Терапия системных заболеваний как фактор риска развития и прогрессирования глаукомы | Гетманова А.М., Брежнев А.Ю., Куроедов А.В., Баранов В.И., Дворников А.С.

Введение

Значительное количество хронических заболеваний носит возраст-ассоциированный характер, поэтому для пациентов пожилого и, особенно, старческого возраста характерна высокая коморбидность, распространенность которой превышает 60% среди людей 65–74 лет, увеличиваясь до 82% после 85 лет [1]. Медицинская помощь данной категории пациентов направлена преимущественно на лечение конкретного заболевания. Однако такой болезнь-ориентированный подход не оптимален, поскольку клинические
рекомендации по терапии того или иного заболевания базируются на данных исследований, полученных у пациентов с низким уровнем коморбидности, принимавших значительно меньшее число лекарственных препаратов. Более оптимальным является пациент-ориентированный подход, который учитывает сумму хронических заболеваний у пациента пожилого или старческого возраста [2].

Общепризнанной международной классификации сочетанных заболеваний не существует. В последние годы наибольшую популярность в отечественной и зарубежной литературе приобрел термин «мультиморбидность» [3].
Мультиморбидность связана с ухудшением качества жизни, мобильности и функциональных способностей, приводит к увеличению числа разнообразных физиологических расстройств, возрастанию количества госпитализаций и, как следствие, использованию дополнительных ресурсов здравоохранения, увеличению показателя смертности [4, 5]. Наличие у пациентов нескольких заболеваний приводит к полипрагмазии — назначению пациенту более 5 лекарственных препаратов. Так, по данным статистических исследований, в США две трети пациентов в возрастной группе 40–64 года и 90% лиц старше 65 лет принимают 5 и более препаратов [6]. Полипрагмазия связана с неблагоприятными исходами, побочными реакциями, увеличением продолжительности госпитализации, развитием осложнений [7].

Спектр и доля сопутствующей патологии у пациентов с глаукомой и подозрением на глаукому достаточно велики. По данным J. Stein et al. (2010), у каждого второго глаукомного больного отмечается артериальная гипертензия (АГ), у 41,3% — сахарный диабет (СД), 36% страдают гиперлипидемией, еще 30,7% — ишемической болезнью сердца, у 17,5%, 14,3% и 12,9% выявлены цереброваскулярные расстройства, хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма соответственно [8].

Все эти факты подчеркивают необходимость более глубокого понимания влияния системной патологии и, особенно, сопутствующей ей терапии на течение глаукомы. Это весьма актуально в свете высказываемых предположений о глаукомном процессе как одном из проявлений системной дисфункции [9–11].

В настоящем обзоре представлены литературные данные, касающиеся отдельных групп препаратов для системной терапии, с использованием которых у своих пациентов наиболее часто встречается практикующий глаукоматолог.

Системные заболевания, требующие длительного применения кортикостероидов

Кортикостероиды (КС) применяют для терапии нарушений функции надпочечников, но гораздо чаще и в более высоких дозах — при различных воспалительных процессах и заболеваниях иммунной системы. При этом используются их противовоспалительные, противоаллергические, противошоковые, антитоксические и иммунодепрессивные свойства. Спектр показаний варьирует от коллагенозов и бронхиальной астмы до различных воспалений внутренних органов. КС входят в состав многочисленных комбинированных препаратов для местного применения, в частности для лечения кожных болезней и патологии глаз. Разнообразие фармакологических эффектов КС обусловливает не только их терапевтическую ценность, но и возможность появления нежелательных реакций [12].

Офтальмогипертензия на фоне длительного приема КС хорошо изучена и у части пациентов может трансформироваться в глаукому [13]. Повышение уровня внутриглазного давления (ВГД) связано со снижением оттока водянистой влаги через трабекулярную сеть вследствие накопления в трабекулярных тканях гликозаминогликанов на фоне подавления активности ингибиторов матричных металлопротеиназ или активации продукции трансформирующего фактора роста β [14].

