Что нового в предотвращении и терапии задержки роста плода? Роль оксида азота | Осипов Р.С., Кузнецов П.А., Джохадзе Л.С., Шугинин И.О.

Введение

«Задержка роста плода» (ЗРП) — интегральный термин для группы состояний, при которых плод не достигает размеров, потенциально заложенных в его геноме. ЗРП является основной причиной перинатальной смертности. Ранее под ЗРП понимали все случаи, когда предполагаемая масса плода по данным УЗИ оказывалась менее 10‰ для данного срока беременности. При таком подходе большая часть детей были абсолютно здоровыми; во многих случаях к детям с ЗРП относили конституционально маловесных детей. Не было понятно, каким образом интерпретировать данные допплерометрии, а самое главное, когда родоразрешать. Разные специалисты предлагали делить ЗРП по степеням тяжести в зависимости от степени отставания от сроковых нормативов, рекомендовали говорить о симметричной и несимметричной ЗРП, однако это не позволяло четко определить риски для плода [1–3].

В настоящий момент, согласно клиническим рекомендациям, утвержденным Минздравом РФ¹, следует работать в соответствии с международным консенсусом Delphi [4]. В данном документе четко разграничены понятия «ЗРП» и «плод, малый для гестационного возраста» (МГВ). Риски для двух этих категорий абсолютно разные, и тактика наблюдения и родоразрешения также будет существенно различаться. В клинических рекомендациях прописана тактика наблюдения, алгоритм оценки функционального состояния плода, а также выбора метода родоразрешения. В разделе «Профилактика» из медикаментозных средств рекомендована только ацетилсалициловая кислота (АСК) для группы высокого риска, причем определение группы риска вызывает много вопросов [5].

Как правило, оценка риска ЗРП проводится в ходе скрининга I триместра. Программа рассчитывает риск на основании данных допплерометрии кровотока в артериях пуповины и биохимических показателей. Высоким риском считается 1/100 и выше. Однако если опираться на клинические рекомендации Минздрава России, то некоторые факторы априори требуют отнесения пациентки к группе высокого риска и назначения ей АСК с целью профилактики. Например, сразу к группе высокого риска относятся беременные старше 40 лет или если в I триместре было обильное кровотечение, сопоставимое по объему с менструацией. К группе высокого риска следует отнести беременную, если в первом скрининге уровень ассоциированного с беременностью протеина А (РАРР-А) оказался менее 0,4 МоМ, даже если рассчитанный программой риск низкий.

Причинами ЗРП могут быть хромосомные аномалии, генетические синдромы, инфекционные процессы у плода, заболевания матери, курение, но чаще всего ЗРП развивается вследствие плацентарной недостаточности. На ранних этапах беременности трофобласт проникает в эндометрий и ремоделирует спиральные артерии. Мышечная оболочка этих сосудов разрушается, просвет расширяется, сопротивление кровотоку снижается. Все эти процессы обеспечивают интенсивную циркуляцию крови в эндометрии и эффективную доставку кислорода и питательных веществ к плоду [6]. Атипичная инвазия трофобласта приводит к неполному ремоделированию спиральных артерий. Сохраняется высокая резистентность кровотоку, а интенсивность кровообращения остается низкой [7]. Предполагается, что неполное ремоделирование спиральных артерий приводит к снижению перфузии плаценты, ишемии, развитию оксидативного стресса. Как следствие, формируется дисбаланс ангиогенных (PlGF) и антиангиогенных (s-Ftl-1, эндоглин) факторов и атероз плацентарного ложа [8–10]. Клинически эти события проявляются в виде плацента-опосредованных осложнений беременности: ЗРП, преэклампсии (ПЭ), отслойки плаценты [11].

