Эффективность пробиотиков в лечении неалкогольной жировой болезни печени у детей с ожирением | Павловская Е.В., Строкова Т.В., Багаева М.Э., Зубович А.И., Таран Н.Н.

Введение

Увеличение распространенности ожирения среди детей и подростков в мире сопровождается ростом частоты выявления коморбидных заболеваний. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее частым осложнением ожирения как в детской, так и во взрослой популяции. Высокая актуальность проблемы у детей связана с трудностями диагностики и недостатком эффективных методов лечения.

НАЖБП — это ассоциированное с инсулинорезистентностью хроническое заболевание печени, обусловленное избыточным накоплением жира в ткани печени. Понятие НАЖБП включает две морфологические формы (стадии) заболевания с различным прогнозом: неалкогольный жировой гепатоз (НАЖГ) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [1–4]. Ведущей причиной развития и прогрессирования НАЖБП является избыточное питание с высоким потреблением рафинированных углеводов и насыщенных жиров в сочетании с низкой физической активностью и формированием ожирения [5]. Развитие НАЖБП тесно связано с ожирением, инсулинорезистентностью и дислипидемией, характеризующейся высокой концентрацией триглицеридов (ТГ) и низкой концентрацией холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в крови. Наиболее часто НАЖБП диагностируется у пациентов с метаболическим синдромом; ряд авторов считают НАЖБП одним из критериев диагностики метаболического синдрома.

НАЖБП включает несколько стадий: от НАЖГ до НАСГ, который может сопровождаться фиброзом, прогрессирующим с развитием цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [1]. Длительные катамнестические исследования у взрослых показали, что НАСГ с фиброзом печени и/или воспалением может прогрессировать с нарастанием степени фиброза и переходом его в цирроз, что сопровождается высокими показателями смертности и необходимостью в трансплантации [6, 7]. Как показано в ряде метаанализов, НАЖБП у детей также ассоциирована с повышением заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний во взрослом возрасте [8–10]. Длительные наблюдения за естественным течением НАЖБП у детей к настоящему времени крайне ограничены.

В общей детской популяции в мире средняя распространенность НАЖБП составляет 7,6%, а среди детей с ожирением — 34,2%. У мальчиков заболевание выявляется чаще, чем у девочек. По мере увеличения степени ожирения частота развития НАЖБП увеличивается [11]. В Российской Федерации НАЖБП диагностируется у 39% детей с ожирением, НАСГ — у 12,3% [12]. Истинная распространенность НАЖБП у детей остается недостаточно изученной в связи с низкой настороженностью специалистов, а также с проблемами доступности инвазивных и неинвазивных диагностических методов.

Целью лечения НАЖБП является регрессия морфологических проявлений (уменьшение жировой инфильтрации печени, воспаления и/или фиброза) и восстановление нормальной архитектуры и функции гепатоцитов. В настоящее время фармакологических средств, позволяющих достичь этой цели, не разработано.

Первая линия терапии НАЖБП — немедикаментозное лечение, направленное на редукцию массы тела, — модификация образа жизни, заключающаяся в изменении привычного характера питания и повышении физической активности. Редукция массы тела показана всем пациентам с НАЖБП. Снижение массы тела позволяет устранить инсулинорезистентность, дислипидемию, улучшить гистологические показатели печени.

Рекомендации по диетотерапии у детей включают назначение нормокалорийного рациона с исключением консервированных продуктов и напитков с высоким содержанием фруктозы, ограничением потребления насыщенных жиров и рафинированных углеводов.

Вторая линия терапии включает назначение витамина Е и пробиотиков. Альфа-токоферол может быть использован для лечения НАСГ у детей. Показано, что назначение витамина Е в дозе 800 МЕ/сут способствует улучшению морфологической картины печени у детей с гистологически подтвержденными НАЖБП и НАСГ [13].

Пробиотики, в частности Lactobacillus rhamnosus GG, эффективны для лечения НАЖБП и НАСГ в педиатрической практике. В рандомизированном контролируемом исследовании у детей с НАЖБП, принимавших пребиотик L. rhamnosus GG, установлено значительное снижение уровня сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) по сравнению с таковым при приеме плацебо, не зависящее от изменения массы тела, окружности живота и массы жировой ткани [14]. Результаты этого исследования и ранее полученные данные о безопасности применения штаммов L. rhamnosus GG у детей позволяют рассматривать их как потенциально эффективные средства для лечения НАЖБП [15].

Метформин и урсодезоксихолевая кислота, которые ранее считались перспективными для терапии НАЖБП, не показали эффективности в отношении морфологических и биохимических маркеров заболевания и в настоящее время у пациентов с НАЖБП не используются.

