Офтальмогипотензивная терапия и глазная поверхность у больных глаукомой. Часть 2. Влияние консервантов гипотензивных препаратов на глазную поверхность | Антонова А.В., Николаенко В.П., Бржеский В.В.

Консерванты гипотензивных препаратов и слезная пленка

Как известно, наиболее распространенным консервантом является бензалкония хлорид (БХ), на долю которого приходится три четверти всех выпускаемых в мире «консервантных» глазных капель (табл. 1). БХ закономерно привлекает самое пристальное внимание на протяжении последних 20 лет [1, 2].

В доступной литературе долгое время негативной роли консервантов уделяли сравнительно мало внимания, в меньшей степени из-за недостаточной распространенности бесконсервантных препаратов, а в большей —
из-за того, что здоровая глазная поверхность весьма устойчива к воздействию БХ, особенно при кратко- или среднесрочной монотерапии глаукомы с ее низкой экспозиционной дозой консерванта.

Безусловно, определенную защитную роль также играет и растворение БХ в слезе, быстро и существенно снижающее его концентрацию: с 50 мкг/мл (0,005% раствор БХ) до 6,4 мкг/мл уже через 30 с после инстилляции, 3,2 мкг/мл — через 1 мин, 1,4 мкг/мл — через 3 мин, вплоть до неопределяемого уровня через 5 мин после закапывания [3]. Однако фармакокинетика БХ изучена все же недостаточно, хотя и очевидна тенденция к его накоплению в тканях глаза. Так, следы одной капли БХ-содержащего препарата улавливаются в конъюнктиве на протяжении 7 сут после инстилляции. К тому же при систематическом применении с традиционной кратностью инстилляций в конъюнктивальную полость так называемая «консервантная нагрузка» на ткани глазной поверхности может оказаться весьма существенной (табл. 2) [4].

Как оказалось, даже недолговременное (4 нед.) использование БХ-содержащего тимолола и не зарегистрированного в РФ левобунолола нарушает базальную продукцию и стабильность слезной пленки, в т. ч. у здоровых людей. Так, уже после 3 дней применения БХ-содержащего кортеолола (не зарегистрирован в РФ) у здоровых добровольцев заметно укорачивается время разрыва слезной пленки и развивается синдром «сухого глаза» (ССГ), в то время как бесконсервантный аналог подобных эффектов не вызывает.

При более продолжительном применении консервантных бета-адреноблокаторов (БАБ) клиника ССГ дополняется болью/дискомфортом при инстилляции, покалыванием, жжением, ощущением инородного тела с частотой, существенно превышающей таковую в группе получавших бесконсервантную терапию. В основе этого симптомокомплекса лежит накопление консерванта в субконъюнктивальном пространстве и теноновой капсуле, вызывающее слабый аллергизирующий [5], а также очевидный дозо- и экспозиционно-зависимый провоспалительный эффект [6].

Провоспалительный и токсический эффекты БХ

Часовая экспозиция БХ стимулирует выброс целого ряда биологически активных веществ, перечисленных в порядке убывания их концентрации: фактор некроза опухоли (ФНО) ≥ интерлейкин (ИЛ)-1 ≥ ИЛ-12 ≥ ИЛ-10 ≥ С-реактивный белок [6]. После 30 сут лечения тимололом с консервантом отмечается повышение концентрации ИЛ-1β в слезе. При длительном (не менее 1 года) использовании БХ-содержащего БАБ выявляется усиление синтеза ИЛ-6, ИЛ-8 и HLA-DR конъюнктивальным эпителием. Следствием инстилляций БХ-содержащего латанопроста является лимфоцитарная инфильтрация эпителия и основного вещества конъюнктивы, не характерная, например, для содержащего «мягкий» консервант SofZia^® травопроста (не зарегистрирован в РФ) и бесконсервантных глазных капель [7].

Цитотоксическое воздействие на роговицу и конъюнктиву выражается в утрате эпителиоцитами микроворсинок [8], а затем сморщивании, апоптозе и десквамации этих клеток [9].