Прогрессирование плацентарной недостаточности может в конце концов привести к гипоксии и даже антенатальной гибели ребенка. В настоящий момент не существует способов вылечить плацентарную недостаточность. Единственный вариант тактики ведения пациенток с диагностированной ЗРП — динамический контроль с родоразрешением в случае ухудшения состояния плода. Досрочное родоразрешение зачастую усугубляет состояние и без того пострадавшего ребенка. В связи с этим акушеры-гинекологи и стараются найти средства эффективной профилактики ЗРП. В случае же уже обнаруженной ЗРП необходимы средства улучшения кровообращения в плаценте и, возможно, отсрочки родоразрешения и улучшения прогноза после родоразрешения. Рассмотрим, какие подходы к проблеме ЗРП существуют сегодня и что может появиться в арсенале практикующего врача в будущем.

Современные подходы к проблеме ЗРП

Ацетилсалициловая кислота

Безусловно, АСК — наиболее изученное лекарственное средство для профилактики ЗРП и других плацента-опосредованных осложнений. У АСК есть несколько эффектов, которые на разных уровнях могут влиять на развитие плацентарной недостаточности (см. рисунок). АСК подавляет продукцию простагландинов и тромбоксанов путем необратимой инактивации фермента циклооксигеназы. Тромбоксан является мощным вазоконстриктором и протромботическим агентом. Длительное применение малых доз АСК приводит к блокировке выработки в тромбоцитах тромбоксана А2, что подавляет агрегацию тромбоцитов. Недавно были описаны дополнительные эффекты АСК, которые независимы от работы циклооксигеназы: цитопротективный и антиоксидантный. АСК ацетилирует эндотелиальную NO-синтазу [12]. Кроме того, она повышает активность гемооксигеназы-1 в эндотелии, что приводит к подавлению оксидативного стресса, повреждения и воспаления [13].

Большинство исследований АСК в акушерстве в качестве первичной конечной точки оценивали ПЭ, а ЗРП практически всегда оценивалась как вторичный исход. Тем не менее объем и качество исследований позволяют достаточно уверенно интерпретировать эти данные. В 2017 г. были опубликованы 2 крупных систематических обзора: метаанализ исследований (20 909 пациенток [14]) и метаанализ индивидуальных данных (32 217 пациенток [15]). В ходе обоих исследований было подтверждено, что АСК снижает риск ЗРП и МГВ плода. В метаанализе индивидуальных данных относительный риск составил 0,9 (95% доверительный интервал 0,81–1,00). Эффективность АСК в плане снижения риска ЗРП отмечена только при начале терапии до 16 нед. беременности, причем эффективность профилактики зависела от дозы, а оптимальная доза равна 100–150 мг/сут.

Показано, что АСК влияет на циркадные ритмы уровня ренина в плазме [16], а также на экскрецию кортизола, дофамина и норадреналина в мочу [17]. Исходя из этих результатов, установлен оптимальный режим приема АСК — 1 р/сут. В двух небольших исследованиях [18, 19] показано, что вечерний прием АСК эффективнее утреннего снижает уровень артериального давления у беременных, а в одном из них преимущество вечернего приема было продемонстрировано и при профилактике ПЭ и ЗРП. Исходя из этих данных, АСК традиционно рекомендуют принимать 1 р/сут вечером.

Большинство клинических рекомендаций различных стран сходятся в том, что в группе высокого риска по ЗРП следует назначать АСК в дозе 100–150 мг/сут, разница состоит лишь в отборе пациенток, которых следует относить к группе высокого риска [20].

Гепарин

Нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины (НМГ) широко применяются при беременности для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и для лечения тромбозов. НМГ является предпочтительным средством ввиду своей безопасности и эффективности. Ни НМГ, ни нефракционированный гепарин не проникают через плаценту, а потому их прямое действие на плод минимальное [21]. Интерес к гепаринам для профилактики плацентарных нарушений возник из-за их антикоагулянтной активности и предполагаемой способности предотвращать тромбозы и последующие инфаркты в плаценте. Данные исследований in vitro и in vivo показывают, что у этих препаратов есть и другие биологические эффекты: противовоспалительный, подавление комплемента и даже противоопухолевый. Также они обладают и проангиогенными свойствами (см. рисунок) [22–25]. Все эти свойства могут позитивно влиять на развитие трофобласта и его инвазию, что и делает нефракционированный гепарин и НМГ потенциальными кандидатами на профилактическое применение при плацента-ассоциированных осложнениях, в том числе ЗРП.