Развитие стероидной глаукомы возможно при различных способах введения лекарственных средств, в т. ч. перорально, внутривенно, ингаляционно, топически (при использовании глазных капель, пери- и интраокулярных инъекций, кожных мазей) [13, 15]. Нередко повышение ВГД ассоциируется именно с использованием местных офтальмологических средств и кортикостероидных мазей, наносимых периорбитально [16]. В то же время в работе Н. Khurrum et al. не получено данных, свидетельствующих об увеличении риска развития глаукомы у пациентов с витилиго, в течение длительного времени использующих местные КС (клобетазола пропионат) периорбитально [17]. Однако отмечено, что для формулировки окончательных выводов необходимы исследования на большой группе пациентов с подробным протоколом использования КС.

Около 25–30% пациентов реагируют на длительную терапию КС повышением уровня ВГД, причем у 5% это повышение носит выраженный характер (более чем на 15 мм рт. ст. от исходного и с уровнем ВГД (Ро) более 31 мм рт. ст.). Время развития подобного эффекта варьирует в зависимости от дозы КС и других факторов и может составлять до 3–6 нед. от начала терапии [18]. Лица с анамнезом глаукомы и отягощенным семейным анамнезом имеют более высокий риск возрастания уровня ВГД на фоне приема КС [19]. Повышенная чувствительность к препаратам данной фармакологической группы генетически детерминирована и сопряжена, в частности, с мутациями в гене TIGR [20].

Доля пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ), получающих системную терапию КС, может достигать 19%. У данной категории лиц прием 2 или более КС коррелирует с более высокой частотой выраженных периметрических изменений (MD> -12 дБ) в сравнении с пациентами, которым такое лечение не требуется (p=0,04) [21].

Ключом к успешному ведению пациентов с длительной терапией КС является преемственность назначений, рекомендованных терапевтом и офтальмологом, с обязательным контролем уровня ВГД.

Кардиоваскулярная патология

Проблемы терапии кардиоваскулярной патологии при ПОУГ

Важность взвешенного подхода к системной терапии патологии сердечно-сосудистой системы у пациентов с ПОУГ наглядно демонстрирует пример лечения АГ. АГ встречается у 48–65% пациентов с ПОУГ [22], являясь, по мнению ряда исследователей, независимым фактором риска ее развития и прогрессирования [23]. Особая роль при этом отводится микроваскулярным нарушениям в сетчатке и области диска зрительного нерва (ДЗН), нарушению ауторегуляции в бассейне задних цилиарных артерий [24]. С другой стороны, установлено, что низкое систолическое и диастолическое артериальное давление коррелирует с прогрессированием ПОУГ [25]. Нетрудно предположить, что «избыточная» системная гипотензивная терапия может вызывать эпизоды выраженной ночной гипотонии со снижением перфузии ДЗН [26]. Показано, что интенсивное гипотензивное лечение, приводящее к снижению уровня диастолического давления ниже 90 мм рт. ст., может коррелировать с увеличением размера экскавации и уменьшением площади нейро­ретинального пояска [27]. Таким образом, агрессивное лечение АГ может непреднамеренно увеличить риск развития или прогрессирования глаукомы.

Бета-адреноблокаторы

Высокая гипотензивная и антиаритмическая активность позволяет бета-адреноблокаторам (ББ) и по сей день занимать значимое место среди препаратов, используемых для лечения кардиоваскулярной патологии. Первые упоминания о снижении уровня ВГД при использовании системных ББ относятся к концу 1960-х гг. В настоящее время накоплен значительный фактический материал, касающийся характера изменений ВГД при системном использовании ББ. Неселективные ББ обладают более выраженным местным гипотензивным эффектом, чем кардиоселективные средства [28]. В крупномасштабном исследовании The EPIC-Norfolk Eye Study (n=7093), проведенном в Великобритании, в популяции пациентов, получавших пероральные ББ, средний уровень ВГД был примерно на 1 мм рт. ст. ниже, чем в сопоставимой по возрастно-половым и фенотипическим характеристикам группе соматически здоровых лиц (-0,92 мм рт. ст., 95% доверительный интервал (ДИ) от -1,19 до -0,65, р<0,001). Следует отметить, что аналогичным, но менее выраженным эффектом обладали нитраты (-0,63 мм рт. ст., 95% ДИ от -1,12 до -0,14, р=0,011), а для остальных многочисленных классов изучаемых препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, альфа-адреноблокаторы, диуретики, инсулин, бигуаниды, нестероидные противовоспалительные средства и др.) не установлено влияния на уровень ВГД у офтальмологически здоровых лиц [29]. Схожие результаты представлены в исследовании Singapore Epidemiology of Eye Diseases study, где при обследовании мультиэтнической азиатской популяции (n=8063) более низкий уровень ВГД имел место лишь у принимавших системные ББ индивидов (95% ДИ от -0,65 до -0,25 мм рт. ст., р<0,001) в сравнении с лицами, принимавшими ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, препараты сульфонилмочевины, статины [30].