Добавление в культуру клеток конъюнктивального эпителия 0,1% и 0,05% раствора БХ провоцирует немедленный некроз клеток, 0,01% — их апоптоз в течение 24 ч. Консервант в концентрации 0,005%, 0,001%, 0,0005% и 0,0001% вызывает дозозависимое прекращение клеточного роста и апоптоз через 24–72 ч [10].

Оценка острой токсичности 0,1%, 0,25% и 0,4% раствора тимолола (0,01% БХ) продемонстрировала неожиданно высокую частоту апоптоза конъюнктивальных клеток (40% после 15-минутной экспозиции и 90% через 24 ч), притом что бесконсервантный аналог вызывал лишь легкий оксидативный стресс, практически не влияющий на жизнеспособность клеток [11].

Аналогичные эксперименты с фиксированной комбинацией тимолол 0,5% + бримонидин 0,2% (0,005% БХ) и комбинацией тимолол 0,5% + дорзоламид 2% (0,0075% БХ) выявили столь же высокий процент гибели клеток конъюнктивального эпителия (около 50% и 90% соответственно) [12]. Использование фиксированных комбинаций с более низким содержанием БХ повышает выживаемость клеток эпителия глазной поверхности. Не исключено, что определенный позитивный эффект достигается благодаря нейропротективным свойствам бримонидина.

Следует отметить, что консервантные формы как БАБ и аналогов простагландинов (АПг), так и их фиксированных комбинаций провоцируют дозо- и экспозиционно-зависимое снижение плотности поверхностных эпителиальных клеток роговицы, нервов субэпителиального и суббазального сплетений (с угнетением чувствительности роговицы на 10–30%), одновременно повышая число базальных эпителиальных клеток и активность стромальных кератоцитов [13].

БХ способен инициировать или усугублять имеющуюся патологию тканей глазной поверхности, вызывая дисфункцию бокаловидных клеток, нестабильность слезной пленки, а также дозо- и экспозиционно-зависимую сквамозную метаплазию конъюнктивального эпителия [9]. Утрата бокаловидных клеток и другие патоморфологические изменения конъюнктивы носят гравитационно-зависимый характер, будучи закономерно более выраженными в нижнем своде конъюнктивы.

Оценка острой токсичности (15 инстилляций с 5-минутным интервалом) БХ продемонстрировала гибель бокаловидных клеток спустя 1 сут от начала эксперимента [14]. Восьмикратные инстилляции БХ (имитирующие максимальную гипотензивную терапию) уже через 1 нед. после начала эксперимента индуцировали снижение слезопродукции, регистрируемое тестом Ширмера [15].

Конфокальная микроскопия, проведенная пациентам, на протяжении полугода получавшим БХ-содержащие и бесконсервантные БАБ, продемонстрировала уменьшение плотности бокаловидных клеток на 61% и 17% соответственно. Как следствие, каждая дополнительная кап­ля БХ-содержащего препарата удваивает вероятность прокрашивания глазной поверхности лиссаминовым зеленым, выявляющим дефекты ее муцинового покрытия [16].

Кроме того, БХ-содержащий тимолол уже через 3 нед. от начала применения вызывает статистически достоверное истончение роговичного эпителия кроликов по данным ультразвуковой биомикроскопии, гистологии и электронной микроскопии, а 2-месячное применение тимолола с консервантом приводит к заметному утолщению стромы роговицы по сравнению с бесконсервантным аналогом [17].

Убедительно доказано, что длительное применение БХ повышает осмолярность слезы, нормализация которой завершается лишь через 12 нед. после перевода пациентов на бесконсервантную терапию [18].

Комбинированное воздействие БХ и лекарственного вещества препарата на глазную поверхность

Как уже было рассмотрено в первой части данного обзора литературы, негативное воздействие на глазную поверхность определяется не только концентрацией содержащегося в глазных каплях БХ [19], но и особенностями молекулы лекарственного вещества консервируемого им препарата. При этом некоторые молекулы даже в определенной степени способны «смягчать» действие консерванта!

