Ведение пациентов с синдромом «сухого глаза» при системных аутоиммунных и инфекционных заболеваниях | Чернакова Г.М., Клещева Е.А.

Д.Ю. Майчук с соавт. (2014) провели обратное исследование: выявили РА у более чем 21% пациентов с нитчатым кератитом из 30 обследуемых. Авторы предположили наличие общих звеньев патогенеза данных заболеваний, которые требуют дальнейшего детального изучения [14].
Кроме того, ССГ является наиболее распространенным офтальмологическим проявлением СКВ [15, 16]. Jensen et al. сообщают о наличии по крайней мере одного из симптомов ССГ (чувство «песка» и «инородного тела», нечеткости зрения, необходимости инстилляции слезозаместительных препаратов) у 85% (n=17) пациентов с СКВ, а в 20% случаев (n=4) исследователи диагностировали синдром    Съегрена. Среднее значение результатов теста Ширмера, проведенного всем исследуемым, составило 7,5 мм. Данный показатель в группе здоровых добровольцев составил 16 мм [15].
     Следует отметить, что вовлечение структур глаза в патологический процесс не является критерием диагностики СКВ, несмотря на это, ССГ представляет собой заметную особенность данного заболевания [17]. Распространенность ССГ у пациентов с СКВ варьирует 
от 9 до 19% по данным разных авторов [16, 17]. Симптомы снижения слезопродукции, с одной стороны, могут быть незначительными и остаются не замеченными пациентом с СКВ и/или врачом-ревматологом, с другой — вызывать заметный дискомфорт, снижение остроты зрения и приводить к развитию рубцового пемфигоида в более тяжелых случаях.
    Развитие симптомов ССГ у пациентов с СКВ связывают не только со снижением слезопродукции, но и с повышением осмолярности слезной пленки. Так, Duru et al. (2016) выявили статистически значимое повышение осмолярности слезной пленки у пациентов с СКВ в сравнении со здоровыми добровольцами. Авторы отмечают наличие отрицательной корреляции между значениями осмолярности и результатами теста Ширмера, а также отсутствие связи измененных показателей с возрастом пациентов и продолжительностью заболевания [18].
    В случаях дискоидной СКВ (ограниченная кожная форма заболевания) помимо эритематозного поражения кожи лица (классическая «бабочка») нередко в патологический процесс вовлекаются веки (чешуйчатое, пигментированное поражение кожи) с развитием в дальнейшем блефарита, что способствует более тяжелому течению ССГ [19]. 
     В экспериментах на мышиной модели СКВ, индуцированной иммунизацией человеческими моноклональными антинуклеарными антителами, Chan et al. (1995) выявили отложение патологических иммунных комплексов в коже век, что приводило к двусторонней гипертрофии мейбомиевых желез и хроническому воспалению век [20].
   Необходимо обратить внимание на то, что вовлечение в патологический процесс структур глазной поверхности и развитие ССГ могут быть маркером более тяжелого течения основного заболевания, что следует учитывать при обследовании пациентов с СКВ [17].
    ССГ на фоне аутоиммунного тиреоидита также является актуальной проблемой на сегодняшний день. Интересным представляется тот факт, что развитие и функциональные особенности экзокринных желез (слезной, слюнной) и щитовидной железы имеют сходство. Braley-Mullen и Yu (2015) индуцировали развитие аутоиммунного тиреоидита у мышей линии NOD.H-2h4 путем введения в рацион животных питьевой воды с йодидом натрия (NaI). Наряду с симптомами аутоиммунного воспаления щитовидной железы у мышей исследователи наблюдали развитие синдрома Съегрена с формированием лимфоидных структур в слезных и слюнных железах, сходных с таковыми в щитовидной железе. В состав лимфоидных образований входили Т- и B-лимфоциты, дендритные клетки, что свидетельствовало о воспалительном характере патологического процесса [21].
    Достаточно интересной представляется информация о диагностировании аутоиммунного тиреоидита у обследуемых с синдромом Съегрена в 30–50% случаев. Исследования уровней антитиреоидных антител и базального тиреотропного гормона у пациентов с синдромом Съегрена показывают превышение нормальных показателей в несколько раз, что свидетельствует о вовлечении щитовидной железы в аутоиммунное воспаление [22].
