витамина К, а за счет незрелости кишечной флоры эндогенный синтез его также снижен [33–35]. Все это создает субстрат для сниженного синтеза К-зависимых факторов, участвующих в функционировании системы плазменного гемостаза. Однако, несмотря на это, система плазменного гемостаза у новорожденного находится в состоянии своеобразного равновесия [33].

Установлено, что фибриноген у новорожденных имеет иное строение, чем у взрослых. Молекула фетального фибриногена на 1500 Да больше молекулы фибриногена у взрослых. Кроме того, установлено, что молекула фетального фибриногена содержит больше остатков сиаловых кислот, а также в 4 раза больше фосфора [36, 37]. Сиаловые кислоты связываются с ионами кальция, что уменьшает межмолекулярное отталкивание между фибриновыми волокнами и облегчает полимеризацию [36, 38]. В процессе полимеризации фетального фибриногена наблюдается высвобождение большого количества фибринопептида В и меньшего количества — фибринопептида А [36]. После десиализации фибриногена различий между полимеризацией фибриногена фетального и взрослого выявлено не было [36, 38]. Таким образом, отличия в строении молекулы фибриногена обусловливают иной механизм полимеризации, чем у взрослых. В связи с особенностями строения наблюдается замедление скорости полимеризации фибриногена в фибрин [38]. Вышеописанные изменения структуры фибриногена являются результатом посттрансляционной модификации. У взрослых схожее изменение структуры фибриногена наблюдается при циррозах печени [36].

В исследовании, проведенном Р. Reverdiau-Moalic et al. [32] на 285 образцах пуповинной крови плодов на сроках гестации 19–38 нед., установлено, что на сроке 19–29 нед. беременности наблюдается сниженный уровень как факторов системы коагуляции, так и естественных антикоагулянтов, что создает своеобразный гемостатический баланс. На сроках гестации 30–38 нед. обнаружено незначительное повышение уровня факторов свертывания крови (до 25–30% от уровня у взрослых), при этом уровень факторов V, VII, VIII увеличивался до 45–50% от уровня у взрослых. Уровень антикоагулянтов составлял 20% от уровня у взрослых, за исключением уровня антитромбина III, который увеличивался до 37%. Низкие уровни К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X), а также уровень протеинов С и S объясняется сниженным количеством витамина К у плода [32]. Этот факт также подтверждается крайне низким уровнем антигена PIVKA-II (protein induced by vitamin K absence), который отражает уровень витамина К [32, 39]. Активность протеина С в постнатальном периоде составляет примерно 20% от уровня у взрослых и приходит к норме только в период полового созревания. При этом активность протеина S, кофактора протеина С, восстанавливается медленнее [40, 41]. Установлено, что у новорожденных протеин S находится в свободном состоянии за счет снижения уровня C4b фракции комплемента, которая связывает протеин S [40]. Следует отметить, что в опытах на баранах установлено, что молекула протеина С имеет так называемую фетальную форму с большим количеством одноцепочечных молекул [42].

Активность антитромбина III (ATIII) у новорожденных также снижена по сравнению с активностью у взрослых [32, 37, 43]. AT III — сериновая протеаза, наиболее мощный ингибитор тромбина и активированного X фактора свертывания (протромбиназы). Ингибирующий эффект АТ III усиливается в 1000 раз гепарином [7, 44, 45]. АТ III встречается в 2 изоформах: нативной и латентной. Латентная изоформа обладает антиангиогенным действием, а также связана с тяжелыми тромбозами. У новорожденных уровни латентной фракции увеличиваются соответственно возрасту: от 30% (от показателя активности у взрослых) в возрасте 1 год до 80% к 5 годам [43]. Кроме того, у взрослых АТ III циркулирует в двух гликоформах: α-АТ III, имеющий в структуре 4 сиалированных олигосахарида, присоединенных к остаткам аспарагина; β-AT III, имеющий в структуре 3 сиалированных олигосахарида, присоединенных к остаткам аспарагина [45, 46]. У взрослых α-АТ III составляет 90–95% циркулирующего АТ, но β-AT III обладает высоким сродством к гепаринам, поверхности эндотелия и является более мощным ингибитором тромбина [45]. Было также установлено, что АТ III является важным антиангиогенным фактором, способным подавлять ряд ангиогенных генов и активировать проангиогенные [47]. Гепарин, являющийся кофактором АТ III, потенцирует этот эффект, чем объясняется улучшение выживаемости у пациентов со злокачественными новообразованиями на фоне терапии гепаринами [48].