Так, уже известно, что бесконсервантные АПг стимулируют активность бокаловидных клеток [20], тем самым увеличивая синтез муцинов слезной пленки и, по-видимому, количество микроцист в стенке фильтрационной подушки, свидетельствующих об эффективности гипотензивной операции [21].

При этом при отсутствии альтернативы БХ-содержащим препаратам предпочтительны АПг с их более щадящим по сравнению с другими классами гипотензивных средств воздействием на конъюнктиву [22]. Выбор АПг тем более оправдан, если принять во внимание их цитопротективные свойства. Так, латанопрост снижает токсичность БХ по отношению к культуре эндотелиальных клеток человека, а также уменьшает стимулированный консервантом выброс CD45 и ФНО [23]. БХ-содержащий травопрост оказался существенно менее токсичным по отношению к культуре конъюнктивального эпителия, чем содержащийся в нем 0,015% раствор БХ в изолированном виде [24]. БХ-содержащая фиксированная комбинация травопроста и тимолола оказалась менее токсичной для культуры эпителия глазной поверхности, чем содержащийся в ней консервант. Единственным исключением оказалась БХ-содержащая фиксированная комбинация латанопроста и тимолола, продемонстрировавшая большую, чем находящийся в ней консервант, токсичность по отношению к роговичному и конъюнктивальному эпителию [25].

При этом установлено, что тафлупрост переносится лучше, чем латанопрост [24]. В сравнительном клиническом исследовании эффективности и переносимости ла­танопроста, травопроста и тафлупроста, содержащих соответственно 0,02%, 0,015% и 0,005% БХ, наибольшее раздражение глазного яблока отмечено на фоне закапываний травопроста, а минимальное — тафлупроста [26].

Результаты экспериментов in vitro ранжировали токсичность препаратов АПг, содержащих БХ (в порядке ее уменьшения), следующим образом: 0,005% латанопрост (0,02% раствор БХ) — 0,004% травопрост (0,015% раствор БХ) — 0,03% биматопрост (0,005% раствор БХ) — бесконсервантные тафлупрост и не зарегистрированная в РФ катионная эмульсия латанопроста [9].

Cравнивая переносимость оригинальных препаратов тафлупроста и латанопроста, С.А. Коротких и О.И. Борзунов (2015) отметили явления дискомфорта у 6,3% больных, получавших бесконсервантный тафлупрост, против 77,4%, инстиллировавших латанопрост с БХ [27]. Данные этих клинических исследований были впоследствии подтверждены S. Funke et al. (2016), отметившими позитивное влияние на белковый состав (вплоть до нормализации) слезной жидкости больных с глаукомой инстилляций бесконсервантного тафлупроста [28].

Следует также отметить, что перевод пациентов с латанопроста на бесконсервантный тафлупрост, по данным многоцентрового исследования, выполненного в ряде клиник Москвы и Санкт-Петербурга, приводил к уменьшению частоты встречаемости и выраженности клинико-функциональных признаков ССГ [29]. Офтальмогипотензивный же эффект оставался прежним [29].

Вместе с тем БХ присущи и определенные позитивные эффекты. В частности, он увеличивает проницаемость роговичного эпителия за счет воздействия на белки плотных межклеточных контактов (ZO-1, окклюдин), что повышает проникновение лекарственных веществ (в частности, действующего вещества гипотензивных глазных капель) в полость глаза [30].

При этом остается актуальным вопрос: может ли БХ сам проникать внутрь глазного яблока и, соответственно, негативным образом влиять на его структуры? Сведения о его токсичности в отношении эндотелия роговицы уже были представлены выше: M.A. Lemp и L.E. Zimmerman еще в 1988 г. описали эндотелиальную декомпенсацию, осложнившую длительную форсированную БХ-содержащую заместительную терапию тяжелого ССГ [31].