    Снижение слезопродукции у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями и последующим развитием ССГ, а также прогрессирование заболевания на фоне основного (системного) процесса, по-видимому, связаны с общими механизмами развития данных состояний [14]. Исследования последних 20 лет показали, что ведущую роль в развитии ССГ при системной аутоиммунной 
патологии играют лимфоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация периэпителиального пространства слезной железы с развитием так называемого аутоиммунного эпителиита [23, 24]. Предполагают, что эпителиальные клетки, с одной стороны, являются мишенями аутоиммунного реагирования, с другой — сами способны инициировать местные воспалительные реакции. Однако причина подобного рода «внутренней активации» эпителиоцитов не совсем ясна. Одной из гипотез «неправильного» реагирования иммунной системы является латентная вирусная инфекция [25].

    ССГ на фоне системной вирусной инфекции

    Вирусы способны инициировать аутоиммунные реакции посредством различных механизмов, воздействующих на ткани и органы, что подтверждается экспериментами на животных и исследованиями людей. Вирусная инфекция может индуцировать экспрессию так называемого неоантигена на поверхности эпителиальных клеток слезной железы и конъюнктивы (благодаря сходству вирусных антигенов и антигенов клеток хозяина), что приводит к образованию неспецифических аутоантител, активации цитотоксических Т-лимфоцитов, атакующих клетки собственного организма. Таким образом, эпителиоциты глазной поверхности приобретают свойства антигенпредставляющих клеток, отвечающих не только за «открытие» антигена иммунной системе, но и за продукцию хемокинов, обеспечивающих дополнительное привлечение Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, 
плазматических клеток в очаг воспаления. В конечном итоге происходят повреждение и дисфункция клеток и тканей вследствие апоптоза и воспаления [25, 26].
     На сегодняшний день большое количество исследований посвящено развитию ССГ у пациентов с ВИЧ-
инфекцией, вирусными гепатитами В и С, инфицированных вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ). С учетом того факта, что вышеперечисленные инфекционные заболевания являются глобальной проблемой современной медицины 
(в связи с неуклонным ростом заболеваемости и отсутствием эффективных методов терапии), проблема диагностики и лечения патологии глаз (в т. ч. и ССГ) на фоне системной вирусной инфекции представляется достаточно актуальной [27].
   Более чем у 50% ВИЧ-положительных пациентов наблюдают заболевания глазной поверхности, и наиболее частым из них является ССГ. Эти цифры значительно превышают таковые в общей популяции [9, 28].
    Согласно исследованиям Burtin et al., у 70% пациентов с ВИЧ-инфекцией присутствовали симптомы ССГ, а в 85% случаев выявляли хотя бы один клинический признак дисфункции глазной поверхности, используя в качестве диагностических методов тест Ширмера, исследование времени разрыва слезной пленки, подсчет числа дендритных клеток [29]. Geier et al. показали, что снижение слезопродукции происходит примерно у 20–25% из 144 ВИЧ-инфицированных пациентов при отсутствии корреляции с количеством лимфоцитов CD4+ или с тяжестью ВИЧ-инфекции [30].
     Одним из патогенетических механизмов развития ВИЧ-ассоциированного ССГ, по мнению многих авторов, является воспаление, причина формирования которого, возможно, — непосредственное воздействие вируса на клетки и ткани глазной поверхности. Данная теория основывается на результатах исследований, в которых ДНК вируса обнаруживали во всех структурах глаза (конъюнктиве, роговице, стекловидном теле и сетчатке) [31–35].
    По-видимому, генерализованная ВИЧ-инфекция запускает каскад воспалительных реакций с генерацией провоспалительных цитокинов клетками различных тканей и органов, в т. ч. слезной железы и конъюнктивы, что подтверждается обнаружением в слезной жидкости ВИЧ-инфицированных пациентов повышенных уровней эпидермального фактора роста (ЭФР) и интерферон-γ индуцируемого белка 10 (IFNγ-inducible protein 10, IP-10) в сравнении с группой неинфицированных обследуемых с ССГ [36]. IP-10 является одним из ключевых цитокинов, направляющих иммунокомпетентные клетки в очаг воспаления, будучи при этом как стимулятором, так и поддерживающим фактором воспалительных реакций.
   ЭФР является «положительным героем», участвующим в поддержании гомеостаза и регенерации поврежденных тканей. Однако избыточный уровень данного цитокина может привести к гипертрофии тканей глазной поверхности (включая слезную железу), лимфоцитарной инфильтрации и, как следствие, снижению слезопродукции [37]. Высокие уровни ЭФР и IP-10 в слезной жидкости ВИЧ-инфицированных пациентов с ССГ коррелировали со снижением показателей теста Ширмера и времени разрыва слезной пленки в исследованиях, проведенных Balne et al. в 2016 г. [36].