Рекомендации для фармакологического лечения НАЖБП в педиатрии к настоящему времени ограничены малым числом рандомизированных контролируемых исследований, недостаточными данными о естественном течении заболевания в детском и подростковом возрасте и возрастными ограничениями по применению лекарственных средств.

Цель исследования: оценка эффективности использования пробиотиков в комплексной терапии НАЖБП при ожирении у детей и подростков.

Материал и методы

В исследование включено 33 пациента с ожирением, наблюдавшихся в динамике после первичной госпитализации в отделение педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии». Возраст детей к моменту начала наблюдения составил 13 [11; 15] лет, доля девочек — 63,6% (n=21).

Обследование пациентов на стационарном этапе включало оценку нутритивного статуса и диагностику коморбидных заболеваний. Оценка нутритивного статуса включала исследование антропометрических данных, показателей липидного и углеводного обмена. Измерение антропометрических показателей проводилось по стандартным методикам. Соответствие массы тела росту оценивалось по показателю индекс массы тела (ИМТ), который рассчитывался по формуле:

ИМТ = масса (в кг) / рост (в м)².

Для оценки соответствия ИМТ нормальным значениям определялось его стандартное отклонение (Z-score) от индивидуальных показателей нормы с использованием программного средства ВОЗ Anthro Plus (для детей 5–19 лет) для персональных компьютеров (http://who.int/childgrowth/software/en/). Биохимические исследования включали оценку липидного профиля (общий холестерин (ОХС), ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ), уровня аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), мочевой кислоты (МК). Для оценки углеводного обмена определялся уровень глюкозы и инсулина натощак с расчетом индекса инсулинорезистентности НОМА. НАЖБП у детей с ожирением диагностировалась при выявлении ультразвуковых признаков стеатоза печени в отсутствие других возможных причин стеатоза. Критериями диагностики НАСГ являлись повышение уровня трансаминаз и показатель АЛТ>АСТ у детей с НАЖБП на фоне ожирения.

Комплексная программа терапии ожирения на стационарном этапе включала лечебное питание и индивидуальную физическую нагрузку в аэробном режиме в течение 14 дней. Лечебное питание на данном этапе было основано на низкокалорийной диете (НКД) и заключалось в назначении рациона, редуцированного по энергетической ценности, содержанию жиров и углеводов. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=20) получала дополнительно комплексный пробиотический препарат в возрастной дозировке, 2-я группа (n=13) — контрольная. Группы были сопоставимы по возрастно-половому составу и антропо­метрическим данным.

По результатам обследования, проведенного в стационаре, дети получали рекомендации по диетотерапии и физической активности на амбулаторном этапе. Детям 1-й группы было рекомендовано продолжить прием пробиотика в курсовом режиме по 14 дней 4 раза в год.

Оценивали сравнительную динамику антропометрических данных, показателей АЛТ, АСТ, углеводного и липидного обмена в исследуемых группах за период стационарного лечения и в катамнезе. Контроль отдаленной эффективности лечения проводился на амбулаторном приеме и при повторных госпитализациях. Длительность наблюдения составила 18 [12; 24] мес.

Статистическая обработка данных проведена с помощью программы Statistica for Windows 6.1 (StatSoft Inc., США). Качественные признаки описывали с помощью абсолютных и относительных показателей. Количественные признаки имели распределение, отличное от нормального, в связи с чем представлены в виде медианы (Me), 1-го и 3-го квартилей (Q1; Q3). Для оценки статистической значимости различий между группами определяли следующие параметры: количественные показатели, две независимые группы — метод Манна — Уитни; количественные показатели, связанные группы (до и после лечения) — критерий Вилкоксона; качественные показатели, две независимые группы — метод хи-квадрат, двусторонний критерий Фишера. Уровень статистической значимости считали достаточным при p<0,05.

Результаты и обсуждение

За период стационарного лечения у детей обеих групп статистически значимо снизились антропометрические показатели (масса тела, ИМТ, Z-score ИМТ, окружность талии (ОТ)), уровень ОХС, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП. В 1-й группе детей также снизился уровень АЛТ (p=0,025) (табл. 1). Исследование структуры и функции печени при первичном обследовании пациентов с ожирением показало, что в 1-й группе НАЖБП была диагностирована у 12 детей (60%), НАСГ — у 5 детей (25%). Во 2-й группе НАЖБП и НАСГ были выявлены у 6 (46,2%) и 1 (7,7%) пациента соответственно. Межгрупповые различия частоты НАЖБП и НАСГ не обладали статистической значимостью.