Установлено, что при использовании НМГ повышается концентрация PlGF в плазме, а также снижается соотношение sFlt-1/PlGF по сравнению с контролем. У беременных группы высокого риска по ПЭ после введения НМГ уровень PlGF через 1 и 3 ч был существенно выше, чем в группе плацебо [26, 27]. Также были предприняты попытки оценить влияние НМГ на маточно-плацентарный кровоток. В небольшом открытом сравнительном исследовании было показано, что применение НМГ у пациенток с гестационной гипертензией приводило к снижению индекса резистентности в маточных артериях [28]. В рандомизированном исследовании у пациенток с врожденной тромбофилией применяли либо только АСК, либо АСК + НМГ и получили противоположные результаты. Не было выявлено разницы между группами ни по индексу резистентности в маточных артериях в 20–24 нед., ни по пульсационному индексу в артерии пуповины в 22–24 нед., ни по размерам детей по данным УЗИ во II и III триместрах [29].

Результаты некоторых исследований применения НМГ в группах риска давали обнадеживающие результаты, но критерии отбора были, как правило, достаточно широкими, а положительное влияние НМГ — очень небольшим [30].

Рандомизированное исследование EPPI по применению НМГ в группе высокого риска по ЗРП по данным анамнеза показало, что комбинация эноксапарин + АСК не имеет преимуществ перед применением только АСК. Частота ЗРП и МГВ была одинаковой в обеих группах [31].

B. Haddad et al. [32] провели рандомизированное открытое исследование эффективности НМГ у пациенток, имевших в анамнезе тяжелую ПЭ. Пациентки были разделены на 2 группы, которым до 14 нед. назначали АСК или АСК + эноксапарин. Разницы между группами по частоте плацента-ассоциированных осложнений выявлено не было.

Таким образом, в настоящий момент у нас недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать НМГ для профилактики рецидивов плацента-ассоциированных осложнений, а также для профилактики ЗРП в группе высокого риска. Возможно, для каких-то категорий беременных такая терапия и окажется полезной, но до настоящего момента критерии отбора пациенток четко не определены. Из этого следует, что пока НМГ должны применяться для профилактики ПЭ и ЗРП только в рамках клинических исследований.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) блокируют фермент фосфодиэстеразу. Это приводит к тому, что вторичный внутриклеточный мессенджер циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) не инактивируется. Внутри мышечных клеток стенки сосуда цГМФ опосредует эффект NO. То есть под действием ингибиторов ФДЭ-5 эффект NO на стенку сосуда многократно усиливается. Спиральные артерии, которые не подверглись полноценному ремоделированию, сохраняют мышечные клетки и потенциально остаются чувствительны к влиянию NO. Большинство исследований, касающиеся лечения плацентарной недостаточности ингибиторами ФДЭ-5, изучали влияние силденафила, но недавно в ряде работ использовали и более длительно действующее лекарственное средство — тадалафил.

В ходе исследований in vitro показано, что в мелких сосудах из миометрия после беременности, завершившейся рождением ребенка с ЗРП (биоптаты были получены в ходе кесарева сечения), в ответ на стимулы была значительно повышена вазоконстрикция и снижена вазодилатация по сравнению с контрольными образцами, взятыми от здоровых женщин с физиологической беременностью. Предварительное культивирование образцов с силденафилом улучшало релаксацию и уменьшало вазоконстрикцию [33]. В то же время в исследованиях на животных in vivo были получены противоречивые результаты. В некоторых работах на животных с моделированной ЗРП применение силденафила улучшало кровообращение в плаценте и рост плода, однако в других исследованиях результаты были отрицательными [34–37].