У новорожденных обнаруживается повышение почти в 2–3 раза уровня α2-макроглобулина (α2М) [37] — основного природного ингибитора протеаз, в том числе тромбина. Его количество в плазме составляет 2–4% от общего содержания белка в плазме, помимо участия в процессе гемостаза он также играет роль в процессе иммунитета и воспаления [37, 49]. Кроме этого, α2М выполняет роль молекулярного шаперона, способного выводить активированные под влиянием стресса или тепла белки, а также служит основным ингибитором металлопротеиназ [50, 51]. Таким образом, α2М по влиянию на гемостаз оказывает антикоагулянтное, прокоагулянтное и антифибринолитическое действие [37]. Следует отметить, что бессимптомная липидемия у детей связана с увеличением уровня α2М наряду с фибриногеном и плазминогеном [52].

В крови у новорожденных также обнаружено снижение активности TFPI (Tissue factor pathway inhibitor) [53].

Функционирование системы фибринолиза у новорожденных также имеет свои особенности. Обнаружено снижение уровня плазминогена, активности t-PA, нормальная активность PAI-1 по сравнению со взрослыми. При этом в эксперименте активации плазминогена обнаружен медленный ответ на экзогенную урокиназу и t-PA. Также установлено снижение активности α2-антиплазмина по сравнению с уровнем у взрослых на 25–50% [54, 55].

Особенности функционирования системы гемостаза у новорожденных от матерей с преэклампсией

Как указывалось выше, преэклампсия — важный фактор преждевременных родов и недоношенности, развития синдрома задержки роста плода и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.

Функционирование системы первичного гемостаза у недоношенных новорожденных имеет свои особенности. Количество тромбоцитов у недоношенных несколько ниже, чем у доношенных, однако показатель находится в пределах нормы для взрослых — от 150 до 450×109/л. Во внутриутробном периоде на сроках гестации 18–30 нед. количество тромбоцитов также не отличается от нормы у взрослых (в среднем 205×109/л) [12, 13, 15, 23]. Имеются данные, что у недоношенных детей уровень тромбопоэтина выше, чем у доношенных. При этом также установлено, что у недоношенных новорожденных клетки — предшественники тромбоцитов более чувствительны к экзогенному тромбопоэтину, чем у доношенных [12, 23]. У недоношенных также обнаруживается снижение маркеров адгезии, особенно на сроках гестации менее 30 нед. Онтогенетически данный факт можно объяснить влиянием возрастной регуляции уровня тромбоцитов для предотвращения чрезмерной активации тромбоцитов в процессе ангиогенеза. Однако, с другой стороны, данный факт может способствовать развитию внутрижелудочковых кровотечений у недоношенных новорожденных. Выявленные изменения в уровне маркеров адгезии у недоношенных новорожденных сохраняются к 7-й неделе внеутробной жизни [12, 13, 15, 23]. Имеются также противоречивые данные о различиях в количестве фактора фон Виллебранда у доношенных и недоношенных новорожденных: ряд исследований сообщают о более высоких уровнях у недоношенных, ряд — у доношенных [18]. Следует отметить, что фактор фон Виллебранда является белком острой фазы, повышение его уровня наблюдается при стрессе и воспалении. Его уровни в перинатальном периоде зависят от течения процесса родов [56]. Установлено, что уровень металлопротеиназы ADAMTS-13 у недоношенных новорожденных примерно в 1,25 раза выше, чем у доношенных, и связан с гестационным возрастом и массой тела при рождении [18]. Функционирование системы вторичного гемостаза также имеет свои особенности: активность К-зависимых факторов свертывания составляет примерно 30% от уровня у взрослых [31].

В исследованиях, посвященных состоянию первичного гемостаза у новорожденных от матерей с преэклампсией, установлено наличие тромбоцитопении и снижения реактивности тромбоцитов, связанное с уменьшением количества рецепторов на поверхности тромбоцитов. Также установлено увеличение уровня фактора фон Виллебранда [17].

При наличии задержки внутриутробного роста плода отмечена тромбоцитопения, снижение активности агрегации тромбоцитов, стимулированной коллагеном и адреналином [57].

При развитии преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты у новорожденных отмечается нарушение функционирования коагуляционного звена системы гемостаза с развитием гиперактивации системы коагуляции, дисфункции системы фибринолиза и противосвертывающей системы вплоть до развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Степень выраженности вышеописанных изменений зависит от размера и длительности течения отслойки плаценты [58].