В то же время в не менее представительном и масштабном исследовании Gutenberg Health Study (n=13 527) не установлено статистически значимого влияния на уровень ВГД как селективных, так и неселективных системных ББ у не страдающих глаукомой лиц (-0,12 мм рт. ст., р=0,054 и -0,70 мм рт. ст., р=0,037 соответственно) [28].

В рамках известного исследования Rotterdam Study показано, что прием пероральных ББ формирует тенденцию к снижению риска развития глаукомы, не достигая, впрочем, статистической значимости (отношение шансов (ОШ) 0,6, 95% ДИ 0,3–1,02, р=0,060) [31].

Серьезный интерес исследователей вызывает проблема совместного использования системных и местных ББ у пациентов с глаукомой и кардиоваскулярной патологией. Согласно литературным данным каждый пятый пациент с глаукомой получает одновременно системный и местный ББ, при сочетании хронической сердечной недостаточности и глаукомы — уже каждый третий, а среди пациентов с глаукомой и ишемической болезнью сердца — практически каждый второй [4].

Показано, что терапия системными ББ снижает гипотензивное действие топического тимолола у пациентов с ПОУГ и офтальмогипертензией. Более того, возрастает риск побочных эффектов, характерных для этой группы препаратов [32]. Возможные механизмы снижения эффективности местных ББ при сочетанном использовании с системными препаратами включают: 1) возникающую при длительном использовании системных ББ блокаду бета-адренергических рецепторов в цилиарном теле; 2) десенсибилизацию бета-адренергических рецепторов [33].

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов представляют собой группу препаратов для коррекции тонуса сосудов, гладкой мускулатуры, лечения АГ и некоторых других форм кардиальной патологии. Данные о влиянии блокаторов кальциевых каналов на возникновение и течение глаукомного процесса носят противоречивый характер. Рядом исследований показано, что препараты этой группы могут увеличивать хориоидальный кровоток и кровоток в области ДЗН, что может оказать положительное влияние на функциональные показатели у пациентов с ПОУГ, в частности при глаукоме нормального давления [34]. В противоположность этому ряд авторов констатировали взаимо­связь приема блокаторов кальциевых каналов с повышенным (на 26%) риском развития ПОУГ (ОШ 1,26, 95% ДИ 1,18–1,35, р=1,8×10^–11), предполагая при этом механизм снижения глазного перфузионного давления [31, 35]. Существенным недостатком является то, что все упомянутые исследования носят ретроспективный характер и не позволяют сделать однозначного вывода о роли этих препаратов в глаукомном процессе.

Прочие кардиологические средства

В немногочисленных исследованиях упоминаются и другие группы препаратов, используемые в кардиологической практике, в контексте их влияния на глаукомный процесс: сильнодействующие («потолочные») диуретики, диуретики средней силы действия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Убедительных доказательств их влияния на ПОУГ не получено [31]. В исследовании Groningen Longitudinal Glaucoma Study (n=362) показано, что блокаторы рецепторов ангиотензина II могут несколько замедлять прогрессирование глаукомы у пожилых пациентов (р=0,0001), а также, наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, снижать вероятность перехода из состояния «подозрение на глаукому» в ПОУГ (ОШ 0,12, 95% ДИ 0,01–0,98, р=0,014 и ОШ 0,23, 95% ДИ 0,07–0,79, р=0,012 соответственно) [36].