В дальнейшем было проведено несколько клинических исследований, и в 2023 г. результаты этих исследований объединены в метаанализ. В обзор вошли 9 исследований сравнения силденафила с плацебо или с отсутствием лечения, критерием включения был диагноз ЗРП с исключением генетических и инфекционных причин. В результате показано, что применение силденафила сопровождается увеличением массы при рождении и срока беременности на момент родов, но не оказывает значимого влияния на антенатальную (но этот показатель оценивался лишь в ходе двух исследований) и раннюю неонатальную смертность [38]. Одно из исследований, включенных в метаанализ, было прервано досрочно после набора 216 из 360 запланированных пациенток. Причиной остановки этого многоцентрового рандомизированного клинического исследования (РКИ) были сигналы о возможном увеличении частоты развития легочной гипертензии у новорожденных в группе силденафила при отсутствии положительного влияния на перинатальную смертность [39]. Таким образом, на данном этапе польза от применения силденафила при ЗРП не доказана.

Терапия VEGF

Еще одним потенциальным подходом к лечению ЗРП является повышение уровня VEGF в маточных артериях, что приводит к локальной вазодилатации и ангио-генезу (см. рисунок). Добиться этого можно при введении аденовирусного вектора, несущего ген VEGF в маточную артерию. Краткосрочное повышение выработки VEGF приводит к неоангиогенезу. Такие технологии в настоящее время изучаются для коронарных артерий [40]. Исследования на беременных животных показали, что такая терапия приводит к увеличению потока крови через маточную артерию уже через 7 дней по сравнению с введением невазоактивного вектора. Эффект сохраняется как минимум 4 нед. [41, 42].

Механизм действия вектора заключается в краткосрочном увеличении экспрессии VEGF в адвентиции сосудов, что сопровождается повышением экспрессии эндотелиальной NO-синтазы. В результате сосуды теряют способность к сокращению. В долгосрочной перспективе происходит ремоделирование сосудов со снижением соотношения интима/медиа и усилением пролиферации эндотелия. Не было никаких признаков того, что вектор проникает к плоду. Введение вектора не влияло на материнскую и плодовую гемодинамику [43].

В исследование EVERREST (doEs Vascular endothelial growth factor gene therapy safEly improve outcome in seveRe Early-onset fetal growth reSTriction — Улучшает ли исходы при тяжелой ранней ЗРП генная терапия сосудистым эндотелиальным фактором роста и насколько она безопасна) включали только пациенток с тяжелой ранней ЗРП в сроке до 28 нед. с плохим прогнозом. Исследование проводилось в нескольких странах Евросоюза и, по данным ClinicalTrials.gov, было завершено в мае 2022 г. Возможно, результаты данного исследования откроют новую страницу в терапии ЗРП [44]. Клиническое исследование было завершено в 2022 г., однако результаты пока не опубликованы. Статины

Препараты из группы статинов обладают противовоспалительными, антиоксидантными и проангиогенными свойствами (см. рисунок). В исследованиях на животных моделях показано, что правастатин снижает уровень sFlt-1, артериальное давление у матери, при этом повышает уровень VEGF и массу плода [44].