Заключение

Приведенные данные литературы показывают, что система гемостаза у новорожденных в физиологических условиях имеет определенные особенности функционирования. Показано, что наличие преэклампсии у матери вызывает определенные изменения в функционировании системы гемостаза у новорожденного с развитием риска неблагоприятных тромбогеморрагических осложнений. Необходимо проведение дальнейших исследований для построения прогностических моделей патологии периода новорожденности у детей, рожденных от матерей с преэклампсией.

placental abruption. Int J Clin Exp Pathol. 2018;11(2):604.

Сведения об авторах:

Юпатов Евгений Юрьевич — к.м.н., заведующий кафедрой акушерства и гинекологии КГМА — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 420015, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36; доцент кафедры хирургических болезней Центра последипломного образования ИФМиБ ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», 420012, Россия, г. Казань, ул. Карла Маркса, д. 74; ORCID iD 0000-0001-8945-8912.

Курманбаев Тимур Ерланович — к.м.н., старший преподаватель кафедры акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, литера Ж; ORCID iD 0000-0003-0644-5767.

Мустафин Ильшат Ганеевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой биохимии и клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; 420015, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0001-9683-3012.

Набиуллина Роза Муллаяновна — к.м.н., доцент кафедры биохимии и клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; 420015, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0001-5942-5335.

Сафина Нелли Ахметовна — к.б.н., ассистент кафедры биохимии и клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; 420015, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0002-2231-3716.

Фредерикс Елена Вадимовна — врач акушер-гинеколог, главный врач СПб ГБУЗ «Родильный дом № 13»; 191124, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Костромская, д. 4; ORCID iD 0000-0002-2513-6209.

Леонова Маргарита Дмитриевна — врач акушер-гинеколог, заведующая родильным отделением СПб ГБУЗ «Родильный дом № 13», 191124, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Костромская, д. 4; ORCID iD 0000-0002-3813-2995.

Хаертдинов Альберт Талгатович — к.м.н., врач акушер-гинеколог, заведующий родильным отделением медико-санитарной части ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»; 420012, Россия, г. Казань, ул. Карла Маркса, д. 74; ORCID iD 0000-0001-9081-9623.

Фаттахова Нурия Ильясовна — ординатор 1-го года обучения кафедры акушерства и гинекологии ИФМиБ ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»; 420012, Россия, г. Казань, ул. Карла Маркса, д. 74; ORCID iD 0000-0002-4282-058X.

Старикова Валерия Даниловна — студентка 6-го курса медико-биологического факультета Казанского государственного медицинского университета; 420015, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0003-0961-3260.

Контактная информация: Курманбаев Тимур Ерланович, e-mail: timka_rus@inbox.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 03.02.2023.

Поступила после рецензирования 02.03.2023.

Принята в печать 28.03.2023.

About the authors:

Evgeniy Yu. Yupatov — C. Sc. (Med.), associate professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Kazan State Medical Academy — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 36, Butlerov str., Kazan, 420015, Russian Federation; Associate Professor of the Department of Surgical Diseases of the Center for Postgraduate Education Kazan Federal University; 74, Karl Marks str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8945-8912.

Timur E. Kurmanbaev — C. Sc. (Med.), senior lecturer of the Department of Obstetrics and Gynecology, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Academician Lebedev str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0644-5767.

Ilshat G. Mustafin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Biochemistry and Clinical Laboratory Diagnostics, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9683-3012.

Rosa M. Nabiullina — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Biochemistry and Clinical Laboratory Diagnostics, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5942-5335.

Nelli A. Safina — C. Sc. (Biol.), assistant of the Department of Biochemistry and Clinical Laboratory Diagnostics, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2231-3716.

Elena V. Frederiks — obstetrician-gynecologist, Chief Physician, Maternity Hospital No. 13; 4, Kostromskaya str., St. Petersburg, 191124, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2513-6209.

Margarita D. Leonova — obstetrician-gynecologist, Head of the Delivery Department, Maternity Hospital No. 13; 4, Kostromskaya str., St. Petersburg, 191124, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3813-2995.

Albert T. Khaertdinov — C. Sc. (Med.), obstetrician-gynecologist, Head of the Delivery Department, Kazan Federal University; 74, Karl Marks str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9081-9623.

Nuria I. Fattakhova — 1st-year resident of the Department of Obstetrics and Gynecology, Kazan Federal University; 74, Karl Marks str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4282-058X.

Valeria D. Starikova — 6th-grade student of Medical and Biological Faculty, Kazan State Medical University; 49, Butlerov str., Kazan, 420015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0961-3260.

Contact information: Timur E. Kurmanbaev, e-mail: timka_rus@inbox.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 03.02.2023.

Revised 02.03.2023.

Accepted 28.03.2023.