Сахарный диабет

Результаты современных систематических обзоров и метаанализов не ставят под сомнение роль СД как фактора риска развития глаукомы. Повышенные значения глюкозы натощак и гликированного гемоглобина, а также длительность существования заболевания серьезно увеличивают вероятность развития ПОУГ (усредненный относительный риск составляет 1,48, 95% ДИ 1,29–1,71, варьируя в зависимости от исследования) [37]. Одним из наиболее часто назначаемых в мире препаратов для лечения СД 2 типа является метформин, относящийся к гипогликемическим средствам группы бигуанидов. Существующие данные о влиянии метформина на ВГД носят противоречивый характер. В крупномасштабном (n=150 016) ретроспективном когортном исследовании Н.С. Lin et al. (2015) была изучена роль метформина в возникновении ПОУГ у пациентов старше 40 лет с СД. У пациентов, принимавших препарат в стандартной дозировке 2 г в день в течение 2 лет, риск развития ПОУГ снизился на 25%. Учитывая, что метформин оказался единственным из большого спектра анализируемых в исследовании гипогликемических препаратов, для которого характерен антиглаукомный эффект, можно предположить, что механизм подобного действия объясняется не только нормализацией гликемического профиля [38]. Противоположные результаты были опубликованы в 2019 г. — группа американских ученых не выявила аналогичных протекторных эффектов метформина. Возможно, это связано с различиями в дизайне исследований, в частности вызывает определенные вопросы использование в качестве основного критерия прогрессирования ПОУГ во втором исследовании необходимость выполнения антиглаукомной операции [39].

Нарушения липидного обмена

Широко распространенный класс лекарственных препаратов для лечения гиперлипидемии — статины — не без оснований оказался в фокусе внимания офтальмологов. Во многом это связано с потенциальными нейропротекторными свойствами статинов, в то время как их влияние на уровень ВГД изучено мало. Возможные механизмы антиглаукомной активности статинов связывают с улучшением ретинального и хориоидального кровотока за счет увеличения оксида азота, с подавлением активности Rho-киназы и связанным с этим возрастанием оттока внутриглазной жидкости и, наконец, со снижением цитотоксических эффектов глутамата на уровне центральной нервной системы [40, 41].

Ряд исследований убедительно демонстрирует, что статины уменьшают риск развития ПОУГ, а также степень функциональных и структурных поражений при уже имеющейся глаукоме. Одно из наиболее крупных ретроспективных когортных исследований, включивших более полумиллиона пациентов с гиперлипидемией, выявило, что риск развития ПОУГ снижается на 0,3% с каждым месяцем употребления статинов. У пациентов, принимающих статины на протяжении 2 лет, этот риск ниже на 8%, чем у пациентов, которые их не используют. Риск конвертации диагноза «подозрение на глаукому» в ПОУГ снижается на 0,4% с каждым последующим месяцем применения препаратов этой группы [42]. Непрерывное лечение статинами на протяжении 2 лет снизило риск возникновения глаукомы на 21%, при этом результат не зависел от дозы (40 или 80 мг) и типа используемых статинов (аторвастатин, ловастатин, розувастатин, симвастатин и др.) [43]. В исследовании J. Kang et al. (2019) повышение уровня общего холестерина в сыворотке крови пациентов старше 40 лет на 20 мг/дл сопровождалось повышением риска развития ПОУГ на 7%. Лечение статинами менее 5 лет снижало риск развития ПОУГ на 15%, в течение 5 лет и более — на 21%, а более 10 лет — на 40% в сравнении с теми, кто никогда не употреблял препараты данной группы [44]. В проспективном исследовании D. Leung et al. (2010) отмечена корреляция между приемом статинов и стабилизацией периметрических изменений в течение более чем 3 лет у пациентов с глаукомой нормального давления [45].

Впрочем, существуют и противоположные мнения. Так, в популяционном (n=12 760) исследовании Н. Chen et al. (2015) было показано, что высокие дозы статинов увеличивают риск возникновения глаукомы в 1,24 раза (95% ДИ 1,03–1,49) [46]. H. Ho et al. (2017) отметили корреляцию между приемом статинов и повышением уровня ВГД [30]. Не отмечено статистически значимого влияния статинов на уровень ВГД или сокращение количества используемых антиглаукомных препаратов у пациентов с ПОУГ в исследованиях офтальмологов в Канаде и Европе [29, 47].

Антидепрессанты

Из других фармакологических групп, заслуживающих пристального внимания, стоит упомянуть селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антидепрессанты третьего поколения, которые широко используют в лечении депрессивных состояний и тревожных расстройств. Показано, что эти препараты могут играть протективную роль при возникновении и прогрессировании ПОУГ. У лиц, использующих эти средства, вероятность развития глаукомы была на 30% ниже, чем в общей популяции обследованных пациентов с глаукомой (ОШ 0,70, 95% ДИ 0,64–0,76, р=1,0×10^–15). Наиболее значимые результаты были характерны для препарата циталопрам [35].