    Вирусные гепатиты В и С (ВГВ и ВГС) — хронические системные заболевания, характеризующиеся развитием специфического воспалительного процесса в клетках печени с широким спектром внепеченочных проявлений. ССГ является самой частой формой поражения глаз при вирусных гепатитах [38, 39]. Патогенетическими механизмами развития ССГ у пациентов с вирусными гепатитами являются, во‑первых, способность вирусов проникать в клетки слезных желез, конъюнктивы и роговицы, оказывая при этом прямой повреждающий эффект. Во-вторых, хроническая персистенция вирусов способствует синтезу 
криоглобулинов (патологических иммунных комплексов), способных откладываться в ткани слезной железы, вызывая ее повреждение [40]. Кроме того, развитие ССГ (а также более тяжелой его формы — синдрома Съегрена) у пациентов с ВГВ и ВГС является одним из побочных эффектов противовирусной терапии (ПВТ) рекомбинантным интерфероном (интерфероном-α) и рибавирином в течение длительных сроков [41]. Так, Г. Э. Акберова с соавт. диагностировали ССГ различной степени тяжести у 100% пациентов с ВГС, как получающих ПВТ, так и без таковой. Кроме того, авторы определили наличие РНК вируса гепатита С в слезной жидкости у 2-х пациентов с тяжелым ССГ. Данный факт позволил исследователям предположить, что персистенция вируса гепатита С в клетках конъюнктивы является отягощающим фактором развития ССГ [42]. Siagris et al. (2002) определяли симптомы ССГ у 36,6% обследуемых с ВГС, обратив при этом внимание на более частое выявление заболевания у пациентов старшей возрастной группы (средний возраст пациентов с ССГ составил 61,4±14,7 года) [43].
    ВЭБ — еще один патоген вирусной природы, зарекомендовавший себя как инициатор развития ССГ. ВЭБ — это вирус герпеса 4 типа, который поражает эпителиальные клетки, расположенные в орофарингеальных тканях, слюнных железах, а также В-лимфоциты. Вирус встречается во всем мире, и большинство людей заражаются ВЭБ в течение первых двух десятилетий жизни. Первичная ВЭБ-
инфекция обычно протекает бессимптомно и спонтанно разрешается. В некоторых случаях ВЭБ способен вызывать инфекционный мононуклеоз, характеризующийся лихорадкой, фарингитом и общей лимфаденопатией [44]. После первичного инфицирования развивается бессимптомная латенция вируса с периодической реактивацией инфекции в слюнных железах [45].
    В последнее время появляются сообщения о способности ВЭБ инициировать пролиферацию лимфоцитов в слезной железе, что приводит к снижению слезопродукции и развитию тяжелой формы ССГ [46, 47]. Геном ВЭБ был обнаружен в клетках биоптатов слезной железы у пациентов с синдромом Съегрена, что позволило некоторым авторам считать ВЭБ фактором риска развития данного состояния [48].
    Таким образом, развитие ССГ у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями и хроническими генерализованными инфекциями имеет общие звенья патогенеза, а именно: развитие локального хронического воспаления вследствие лимфоидной и плазматической инфильтрации, отложения патологических иммунных комплексов (криоглобулинов) в структурах глазной поверхности (клетках слезной железы и конъюнктивы) с последующим их повреждением. Хроническое воспаление на местном уровне индуцирует оксидативный стресс в результате нарушения окислительно-восстановительного баланса в сторону гиперпродукции свободных радикалов. Антиоксидантная система не способна инактивировать продукты перекисного окисления липидов, образующиеся в больших количествах, что приводит к формированию порочного круга: воспаление — оксидативный стресс — воспаление [49]. Роль оксидативного стресса в развитии ССГ подтверждается обнаружением гидропероксидов как в системном кровотоке, так и в эпителии бульбарной конъюнктивы и слезной жидкости, а также повышением уровня миелопероксидазы у пациентов с ССГ [49, 50].

    Лечение пациентов с ССГ

    Общность патогенетических процессов развития ССГ у пациентов с системными инфекционными и неинфекционными заболеваниями позволяет рассматривать купирование оксидативного стресса и разрыв связей упомянутого порочного круга как основное направление лекарственной терапии. Следует обратить внимание на то, что системная терапия основного заболевания является необходимой и обязательной и остается в компетенции врачей-ревматологов и/или инфекционистов. Однако выявление симптомов снижения слезопродукции на фоне системных аутоиммунных заболеваний и хронических инфекций, установление степени тяжести ССГ и назначение терапии, улучшающей качество жизни пациентов, являются обязанностями врача-офтальмолога. В этой связи представляется интересной линейка препаратов Артелак: Артелак Всплеск и Артелак Баланс компании Bausch&Lomb.
