Особенности синдрома «сухого глаза» и его коррекция у женщин старше 45 лет | Дроздова Е.А., Балан В.Е.

Эпидемиология синдрома «сухого глаза»

В настоящее время синдром «сухого глаза» (ССГ) рассматривается как многофакторное заболевание глазной поверхности, частота которого увеличивается с возрастом [1, 2]. Процентные показатели значимо расходятся в зависимости от географического региона проживания, расы (чаще у азиатов), условий жизни (город или сельская местность), а также применяемых методов постановки диагноза [1, 2]. Независимо от способа оценки распространенности ССГ показано, что заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин [3–5]. При исследовании представителей европеоидной расы в возрасте 48–91 года в течение 5 лет наблюдения симптомы ССГ были выявлены у 13,3%, а при продолжении наблюдения в течение 10 лет — уже у 21,6%, причем заболеваемость была выше у женщин (25%), чем у мужчин (17,3%) в течение всего 10-летнего периода наблюдений [4]. В популяционном исследовании, проведенном у жителей США в возрасте 18 лет и старше, выявлено, что распространенность симптомов ССГ была значительно выше среди женщин (8,8%), чем среди мужчин (4,5%) [5]. При этом на основании опросника OSDI (ocular surface disease index — индекс заболеваний поверхности глаза) установлено, что у женщин ССГ развивается в среднем на 6 лет раньше, чем у мужчин, и характеризуется более тяжелым течением, которое выявлено у 33,6% женщин по сравнению с 15,6% мужчин [4, 6]. В масштабном ретроспективном исследовании 9,7 млн пациентов в возрасте от 2 до 80 лет за период 2003–2015 гг. в США распространенность ССГ в целом составила 5,28%, причем среди женщин — 7,78%, а среди мужчин — 2,96%, прослежено увеличение заболеваемости с возрастом — с 0,20% в возрасте от 2 до 17 лет до 11,66% в возрасте
50 лет [7].

В связи с этим традиционно считалось, что обследование на ССГ в первую очередь должно проводиться у пациентов пожилого возраста. В современном мире представление о возрасте значительно изменилось, что в большей степени затронуло женское население развитых стран. С другой стороны, несмотря на полученные данные о влиянии возраста, продолжается дискуссия о значимости половых различий в распространенности ССГ.

На основании обзора современной литературы в данной работе будут представлены особенности изменений в тканях глазной поверхности и в структурах, продуцирующих слезную пленку (СП), у женщин в возрасте старше
45 лет и рассмотрены наиболее эффективные способы коррекции симптомов ССГ и повышения стабильности СП.

В современной концепции патогенеза ССГ важное значение придается гиперосмолярности слезы, которая возникает в результате двух основных механизмов: уменьшения продукции или повышенного испарения слезы, при этом часто встречается смешанный механизм [1, 8]. Очевидно, что возрастные и половые факторы могут влиять на оба звена патогенеза ССГ. Снижение слезопродукции в течение жизни может быть обусловлено дисфункцией любого элемента функциональной слезной единицы: уменьшением сенсорной стимуляции с глазной поверхности и секреторных нейротрансмиттеров, сокращением количества секреторной ткани в слезной железе [8]. Возрастные изменения в слезной железе отмечаются уже после 40 лет в виде постепенного разрушения ацинусов и протоков в результате воспалительной клеточной инфильтрации, даже без признаков синдрома Шегрена [8, 9]. Возрастные изменения затрагивают также и конъюнктивальные железы, продуцирующие муцин и другие компоненты СП, в них увеличивается экспрессия генов апоптоза, наблюдаются гиалиновые тельца в эпителии конъюнктивы и апоптоз бокаловидных клеток [8].

Повышенная испаряемость слезы в первую очередь обусловлена недостаточностью липидного слоя СП и чаще ассоциируется с нарушением строения и функции мейбомиевых желез (МЖ). На основании мейбографии и ОКТ-исследования МЖ показано, что после 50 лет снижается число ацинусов, уменьшается их диаметр, что сопровождается увеличением рефлекторной секреции и изменениями стенки ацинусов без значимого различия по полу [10, 11]. Помимо количественного уменьшения числа ацинусов МЖ у лиц старше 50 лет выявлено нарушение секреции мейбума по типу обструктивной дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ), изменения в составе полярных и нейтральных липидов мейбума [12].

