На самых ранних стадиях развития рака практически невозможно наблюдать за происходящим. К тому моменту, когда появляется раковая опухоль, история её возникновения уже завершилась и исчезла. Большая международная группа исследователей нашла способ обойти эту проблему. Они перемотали первую главу исследования рака назад и повторили её сотни раз на мышах. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature.
Проект возглавляли исследователи из Кембриджского университета в сотрудничестве с партнерами из Европы и США. Большая часть практической работы проводилась в Кембриджском институте исследований рака (CRUK). Руководителями проекта были Сара Эйткен и профессор Дункан Одом.
В разработке эксперимента и анализе результатов участвовали группы исследователей из Эдинбургского университета. В качестве общего инструмента они использовали химический канцероген под названием диэтилнитрозамин, или DEN.
Денгемин (DEN) обнаруживается в табачном дыме и некоторых обработанных продуктах питания. Одна доза повреждает ДНК в клетках печени, запуская мутации, которые приводят к образованию опухоли.
Команда вывела четыре вида мышей с резко различающейся генетикой. Каждый из них нес свой собственный набор генетических вариантов, сформировавшихся в процессе эволюции. Все животные получили одинаковую дозу ДЭН в одном и том же возрасте — 15 дней. Все остальное оставалось неизменным, от условий содержания до точной дозы облучения.
Такой контроль недостижим в исследованиях на людях. Люди различаются по бесчисленным параметрам, от диеты до воздействия окружающей среды на протяжении всей жизни, что скрывает генетический сигнал. Затем исследователи секвенировали геномы почти 600 опухолей. На основе этих данных они реконструировали, как каждая из них развивалась, начиная с первой мутации, вызывающей рак.
Эти четыре штамма были выбраны не случайным образом. Их генетические различия отражают различия, наблюдаемые в различных группах населения с разным генетическим происхождением. Этот диапазон позволил команде проверить простой вопрос: насколько часто при одинаковом воздействии одного и того же триггера и в одном и том же организме развивается рак ?
В исследованиях рака на популяционном уровне долгое время игнорировалось подобное разнообразие. Вместо этого, модель на мышах поставила его в центр внимания.
Разновидности этих штаммов были далеко не одинаково склонны к развитию рака. В одном из них, называемом C3H, опухоли появились через 25 недель после начала лечения. Штамм CAROLI продержался гораздо дольше, опухоли проявились только через 78 недель. Два других штамма продержались где-то посередине.
Самое странное, что самый быстрый штамм не обладал наибольшим количеством мутаций. Простое увеличение числа мутаций не может объяснить разницу. Что-то в самой генетике задавало темп. Эта подсказка подтолкнула команду к определению точных мутаций, которые обнаруживались в каждой опухоли.
Практически все штаммы опухолей были направлены на одну мишень. Примерно в 95 процентах случаев активировалась система роста, известная как сигнальный путь MAPK. Этот каскад роста наблюдается при многих видах рака у человека, контролируя деление клеток. Различные штаммы достигли его через разные гены, среди которых Braf, Hras, Egfr и Kras.
«Рак не возникает совершенно случайно. Хотя опухоли часто достигают одной и той же биологической конечной точки, путь к этой конечной точке определяется генетическим фоном человека», — сказал профессор Дункан Одом. «Нам впервые удалось продемонстрировать, в какой степени генетический фон влияет как на процессы мутации, так и на пути, ведущие к развитию опухолей».
Штаммы расходились даже внутри одного гена. Во многих опухолях мутация Hras происходила в одном и том же месте, кодоне 61, точно так же, как и при раке у человека. Точная буква, замененная в этом месте, различалась в зависимости от происхождения. Один из вариантов изменения полностью отсутствовал в штамме под названием BL6.
Количество мутаций, вызывающих заболевание, также изменилось. Для C3H обычно требовалась только одна мутация, в то время как для других обычно требовалось две или более. Этот разрыв может объяснить преимущество C3H на старте. Меньшего количества генетических изменений оказалось недостаточно, чтобы клетки этого организма начали развиваться как раковые.
CAROLI отличалась еще одним отличием. Некоторые из ее опухолей удваивали весь набор хромосом на ранних стадиях своего развития.
Это удвоение наблюдалось почти исключительно в опухолях, вызванных геном Braf. Впоследствии это привело к дальнейшему повреждению генома, которое наблюдалось только у этих мышей.
Команда также могла отслеживать, как быстро клетка-основатель опухоли захватывала территорию. В случае C3H эта клетка-основатель часто появлялась вскоре после того, как происходило повреждение ДНК.
Опухоли сохранили почти всё генетическое разнообразие, оставшееся после первого всплеска повреждений. В процессе размножения клеток было потеряно очень мало. Другие штаммы теряют больше своих ранних клеточных линий на этом пути. Путь от поврежденной клетки к полноценной опухоли различался в зависимости от генетического фона.
Всё это происходило на мышах, а не на людях. Кроме того, исследование охватывало один канцероген в одном органе, при этом во всех случаях использовались животные мужского пола.
«Если генетический фон влияет как на риск развития рака, так и на эволюционную траекторию опухолей, то будущие стратегии профилактики и скрининга рака должны будут учитывать наследственную генетику и разнообразие популяций», — сказала Сара Эйткен. «Аналогично, реакция людей на противораковые препараты, вероятно, будет различаться в зависимости от их наследственной предрасположенности, поэтому нам, возможно, потребуется соответствующим образом адаптировать диагностику и лечение».
«Это исследование дает нам интересную подсказку о том, что наши унаследованные гены могут оказывать большое влияние на развитие рака после повреждения ДНК», — сказал Сэм Годфри из организации Cancer Research UK.
Исследователи предупредили, что необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, что эти результаты означают для человека. Тем не менее, они считают, что это открытие может изменить представление ученых о механизмах образования опухолей и привести к разработке более точных методов лечения рака.
Иллюстрация к статье:
материал med2.ru
Загрузка...