    Тактику лечения необходимо определять исходя из степени тяжести ССГ на фоне системной патологии и руководствуясь рекомендациями экспертного совета по «красному глазу», согласно которым препараты низкой вязкости наиболее эффективны при ССГ легкой и крайне тяжелой форм, средней вязкости и гели — при средней и тяжелой степенях [51].
    В данном контексте следует рассматривать Артелак Всплеск как препарат выбора у пациентов со слабовыраженными симптомами (наличием жалоб на незначительное чувство «сухости», инородного тела) и результатами объективных исследований, приближающимися к нормальным значениям, и с крайне тяжелыми формами ССГ. Преимуществом данного препарата является высокое содержание гиалуроновой кислоты (ГК) — 0,24%. Кроме того, отсутствие консервантов в представленном препарате снижает риск развития токсических и токсико-аллергических реакций при его применении, что является актуальным в отношении пациентов с ССГ на фоне системных аутоиммунных и инфекционных заболеваний, а также на фоне длительного приема лекарственных препаратов, вызывающих сухость глаз (антиглаукомные, бета-блокаторы, антигистаминные, спазмолитики, антидепрессанты, оральные контрацептивы, диуретики).
    С учетом роли оксидативного стресса в развитии ССГ на фоне системных заболеваний назначение местных инстилляций препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, представляется патогенетически обоснованным. Пожалуй, единственным средством с подобными свойствами является препарат Артелак Баланс, содержащий в своем составе помимо 0,15% ГК антиоксидант цианокобаламин (витамин В₁₂). Versura et al. сообщают о результатах использования Артелак Баланс у пациентов со средней степенью выраженности симптомов ССГ в течение 2 мес. Авторы отмечают объективное уменьшение параметров воспаления глаз (руководствуясь результатами теста Ширмера, определения времени разрыва и осмолярности слезной пленки) и субъективное уменьшение выраженности симптомов дискомфорта [52].
    В литературе встречаются данные об эффективном применении Артелак Баланс у пациентов с ССГ средней степени тяжести на фоне вирусного гепатита С [42]. Авторы отмечают снижение выраженности симптомов ССГ, объясняя положительный эффект от применения данного препарата защитой эпителия глазной поверхности от повреждения свободными радикалами и улучшением метаболических процессов в тканях глаза [42]. Следует обратить внимание на тот факт, что Артелак Баланс содержит нежный консервант (Oxyd™), который распадается на воду, кислород и соль при контакте с глазной поверхностью, что исключает патологическое воздействие консерванта на структуры глаза [52].
    Подводя итог, следует отметить, что пациенты с системной аутоиммунной патологией, хроническими генерализованными инфекциями нуждаются в постоянном наблюдении не только врачами профильных специальностей, но и офтальмологами. С учетом тяжести течения системных заболеваний как инфекционной, так и неинфекционной природы нередко симптомы поражения глазной поверхности остаются незамеченными, и, как следствие, отсутствует медикаментозное сопровождение ССГ. Таким образом, возникает риск прогрессирования ксерофтальмии с развитием тяжелых и крайне тяжелых форм ССГ, труднее поддающихся терапии. Кроме того, наличие недиагностированного ССГ ухудшает качество жизни пациентов с тяжелой системной патологией.
    Принимая во внимание тот факт, что ключевую роль в патогенезе ССГ у пациентов с системными инфекционными и неинфекционными заболеваниями играет оксидативный стресс, развивающийся вследствие воспаления на местном уровне, следует использовать не только слезозаместительные препараты для купирования симптомов ксерофтальмии, но и антиоксидантные препараты. Таким образом, для лечения ССГ у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями и хроническими генерализованными инфекциями патогенетически значимым представляется использование препаратов Артелак Всплеск и Артелак Баланс.

Сведения об авторах: Чернакова Галина Мэлсовна — к.м.н., доцент. ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова» Минздрава России. 127486, Российская Федерация, г. Москва, Бескудниковский бульв., д. 59а. Клещева Елена Александровна — к.м.н., врач-офтальмолог. ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 123995, Российская Федерация, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1. Контактная информация: Клещева Елена Александровна, e-mail: klelen@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 30.04.2018.
About the authors: Galina M. Chernakova — PhD, assistant professor. S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution. 59а, Beskudnikovskaya str., Moscow, 127486, Russian Federation. Elena A. Kleshcheva — PhD, ophthalmologist. Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 123995, Russian Federation. Contact information: Elena A. Kleshcheva, e-mail: klelen@mail.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 30.04.2018.