Доказано, что важную роль в возрастных и половых изменениях тканей глазной поверхности играет нарушение гормональной регуляции [1, 3, 10]. Эндокринная регуляция секреции компонентов СП осуществляется обширной группой гормонов, включая половые гормоны, глюкокортикоиды, гипофизарные гормоны, инсулин, инсулиноподобный ростовой фактор-1 и тиреоидные гормоны [3, 13]. Наиболее значимой и изученной считается андрогенная регуляция функции слезной железы и МЖ. Андрогены оказывают значительное влияние на структуру и функцию слезной железы, включая ее клеточную архитектуру, экспрессию генов, синтез белка, иммунную активность, секрецию жидкости и белка, с другой стороны, они стимулируют синтез и секрецию липидов МЖ, подавляют экспрессию генов, связанных с кератинизацией [13]. Возрастное снижение концентрации андрогенов в крови связывают с увеличением частоты встречаемости всех патогенетических форм ССГ, в равной степени у женщин и мужчин [14–16]. У женщин, начиная с позднего репродуктивного периода, снижаются циркулирующие уровни общего и свободного тестостерона и его предшественников, а в естественной постменопаузе уже не отмечается выраженное изменение уровней андрогенов. Показано, что снижение концентрации тестостерона в крови у женщин коррелирует с субъективной тяжестью симптомов ССГ [17]. Эстроген и прогестерон также влияют на анатомию и физиологию слезной железы и МЖ. Однако клинические данные о влиянии этих гормонов на сухость глаз противоречивы. С одной стороны, представлены положительные эффекты заместительной гормональной терапии эстрогенами как в сочетании с прогестероном, так и без него, а также местного введения эстрогенов, что приводило к увеличению секреции слезы и повышению стабильности СП, оказывало положительное влияние на конъюнктиву и, возможно, на МЖ [18–20]. В исследовании Н.Н. Садовниковой и др. показана прямая взаимосвязь тяжести течения климактерического синдрома и ССГ, причем при тяжелом течении климактерия преимущественно отмечены симптомы ДМЖ. Назначение гормональной заместительной терапии в комбинации со слезозаменителями достоверно повышало стабильность СП, основную слезопродукцию и качество секрета МЖ [20]. С другой стороны, опубликованы работы, в которых показано, что более высокий уровень эстрогена нарушает функции МЖ, подавляя их секрецию путем снижения регуляции генов, участвующих в биосинтезе липидов, созревании ацинарных клеток, миграции и голокриновой секреции, а также путем повышения регуляции генов, участвующих в метаболизме липидов и жирных кислот. Высокие уровни эндогенных сывороточных эстрогенов связаны с повышенной осмолярностью, сниженной секрецией слезы и стабильностью СП, а также с развитием ДМЖ [3, 21, 22]. Крупное популяционное исследование 25 665 женщин в постменопаузе со всей территории США показало более высокий риск ССГ у женщин, использующих заместительную гормональную терапию, особенно при терапии только эстрогенами (~70% повышенный риск для одного эстрогена и ~30% для эстрогена в комбинации с прогестероном) [23].