В ходе небольшого ретроспективного исследования 32 пациентки с повторными тяжелыми плацента-опосредованными осложнениями (у 10 из них был подтвержденный антифосфолипидный синдром), которые случились, несмотря на терапию НМГ с АСК, в текущую беременность получали АСК, НМГ и правастатин, начиная с 12-й недели беременности. Только у одной пациентки случилось тяжелое плацента-ассоциированное осложнение. Средний срок на момент родоразрешения был значительно больше, чем в предыдущую беременность, — 36,5±1,7 и 32±3.6 нед. соответственно. Из 17 женщин, у которых в прошлую беременность была тяжелая ПЭ, у 15 ПЭ не было, а у двух умеренная ПЭ была диагностирована в доношенном сроке беременности. Из восьми пациенток с тяжелой ЗРП в анамнезе все родили в гораздо более позднем сроке, чем в прошлую беременность, со значительно большей массой при рождении (2648±212 и 1347 465 г соответственно (p=0,05)). Из трех пациенток с отслойкой плаценты в анамнезе одна была родоразрешена в 30 нед. в связи с патологическим типом кардиотокографии, у одной в 36 нед. зафиксирована умеренная ПЭ, одна родила в срок. Из четырех пациенток с антенатальной гибелью плода в анамнезе три родили в срок, а одна была родоразрешена в 30 нед. в связи с тяжелой ЗРП (960 г). Таким образом, добавление правастатина улучшает течение беременности при наличии повторных плацента-опосредованных осложнений [45]. В 2022 г. был проведен метаанализ исследований применения правастатина при плацента-опосредованных осложнениях беременности (ПЭ и ранняя ЗРП). Включены 10 исследований с участием 1391 беременной женщины. Применение правастатина сопровождалось существенным увеличением срока беременности на момент родов. Отмечена тенденция к увеличению массы тела плода на момент родов и снижению перинатальной смертности. Эффекты были существенными в результатах когортных исследований, тогда как в рандомизированных исследованиях различия не были статистически значимы [46].

В другом метаанализе, опубликованном в 2023 г., были объединены исследования, изучающие эффективность профилактического применения правастатина в группе высокого риска по ПЭ и ЗРП. Применение правастатина сопровождалось снижением частоты ПЭ на 61%, прежде-временных родов на 45%, ЗРП на 45%, а частоты госпитализации новорожденного в ОРИТ на 77% [47].

Доноры оксида азота

Оксид азота (NO) расслабляет мышечные клетки стенки сосудов, что приводит к расширению их просвета (см. рисунок). У пациенток с ПЭ краткосрочное лечение донором NO изосорбида динитратом приводило к снижению артериального давления и индекса резистентности в маточных артериях [48–50].

M. Abdel Razik et al. [51] провели рандомизированное исследование, где 40 пациенток, у которых при УЗИ во II триместре была выявлена дикротическая вырезка на кривой скорости кровотока в маточных артериях, были разделены на 2 группы. Пациентки первой группы получали изосорбид динитрат ежедневно в дозе 20 мг вагинально. Женщины в группе контроля получали аналогично плацебо. В итоге ЗРП была зарегистрирована у одной пациентки основной группы, а в группе контроля таких пациенток оказалось 7 (р<0,05). Несмотря на такие обнадеживающие результаты, до настоящего момента нет крупных исследований на предмет оценки эффективности, безопасности и переносимости доноров NO в профилактике и лечении ЗРП.

Ингибиторы протонной помпы

Разработка новых препаратов, их исследование, а тем более обоснование их применения у беременных являются очень сложным, дорогим и длительным процессом. В связи с этим ученые нередко пытаются исследовать препараты, которые уже давно с успехом применяются при беременности, используя их по другим показаниям. Безопасность ингибиторов протонной помпы (ИПП) при беременности хорошо изучена. Эти препараты (омепразол, эзомепразол) активно применяются при гастроэзофагеальном рефлюксе. В ходе многочисленных доклинических исследований показано, что эзомепразол снижает уровни sFlt-1 и растворимого эндоглина, при моделированной ПЭ у мышей он снижает артериальное давление [52].

В ЮАР было проведено двойное слепое РКИ пациенток с ПЭ, диагностированной в сроке 26–34 нед. Включено 119 пациенток: 59 получали эзомепразол 40 мг/сут, 60 — плацебо. Первичной конечной точкой было пролонгирование беременности на 5 дней. Тут разницы между группами не было. Медиана периода пролонгирования беременности с момента рандомизации до родоразрешения в группе эзомепразола составила 11,4 дня (межквартильный интервал 3,6–19,7 дня), а в группе плацебо — 8,3 дня (межквартильный интервал 3,8–19,6 дня), разница не была статистически значимой. Но, что важно, у шести пациенток в группе плацебо произошла отслойка плаценты, а в группе эзомепразола таких случаев не было [53].