В исследованиях in vitro и in vivo также продемонстрировано и проапоптотическое, и токсическое действие консерванта на культуры хрусталикового эпителия (объясняющее катарактогенный эффект БХ), а также эндотелиальных клеток роговицы и трабекулярной сеточки [32, 33]. Возможно, именно БХ-индуцированный апоптоз трабекулярных клеток, утрата ими аналогичных роговичному эндотелию барьерных свойств, вялотекущее воспаление (так называемый трабекулит) приводят к отеку трабекулы, уменьшению просвета интра- и интертрабекулярных щелей. Следствием являются затруднение оттока водянистой влаги и повышение уровня внутриглазного давления, воспринимаемые врачом как тахифилаксия к препарату. В пользу этой гипотезы свидетельствуют результаты исследований J.K. Schmier et al. (2010), доказавших, что пациенты, получавшие на протяжении 1 года бесконсервантный травопрост, в меньшей степени нуждались в аддитивной гипотензивной терапии по сравнению с больными, пользовавшимися его консервантными аналогами [34].

Кроме того, найдены свидетельства БХ-опосредованного повышения проницаемости гематоофтальмического (не гематоретинального!) барьера у артифакичных пациентов, обусловленного, по мнению авторов, присутствием консерванта в водянистой влаге. Вызванное тем самым субклиническое воспаление [35] якобы повышает риск развития кистозного макулярного отека.

По данным лазерной тиндалеметрии, при переходе с консервантного латанопроста на его бесконсервантный аналог восстановление прозрачности водянистой влаги занимает до 2 мес., что, по-видимому, соответствует периоду вымывания БХ из переднего отрезка глаза [33].

Следует отметить, что консерванты, равно как и другие ингредиенты глазных капель, наряду с токсическим способны оказывать и аллергизирующее действие на ткани глазной поверхности. Так, иммунологические или аллергические механизмы (гиперчувствительность I или IV типа) отвечают за 3–10% всех побочных эффектов местной гипотензивной терапии [36]. Частота развития аллергических реакций зависит от класса используемого лекарственного вещества [5]. Аллергический конъюнктивит и дерматит в ответ на терапию АПг и ингибиторами карбоангидразы развиваются довольно редко: к примеру, лишь у 1,5% пациентов, использовавших латанопрост, и у 3–4% получавших дорзоламид. Весьма часто (9–11,5%) аллергические реакции развиваются на альфа-агонист бримонидин, однако в составе фиксированных комбинаций с тимололом частота этого осложнения снижается [37].

БАБ вызывают контактный дерматит у 11–13% пациентов. Кроме того, длительная интенсивная терапия с их использованием чревата формированием псевдопемфигоида, а также грубого рубцевания с формированием симблефарона и рестриктивного косоглазия [38].

К прочим проблемам относятся опосредованная АПг периорбитопатия, пигментация кожи век, гипертрихоз, активация вирусной инфекции [21], эндотелиальная декомпенсация при использовании ингибиторов карбоангидразы [39], хотя обусловлено ли на фоне гипотензивной терапии повышение толщины роговицы именно угнетением ее эндотелия карбоангидразой, пока не доказано.

Впрочем, рассмотренные выше токсические эффекты офтальмогипотензивных препаратов все же встречаются гораздо чаще, чем аллергические реакции.

В целом БХ вызывает разнообразные изменения глазной поверхности, включая ксеротические, аллергические и иммуновоспалительные реакции с экспрессией и/или синтезом антигенов II класса, молекул адгезии, хемокинов и их рецепторов, ИЛ, маркеров и медиаторов клеточной смерти, деструкцию бокаловидных клеток, а также фибробластическую гиперактивность и воспалительную клеточную инфильтрацию, вовлекающую не только глазную поверхность, но и собственное вещество конъюнктивы [21, 22].

В результате БХ-содержащие препараты как минимум вдвое повышают частоту симптомов и клинических признаков ССГ по сравнению с бесконсервантными аналогами, что существенно снижает качество жизни таких больных. Это обстоятельство чревато несоблюдением назначений, в котором признались по меньшей мере 23–59% пациентов, и дальнейшим закономерным прогрессированием глаукомы [12]. И, наконец, более выраженный фиброз фильтрационной подушки на почве хронического воспалительного процесса, стимулированного длительными инстилляциями БХ-содержащих препаратов, служит одной из причин недолговременного эффекта фильтрующей хирургии глаукомы.