Таким образом, хотя в литературе существует распространенное предположение о том, что менопауза связана с повышенным возникновением ССГ, более тщательное изучение показывает, что окончательных доказательств этого нет. Действительно, распространенность ССГ выше у женщин, чем у мужчин, на протяжении всего жизненного цикла и постепенно увеличивается с возрастом представителей обоих полов [3, 12, 15, 16], что, очевидно, в большей степени связано с постепенным снижением уровня андрогенов в сыворотке крови, которое происходит со временем, а не с резким снижением уровня эстрогенов яичников в менопаузе. Наблюдательные исследования показывают, что циркулирующие уровни эстрогена могут иметь различные эффекты у женщин до и после менопаузы. Влияние гормональной терапии на течение ССГ зависит от дозы, менопаузального статуса и функции яичников в каждом конкретном случае [23]. В связи с вышесказанным возрастное снижение уровня тестостерона и эстрогенов не является единственной причиной более высокой распространенности ССГ среди женщин. Биологически каждая клетка в организме имеет половую принадлежность, которая обусловлена различной эндокринной регуляцией половыми гормонами, а также наличием половых хромосом (X или Y), которые могут влиять на экспрессию генов, и зависимых от пола аутосомных и эпигенетических факторов, например микро-РНК [24]. Половые различия были выявлены в слезной железе, МЖ, конъюнктиве, роговице, передней камере, радужной оболочке, цилиарном теле, хрусталике, стекловидном теле и сетчатке, что объясняется эффектами половых стероидов, которые опосредуются через цитоплазматические рецепторы и влияют на морфологию тканей, экспрессию генов, синтез белка, динамику обновления эпителиальных клеток, объем синтеза водной фракции слезы, выработку липидов, слизистую секрецию, стабильность СП, частоту моргания и иммунную функцию [3]. В то же время заметный вклад в эти половые различия вносят гипоталамо-гипофизарные гормоны, глюкокортикоиды, инсулин, инсулиноподобный фактор роста-1 и гормоны щитовидной железы [3].

Важное значение в развитии ССГ у женщин имеет наличие коморбидных состояний: аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с синдромом Шегрена, розацеа, депрессии, аллергии, синдрома раздраженного кишечника и ряда других [3]. Пол влияет на поведение и восприятие, что обусловлено половыми различиями в организации мозга, когнитивных способностях, восприятии боли, в т. ч. как симптома ССГ. На основании анкетирования показано, что женщины отмечают значительно большее влияние симптомов ССГ на качество зрения, в т. ч. при чтении, работе за компьютером, вождении автомобиля в темное время суток и просмотре телевизора [6, 25]. Кроме того, у женщин с ССГ отмечена более низкая самооценка здоровья, чаще развивается депрессия, они чаще принимают различные лекарственные препараты для лечения коморбидных состояний (антигистаминные, антидепрессанты, антиглаукомные и др.) [25, 26]. Гендерное поведение также существенно влияет на риск развития ССГ, поскольку женщины могут уделять повышенное внимание своей внешности: они чаще носят контактные линзы, проводят лазерные рефракционные хирургические вмешательства, активно пользуются декоративной косметикой и различными косметологическими процедурами, что в совокупности индуцирует снижение функции и гибель МЖ, нарушение липидного слоя и, как следствие, приводит к нестабильности СП [25–27].

В целом можно заключить, что женский пол оказывает значимое влияние на клинические проявления ССГ, что характеризуется более высокой степенью тяжести симптомов в начале заболевания и большей склонностью к прогрессированию, более тяжелым клиническим течением, более интенсивными болевыми ощущениями и слабой переносимостью боли (в сравнении с мужчинами) [3, 6, 25]. Возрастные изменения у женщин затрагивают и слезную железу, и МЖ и начинаются уже в период менопаузального перехода (40–45 лет), постепенно усиливаясь в пери- и постменопаузе. Практически в каждом случае возрастного ССГ отмечается частичная атрофия ацинусов МЖ, нарушение качества и уменьшение количества их секрета и, как следствие, нарушение липидного слоя СП и повышенное испарение слезы.

Для коррекции симптомов ССГ уже при начальной стадии заболевания необходимо комплексное лечение, которое одновременно воздействует на различные механизмы, приводящие к дестабилизации СП [28, 29]. В связи с этим важно не только восстановить водную фракцию СП, но и защитить ее от быстрого испарения. Создание фармакологического средства, способного имитировать естественную СП, сопряжено с большими техническими трудностями. Уникальность строения липидной фракции СП объясняется наличием в ее составе полярных и неполярных липидов. Именно полярные липиды имеют решающее значение для стабилизации границы раздела между липидным слоем и водной фазой СП [28]. Полярные липиды — это амфифильные молекулы, обладающие гидрофобной частью (высокое сродство к маслянистым средам) и гидрофильной головкой (высокое сродство к водным средам), что делает их поверхностно-активными и позволяет полярным липидам естественным образом распределяться на границе раздела масло — вода [30]. Создание слезозаместительного средства на основе катионной эмульсии как имитация функциональной здоровой СП для восстановления гомеостаза глазной поверхности при ССГ позволило комплексно воздействовать на проблему [29, 31, 32].