Авторы предположили, что для достижения значимого эффекта требуется более высокая доза эзомепразола.

При этом речь не идет о профилактическом применении ИПП. Данные крупных популяционных исследований показывают, что длительное применение этих препаратов сопровождается увеличением риска ПЭ и ЗРП [54, 55].

Метаанализ исследований влияния ИПП на риск ПЭ показал, что применение этих препаратов на любом сроке беременности сопровождается небольшим увеличением риска ПЭ (примерно 2 случая на 1000 пациенток, принимающих препарат) [56]. Возможно, результаты будут другими, если препарат назначать только пациенткам группы высокого риска.

Доноры сероводорода

Сероводород, как и оксид азота, это газ, который способствует расширению просвета сосудов путем воздействия на гладкомышечные клетки. Помимо этого, он обладает и проангиогенным эффектом, опосредованным VEGF (см. рисунок). В работе на моделях ПЭ у крыс применение гидросульфида натрия приводило к повышению уровня VEGF и к снижению sFlt-1 [57], однако до клинических испытаний применения доноров сероводорода пока не дошло.

Заключение

В настоящий момент у клиницистов в наличии очень ограниченное количество инструментов, чтобы улучшить плацентацию и снизить риски ЗРП. Причина, вероятно, не только в том, что существует мало эффективных лекарственных средств, но и в том, что мы все еще плохо выделяем группу риска. Возможно снизить частоту ЗРП путем назначения АСК пациенткам группы высокого риска по данным первого скрининга или имеющим другие факторы риска.

В случае постановки диагноза ЗРП на сегодняшний день методов лечения не существует. Мы можем предложить лишь досрочное родоразрешение при ухудшении состояния и применение глюкокортикостероидов и сульфата магния, которые улучшают прогноз преждевременно рожденных детей. Несколько лекарственных средств являются предметом активного изучения в настоящий момент, однако большинство обнадеживающих результатов получено в ходе исследований, где первичной целью была профилактика/лечение ПЭ, а ЗРП рассматривалась лишь как вторичная конечная точка. Вот почему, прежде чем какие-либо из этих лекарственных средств можно будет применять в клинической практике, требуется провести РКИ, где первичной конечной точкой была бы ЗРП. Важно также оценивать не только массу ребенка при рождении, но и долгосрочные исходы.

1. Клинические рекомендации. Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода). Минздрав России. 2022.

Сведения об авторах:

Осипов Роман Сергеевич — аспирант кафедры акушерства и гинекологии ГБУЗ МО МОНИИАГ; 101000, Россия, г. Москва, ул. Покровка, д. 22А; ORCID iD 0009-0004-9337-0533.

Кузнецов Павел Андреевич — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин-здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2492-3910.

Джохадзе Лела Сергеевна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин-здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-5389-7817.

Шугинин Игорь Олегович — д.м.н., руководитель акушерского физиологического отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ; 101000, Россия, г. Москва, ул. Покровка, д. 22А; ORCID iD 0000-0002-9456-8275.

Контактная информация: Осипов Роман Сергеевич, e-mail: dr_osipovrs@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 08.09.2023.

Поступила после рецензирования 15.09.2023.

Принята в печать 21.09.2023.

About the authors:

Roman S. Osipov — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology, Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology; 22A, Pokrovka str., Moscow, 101000, Russian Federation; ORCID iD 0009-0004-9337-0533.

Pavel A. Kuznetsov — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation, ORCID iD 0000-0003-2492-3910.

Lela S. Dzhohadze — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-5389-7817.

Igor O. Shuginin — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department of Obstetric and Physiology, Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology; 22A, Pokrovka str., Moscow, 101000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9456-8275.

Contact information: Roman S. Osipov, e-mail: dr_osipovrs@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 08.09.2023.

Revised 15.09.2023.

Accepted 21.09.2023.