Защита глазной поверхности у пациентов с глаукомой

Профилактика и лечение патологии тканей глазной поверхности у пациентов с глаукомой заключается в их переводе на бесконсервантные формы гипотензивных средств, на препараты, содержащие гидрофильные полимеры (подобные используемым в слезозаменителях) или глазные капли с минимально токсичным консервантом. Перечень таких препаратов представлен в таблице 3 [40]. Определенным вариантом решения рассматриваемой проблемы также служит замена инстилляций препаратов разных групп на их фиксированные комбинации, уменьшающие консервантную нагрузку на глазную поверхность [23, 41].

По сути, наличие консерванта в глазных каплях оправдано лишь необходимостью обеспечить стабилизацию препарата и облегчить его проникновение внутрь глазного яблока.

Вместе с тем снижение концентрации БХ с общепринятого (0,005–0,01%) до минимального эффективного (0,001–0,003%) уровня [42] не повышает его биосовместимость до уровня поликвада, пурита и, тем более, SofZia^® и в то же время негативно отражается на основной (антимикробной) активности [43]. Это обстоятельство может сыграть отрицательную роль при курации пациентов старческого возраста, почти в 80% случаев нарушающих правила асептики при закапывании капель [44].

В рассматриваемом же плане более перспективны новые лекарственные формулы и системы дозированного высвобождения гипотензивных препаратов, лазерная трабекулопластика и, наконец, микроинвазивная хирургия глаукомы.

Переход на бесконсервантное лечение становится все более популярным направлением. Так, если в 2013 г. I. Stalmans et al. [45] считали оправданной подобную смену терапии в 20% случаев, то в датированной 2016 г. работе S. Pfennigsdorf и P. Eschstruth доля таких больных выросла до 51% [46]. Наконец, в 2018 г. известный глаукоматолог J. Thygesen сформулировал еще более широкие показания к использованию бесконсервантных форм [47]. Автор считает целесообразным перевод на бесконсервантные аналоги гипотензивных препаратов всех пациентов при наличии у них изменений глазной поверхности или медицинских факторов риска их развития (синдром Шегрена, атопический дерматит, розацеа и др.); всех женщин; молодых (до 35 лет) и престарелых пациентов; больных, систематически находящихся в кондиционированном помещении; лиц, работающих за компьютером; кандидатов на гипотензивную хирургию далеко зашедшей и рефрактерной глаукомы; пользователей контактных линз, а также, возможно, и представителей монголоидной расы.

Так, спустя уже 3 мес. после перевода с БХ-содержащего тимолола, латанопроста и биматопроста, с фиксированной комбинации биматопроста и тимолола соответственно на бесконсервантный латанопрост, тафлупрост или травопрост / травопрост + тимолол с 0,001% раствором поли­кватерниума/SofZia^® отмечается существенное увеличение объема слезной пленки и повышение ее стабильности, а также уменьшение осмолярности слезы, выраженности гиперемии конъюнктивы и прокрашивания роговицы и, наконец, снижение так называемого индекса заболевания глазной поверхности (ocular surface disease index, OSDI), притом без потери гипотензивного эффекта препаратов [23]. По данным конфокального сканирования, 3-летняя терапия бесконсервантным тафлупростом не только не влияет негативным образом на глазную поверхность, но и способствует постепенному улучшению ее состояния, выражающемуся в снижении активности кератоцитов и повышении плотности суббазального нервного сплетения [13].

Следует, однако, упомянуть, что даже внедряемые в последние годы гипотензивные препараты не лишены побочных эффектов в отношении глазной поверхности. Так, ингибитор Rho-киназы и транспортного белка норэпинефрина 0,02% раствор нетарсудила (Rhopressa^®, не зарегистрирован в РФ) вызывает конъюнктивальную инъекцию в 50–53% случаев, а с частотой порядка 20% — боль в глазу, конъюнктивальные кровоизлияния, мутовчатую кератопатию Флейшера [48].