Для иллюстрации течения ССГ у женщин после 45 лет приводим два клинических наблюдения.

Клинические наблюдения

Наблюдение 1. Пациентка, 46 лет, бухгалтер, обратилась с жалобами на постоянные неприятные ощущения и сухость в глазах, периодическое слезотечение и покраснение глаз более 1 года. Симптомы замечает уже утром, после сна, в течение дня они усиливаются. Периодически пользуется разными слезозаместителями, которые облегчают состояние на короткое время. В целом считает себя здоровой, наблюдается у гинеколога 1 раз в год, жалоб не предъявляет, менструации сохраняются. При расспросе установлено, что время от времени обращается к косметологу, делает мезотерапию и введение ботулотоксина, 2 года назад выполняла наращивание ресниц, особых проблем не замечала, постоянно пользуется декоративной косметикой. Данные первичного осмотра: Vis OU=1,0; чтение в очках +0,75 дптр, пневмотонометрия: ВГД OD = 18 мм рт. ст., ВГД OS = 16 мм рт. ст.

OU — параорбитальная область не изменена, положение и смыкание век правильное, рост ресниц правильный, слабая гиперемия конъюнктивы и заднего ребра век с мелкими новообразованными сосудами. Выходные отверстия МЖ неравномерного диаметра, частично отсутствуют, при экспрессии края века из некоторых желез выделяется мутный секрет; отделяемого из конъюнктивального мешка нет, слезный мениск — 0,2 мм, LIPCOF-тест — 2 складки. Роговица прозрачная, блестящая, внутренние структуры без патологии. Дополнительные исследования: оценка слезопродукции по пробе Ширмера 1: OD — 10 мм, OS — 9 мм; окрашивание поверхности глаза флюоресцеином: время разрыва слезной пленки (ВРСП) OD — 7 с, OS — 6 с; прокрашивание: OD — 4 точки, OS — 7 точек в парацентральной зоне роговицы. Диагноз: OU — синдром «сухого глаза» средней степени, смешанная форма. Дисфункция мейбомиевых желез. Лечение: горячие компрессы и массаж век; слезозамещающее средство Катионорм по 1 капле в каждый глаз 4 р/сут.

Повторный осмотр через 1 мес.: отмечает значительное уменьшение признаков дискомфорта. Слезозамещающее средство применяет 3 р/сут, облегчение симптомов наступает в течение 3–5 мин, капли не вызывают раздражения и не затуманивают зрение. Веки спокойны, при экспрессии МЖ из выводных отверстий выделяется светлый секрет. ВРСП OD = OS = 9 с, точек прокрашивания в роговице нет.

Наблюдение 2. Пациентка К., 57 лет, обратилась с жалобами на слезотечение (больше на улице), усталость глаз при чтении, ощущение жжения и дискомфорта уже в утренние часы, сохраняющееся в течение всего дня. Симптомы усилились 1 мес. назад, особенно на левом глазу, появилось покраснение и боль. При первичном обращении к офтальмологу установлен диагноз: кератит левого глаза и назначено лечение (бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний, дексаметазон + тобрамицин, гипромеллоза). Данное лечение сначала привело к субъективному улучшению, однако в дальнейшем симптомы вернулись и даже усилились. В анамнезе общих заболеваний: гипертоническая болезнь
II стадии, принимает амлодипин + валсартан 5 мг + 80 мг;
менопауза: по рекомендации гинеколога использовала эстриол 0,5 мг (суппозитории вагинальные).

Vis OD 0,5 с sph +0,75 дптр = 1,0, 

Vis OS 06 с sph +0,75 дптр = 1,0.