По окончании периода катамнестического наблюдения у детей 1-й группы увеличились абсолютные значения массы тела (p=0,009) и роста (p=0,001), но снизился показатель Z-score ИМТ (p=0,02). Во 2-й группе в катамнезе увеличилась только медиана роста (p=0,009), при этом масса тела достоверно не изменилась (табл. 1). При оценке динамики биохимических показателей в катамнезе у детей 1-й группы выявлено снижение уровня АЛТ и АСТ (p=0,013 и 0,001 соответственно) при отсутствии достоверного изменения показателей углеводного и липидного обмена. Во 2-й группе пациентов обнаружено снижение уровня ТГ (p=0,04) без статистически значимой динамики остальных исследуемых биохимических параметров.

В катамнезе в 1-й группе НАЖБП выявлена у 11 детей (55%), НАСГ — у 1 ребенка (5%). Во 2-й группе НАЖБП и НАСГ диагностированы у 8 (61,5%) и 3 (23,1%) детей соответственно. Тенденция к снижению частоты НАЖБП и НАСГ в группе детей, получавших пробиотики, и к увеличению частоты этих заболеваний в группе контроля не имела статистической значимости.

Роль коррекции микробиоты в терапии ожирения и сопутствующих ему заболеваний активно изучается в последние десятилетия. Ожирение, сахарный диабет 2 типа и НАЖБП сопровождаются изменением состава кишечной микробиоты. Профиль микробиоты кишечника ассоциирован со специфическими пищевыми паттернами и может регулироваться при помощи диетических и медикаментозных вмешательств. В 2019 г. опубликован систематический обзор и метаанализ исследований, посвященных влиянию пробиотиков на течение ожирения, диабета 2 типа и НАЖБП у взрослых и детей [16]. Показано, что прием пробиотических препаратов обладает небольшим, но статистически значимым благоприятным влиянием на метаболические факторы риска при этих заболеваниях. Проанализированы результаты 111 доступных к настоящему времени рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивалось действие пробиотиков на антропометрические показатели, маркеры углеводного и липидного обмена, а также ферменты печени. Медиана длительности вмешательств составила 8 (2–28) нед. Метаанализ показал, что прием пробиотиков сопровождается небольшим, но значимым снижением массы тела (-0,39 кг за период вмешательства), ИМТ (-0,33 кг/м²), ОТ (-1,01 см) и жировой массы тела (-0,62 кг). Отмечено достоверное снижение уровня гликемии натощак, гликированного гемоглобина, индекса НОМА и концентрации ТГ в сыворотке. Уровень АЛТ снижался в среднем на 4,40 ЕД/л, АСТ — на 3,67 ЕД/л, при этом снижение уровня гаммаглутамилтранспептидазы (-3,14 ЕД/л) не было достоверным. Дозозависимого эффекта от приема пробиотиков не обнаружено. Использование поликомпонентных препаратов было более эффективным, чем монопрепаратов. Наиболее благоприятное действие на изучаемые показатели наблюдалось при использовании сочетания Bifidobacterium breve, B. longum, Streptococcus salivarius subsp. thermophilus, Lactobacillus acidophilus, группы L. casei и L. delbrueckii [16]. Полученные нами результаты, указывающие на тенденцию к снижению степени ожирения (Z-score ИМТ) и уровня АЛТ, сопоставимы с данными указанного метаанализа.

Нами обнаружено, что у пациентов, получавших пробиотики, в катамнезе отмечается тенденция к снижению частоты НАЖБП и НАСГ. Полученные нами результаты подтверждаются исследованием F. Famouri et al. (2017), которые показали, что прием пробиотика, содержащего L. acidophilus, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium bifidum и L. rhamnosus, у детей с ожирением в течение 12 нед.сопровождается нормализацией ультразвуковой картины паренхимы печени — у 53,1% пациентов по сравнению с 16,5% в группе контроля [17].

В целом к настоящему времени растет число авторов, считающих назначение пробиотиков перспективной терапевтической стратегией в терапии НАЖБП и НАСГ у детей и подростков [18–21].

Заключение

Использование комплексного пробиотического препарата в терапии ожирения у детей сопровождается тенденцией к снижению частоты наиболее распространенной коморбидной патологии — НАЖБП, в т. ч. в стадии стеатогепатита. Небольшой размер групп исследования и малая длительность первичного вмешательства явились ограничивающими факторами для получения статистически значимых результатов. Необходимы дальнейшие исследования эффективности пробиотиков в терапии патологии печени у детей с ожирением.