Проблемы взаимодействия «лекарство — лекарство»

Вопросы нежелательного взаимодействия препаратов для системной терапии с местными антиглаукомными препаратами находятся под пристальным вниманием офтальмофармакологов. Ярким примером является уже упоминавшееся совместное применение пероральных и капельных ББ. Однако и препараты других фармакологических групп могут снижать эффективность медикаментозного лечения глаукомы. Так, ацетилсалициловая кислота (как и другие представители группы нестероидных противовоспалительных средств) обладает свойством нивелировать гипотензивный эффект местных ББ и адреномиметиков [48].

Препарат гормонов щитовидной железы левотироксин может снижать гипотензивный эффект местных ББ при переходе пациента из гипо- в эутиреоидное состояние и в то же время потенцировать эффекты альфа-адреномиметиков [49].

Не установлено влияния системной антигипертензивной терапии на эффективность топических аналогов простагландинов [50].

Заключение

Научные исследования последних лет показывают, что широкое использование системных препаратов и значительное количество системных заболеваний, возможно, являются независимыми факторами риска и прогрессирования глаукомы. Возможно, и сама глаукома — результат различных проявлений системной дисфункции.

В ряде наблюдений убедительно показано, что различные группы препаратов для системной терапии могут нарушать перфузию зрительного нерва, вызывать гибель ганглио­нарных клеток, нарушать отток водянистой влаги из глаза. В течение последних десятилетий накоплены знания о модулирующей роли в глаукомном процессе некоторых из этих препаратов, включая широко используемые в общеклинической практике ББ, блокаторы кальциевых каналов, статины, препараты для лечения диабета и многие другие.

Впрочем, для целого ряда фармакологических групп эти данные носят спорадический, а порой и противоречивый характер. Это подчеркивает необходимость проведения хорошо спланированных контролируемых исследований. Высокая частота сопутствующей кардиоваскулярной патологии при глаукоме требует учитывать вопросы мультиморбидности при выборе стратегии лечения, а именно: избегать назначения местных и системных препаратов, относящихся к одной группе, и препаратов, способных вызвать аддитивные нежелательные эффекты при одновременном местном и системном применении; осуществлять местную терапию в тесном взаимодействии с профильными специалистами.

Сведения об авторах:

¹Гетманова Анастасия Михайловна — врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0002-4900-6193;

²Брежнев Андрей Юрьевич — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0002-5597-983X;

^3,4Куроедов Александр Владимирович — д.м.н., профессор кафедры офтальмологии, начальник офтальмологического отделения, ORCID iD 0000-0001-9606-0566;

²Баранов Валерий Иванович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии, ORCID iD 0000-0002-2977-7628;

⁴Дворников Антон Сергеевич — д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии, декан лечебного факультета, ORCID iD 0000-0002-0429-3117.

¹ГАУЗ «Брянская областная больница № 1». 241033, Россия, г. Брянск, пр-т Станке Димитрова, д. 86.

²ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. 305041, Россия, г. Курск, ул. Карла Маркса, д. 3.

³ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка» Минобороны России. 107014, Россия, г. Москва, ул. Б. Оленья, д. 8А.

⁴ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Контактная информация: Гетманова Анастасия Михайловна, e-mail: anastasiagetmanova@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 04.07.2020.

About the authors:

¹Anastasiya M. Getmanova — ophthalmologist, ORCID iD 0000-0002-4900-6193;

²Andrey Yu. Brezhnev — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0002-5597-983X;

^3,4Aleksandr V. Kuroyedov — Doct. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Ophthalmology, Head of the Division of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-9606-0566;

²Valery I. Baranov — Doct. of Sci. (Med.),, Professor, Chief of the of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0002-2977-7628;

⁴Anton S. Dvornikov — Doct. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Dermatovenerology, Dean of the Medical Faculty, ORCID iD 0000-0002-0429-3117.

¹Bryansk Regional Hospital. 86, Stanke Dimitrov av., Bryansk, 241033, Russian Federation.

²Kursk State Medical University. 3, Karl Marks str., Kursk, 305041, Russian Federation.

³Mandryka Military Clinical Hospital. 8A, Bolshaya Olenya str., Moscow, 107014, Russian Federation.

⁴Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation.

Contact information: Anastasiya M. Getmanova, e-mail: anastasiagetmanova@gmail.com Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 04.07.2020.