Схожая ситуация сложилась и с новым препаратом АПг F2 0,024% раствором латанопростена бунод (Vyzulta^®) — донатором NO, 3-месячное применение которого осложнилось возникновением гиперемии конъюнктивы в 5,9% случаев, болью — в 3,9%, раздражением глаза — в 4,2% [49].

Перспективные направления профилактики поражения глазной поверхности у больных глаукомой

Определенные надежды возлагаются на новые формы доставки лекарственных средств к тканям-мишеням, обеспечивающие медленное (недели и месяцы) высвобождение действующего вещества, тем самым минимизирующие его токсическое действие на глазную поверхность. К новинкам относятся пока недоступные в РФ окклюдеры слезных точек с латанопростом и травопростом, насыщенная латанопростом контактная линза, субконъюнктивальный имплантат биматопроста, внутрикамерный имплантат биматопроста и травопроста. Однако оценка безопасности этих разработок в отношении глазной поверхности — задача будущего.

С учетом же того, что патологические изменения глазной поверхности существенно лимитируют эффект фильтрующих гипотензивных операций из-за чрезмерного воспалительного ответа травмируемой конъюнктивы, были предложены технологии микроинвазивной хирургии глаукомы (MIGS — minimally invasive glaucoma surgery), сохраняющие конъюнктиву интактной. Имплантация глаукомных устройств (iStent^®, CyPass Microstent^®, XEN Gel Stent^®) или трабекулэктомия ab interno, уменьшающие фармакологическую нагрузку на глазную поверхность, должны улучшать ее состояние. Действительно, выполнение трабекулэктомии ab interno с использованием хирургической установки Trabectome^® улучшило функциональные показатели слезной пленки (время разрыва, высоту мениска, распределение слезной пленки, результаты интерферометрии, прокрашивание роговицы флюоресцеином), а также функциональную остроту зрения даже у тех пациентов, у которых трабекулэктомия не сочеталась с факоэмульсификацией [50].

И, наконец, применение бесконсервантных препаратов «искусственной слезы», обтурация слезоотводящих путей и местная метаболическая терапия служат достаточно эффективными методами в случаях уже развившегося ССГ [40].

В целом же проблема патологии глазной поверхности у больных глаукомой, несмотря на активно проводимые исследования, еще далека от оптимального решения и закономерно требует их активного продолжения.

Сведения об авторах:

¹Антонова Анастасия Валерьевна — врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0002-2639-2765;

^1,2Николаенко Вадим Петрович — д.м.н., профессор кафед­ры оториноларингологии и офтальмологии, заместитель главного врача по офтальмологии, ORCID iD 0000-0002-6393-1289;

³Бржеский Владимир Всеволодович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии, ORCID iD 0000-0001-7361-0270.

¹СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2». 194354, Россия, г. Санкт-Петербург, Учебный пер., д. 5.

²ФГБОУ ВО СПбГУ. 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9.

³ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России. 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2.

Контактная информация: Анастасия Валерьевна Антонова, e-mail: dr.antonova.av@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 11.04.2020.

About the authors:

¹Anastasiya V. Antonova — MD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0002-2639-2765;

^1,2Vadim P. Nikolaenko — MD, PhD, Professor of the Department of Otorhinolaryngology and Ophthalmology, Deputy Head Doctor for Ophthalmology, ORCID iD 0000-0002-6393-1289;

³Vladimir V. Brzheskiy — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-7361-0270.

¹City Multidisciplinary Hospital No. 2. 5, Uchebnyy lane, St. Petersburg, 194354, Russian Federation.

²St. Petersburg State University. 7/9, Universitetskaya emb., St. Petersburg, 199034, Russian Federation.

³St. Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya str., 194100, St. Petersburg, Russian Federation.

Contact information: Anastasiya V. Antonova, e-mail:
dr.antonova.av@gmail.com. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 11.04.2020.