ВГД OD = 15 мм рт. ст., ВГД OS = 17 мм рт. ст.

Объективный осмотр: параорбитальная область и кожа век не изменены; край века утолщен, множество мелких расширенных сосудов по межреберному краю, смыкание век правильное. Слезные точки в правильном положении, обычной формы, выводные отверстия МЖ расширены, с единичными мелкими кальцинатами в просвете МЖ, при экспрессии — мутный желтоватый секрет, частичная окклюзия. Промывание слезных путей проведено при первичном обращении: пути свободно проходимы. Конъюнктива век и глазного яблока слабо гиперемирована. LIPCOF-тест — 3–4 складки. Роговица прозрачна, на левом глазу у лимба на 8 ч поверхностное помутнение 3 мм. Оптические среды глаза прозрачны, патологии не определяется. При окраске флюоресцеином: ВРСП OD — 8 с, ВРСП OS — 6 с; прокрашивание роговицы: OD — не определяется, OS — небольшое количество точек в нижнем отделе роговицы (по Оксфордской шкале — 1), накопление красителя в нижнем отделе конъюнктивы. Проба Ширмера — 20 мм за 2 мин (гиперсекреция). Диагноз: OU — дисфункция мейбомиевых желез. Синдром «сухого глаза» средней степени. OS — рубцовое помутнение роговицы в исходе краевого кератита.

Назначено лечение: трехкомпонентная гигиена век с обработкой края очищающим гелем; инстилляции дексаметазона 0,1% по 1 капле 3 р/сут 7 дней, затем 2 р/сут 7 дней, слезозамещающее средство Катионорм по 1 капле в каждый глаз 4 р/сут.

Осмотр через 1,5 мес.: жалоб нет; работоспособность значительно улучшилась, слезотечения не отмечает; конъюнктива век бледно-розовая, гладкая, отделяемое из МЖ светлое; ВРСП OD — 10 с, ВРСП OS — 9 с.

Обсуждение

Несмотря на разный возраст представленных пациенток, обращает на себя внимание схожесть симптомов: ощущение дискомфорта в глазах уже в начале дня, изменения края века в виде неоваскуляризации, расширения протоков МЖ и загущение секрета, а также частичная окклюзия желез, снижение стабильности СП, которые в совокупности свидетельствуют о наличии ДМЖ и связанного с ней повы­шенного испарения слезы. В связи с этим при назначении терапии значимым является восстановление липидного
слоя СП, т. к. применение средств, восполняющих водную фракцию слезы, также способствует их быстрому испарению и облегчает симптомы сухости лишь на короткое время. Возможно, именно поэтому пациенты вынуждены подбирать все новые и новые увлажняющие капли.

Выбор слезозаместительного средства на основе катионной наноэмульсии позволяет одновременно решить несколько задач: восполнить липидный и водный слои СП, уменьшить осмолярность слезы и, тем самым, воспалительный ответ в тканях глазной поверхности. Кроме того, важным фактором является отсутствие в составе средства консервантов, что уменьшает риск дополнительного раздражения и аллергических реакций и позволяет использовать его длительное время [1, 31, 32].

Катионорм содержит комбинацию минеральных масел, цеталкония хлорида, полоксамера, тилоксапола, глицерина и очищенной воды [29]. Каждый компонент в его составе неслучаен. Неполярные липиды (минеральные масла) в составе катионной эмульсии характеризуются отличной смешиваемостью с липидами СП и способны распространяться по липидному слою СП на границе раздела липидный слой — воздух, тем самым улучшая толщину СП. Взаимодействие неполярных липидов и цеталкония хлорида с мейбумом способствует их стабильному включению в липидный слой СП [29]. Экспериментально и клинически доказано, что воздействие Катионорма на липиды СП сохраняется около 60 мин (in vivo). С учетом существенной разницы в скорости оборота водной порции слезы (10,3±3,7%/мин) и липидного слоя СП (0,93±0,36%/мин)
полученная длительность эффекта Катионорма свидетельствует о значимом взаимодействии катионной эмульсии с липидами СП [33]. Кроме того, положительный заряд цеталкония хлорида способствует правильному расположению положительно заряженных полярных липидов на границе раздела липидного и водного слоев СП, в то время как отрицательно заряженные растворимые белки (муцины, лизоцим) за счет электростатического взаимодействия адсорбируются на границе с липидным слоем, что также помогает уменьшить его поверхностное натяжение и увеличить общую стабильность СП. Дополнительно цеталкония хлорид может компенсировать умеренный дефицит полярных липидов, а также уменьшать явления воспаления путем ингибирования протеинкиназы C-α и других маркеров воспаления в роговице [34]. Два поверхностно-активных гидрофильных соединения (не­ионные сурфактанты) — полоксамер и тилоксапол действуют синергически: адсорбируются на границе липидного слоя СП, что способствует ее стабилизации. Тилоксапол также обладает небольшой противовоспалительной активностью: подавляет ядерный фактор (NF-κB) в моноцитах, оказывает ингибирующее действие на выработку цитокинов (интерлейкин-6, -8), предотвращает реакцию макрофагов на эндотоксин [29]. Важным свойством данного средства является его гипоосмолярность (190 мОсм/л) за счет включения в состав глицерина. Низкомолекулярные осмопротекторы при инстилляции могут проникать в эпителиальные клетки и стабилизировать их объем, удерживая молекулы воды. Это оказывает более устойчивое защитное действие на выживаемость клеток и их устойчивость к осмотическому воздействию, снижает стресс, вызванный гиперосмолярностью [29, 32].

Заключение

Структурные и функциональные изменения в тканях глазной поверхности у женщин после 45 лет обусловлены воздействием целого ряда факторов, которые включают естественные возрастные изменения клеток, дефицит половых гормонов, в первую очередь андрогенов, регулирующих деятельность МЖ и слезной железы, коморбидные состояния и образ жизни, а также многолетнее применение косметики и косметологические процедуры. Все это в совокупности приводит к нарушению функции МЖ и повреждению липидного слоя СП, в ряде случаев в сочетании с нарушением секреции слезной железы. Катионная гипотоническая эмульсия, содержащая минеральные масла, глицерин и дополнительные компоненты, восполняет дефицит липидов и водного компонента СП, в результате замедляется испарение слезы, поверхность глаза длительное время остается увлажненной. На данный момент Катионорм — это единственные бесконсервантные глазные капли в виде катионной эмульсии, которые могут применяться в качестве средства первого выбора у женщин старше 45 лет при ССГ, обусловленном повышенным испарением слезы, а также его сочетанием с дефицитом продукции компонентов СП.

Благодарность

Редакция благодарит ООО «Сантэн» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgement

Editorial Board is grateful to Santen LLC for the assistance in technical edition of this publication.

Сведения об авторах:

¹Дроздова Елена Александровна — д.м.н., доцент, профессор кафедры глазных болезней, ORCID iD 0000-0002-1799-211X;

²Балан Вера Ефимовна — д.м.н., профессор, руководитель поликлинического отделения; президент Российской ассоциации по менопаузе, ORCID iD 0000-0002-2364-6838.

¹ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64.

²ГБУЗ МО МОНИИАГ. 101000, Россия, г. Москва, ул. Покровка, д. 22а, стр. 2.

Контактная информация: Дроздова Елена Александровна, e-mail: dhelena2006@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 16.03.2021.

About the authors:

¹Elena A. Drozdova — Doct. of Sci. (Med.), Associate Professor, Professor of the Department of Eye Diseases, ORCID iD 0000-0002-1799-211X;

²Vera E. Balan — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of Outpatient Department, President of Menopause Russian Association, ORCID iD 0000-0002-2364-6838.

¹South Ural State Medical University. 64, Vorovskiy str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation.

²Moscow Regional Research Institute of Obstetrics & Gynecology. 22a build. 2, Pokrovka str., Moscow, 101000, Russian Federation.

Contact information: Elena A. Drozdova, e-mail: dhelena2006@yandex.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 16.03.2021.

NP-CATION-RU-0003