Фармакотерапия ВМД: обзор новых тенденций | Королева И.А., Гветадзе А.А., Романова Т.Б.

    Интенсивные разработки ведутся в области детального изучения патогенетических механизмов формирования ВМД, ведь только так появится возможность найти наиболее эффективное лечение. В настоящее время для лечения наиболее быстропрогрессирующей экссудативной формы ВМД применяются препараты, чье действие основано на подавлении неоваскуляризации за счет ингибирования фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF).
    В экспериментальных моделях на животных показано, что подавление VEGF предотвращает развитие субретинальной неоваскулярной мембраны, приводит к уменьшению размеров существующей мембраны и снижает патологическую проницаемость новообразованных сосудов [5].
    Первым препаратом с анти-VEGF-активностью, одобренным в 2004 г. Food and Drug Administration (FDA — Комитет по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США) для интравитреального введения при «влажной» форме ВМД, стал пегаптаниб натрия. Он представляет собой модифицированный олигонуклеотид, селективно связывающийся и обладающий высоким сродством к изоформе VEGF 165 [6]. Безусловно, в начале 2000-х гг. это был самый эффективный препарат, не имеющий аналогов. Однако в дальнейшем появление веществ, блокирующих большее число изоформ VEGF-A, значительно потеснило место пегаптаниба натрия в клинической практике.
    Ранибизумаб является антигенсвязывающим Fab-фрагментом хуманизированного рекомбинантного моноклонального антитела, воздействующим на все изоформы VEGF-A. Толчком к разработке ранибизумаба послужила гипотеза о том, что цельным моноклональным антителам к VEGF-A, обладающим высокой молекулярной массой (например, бевацизумаб — 150 кДа), гораздо сложнее проникать через сетчатку после интравитреального введения, чем веществам с меньшей молекулярной массой (ранибизумаб — 48 кДа). Эффективность ранибизумаба при ВМД показана в рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых клинических исследованиях [7, 8].
    В отличие от ранибизумаба, бевацизумаб является цельным моноклональным антителом IgG, а не Fab-фрагментом. Этот препарат действует на большое количество изоформ VEGF-А, но обладает несколько меньшим сродством к ним, чем ранибизумаб. Некоторые клинические исследования показали, что эти два препарата сопоставимы по эффективности, однако нет исследований, позволяющих оценить отдаленные результаты по безопасности использования бевацизумаба в рамках долгосрочных наблюдений за пациентами. В настоящее время в мире практикуется использование этого препарата «off-label» — вне зарегистрированных показаний, что связано с его существенно более низкой стоимостью [9]. В РФ бевацизумаб не разрешен для интравитреального применения.
    C 2012 г. в мире и с 2016 г. в РФ для лечения ВМД был зарегистрирован афлиберцепт (Эйлеа), действующий по принципу VEGF-ловушки. Являясь растворимым белком, состоящим из внеклеточных доменов VEGF-рецепторов человека, он способен с более высоким сродством, чем эти рецепторы, связываться с VEGF-A и плацентарным фактором роста (PlGF), тем самым предотвращая воздействие факторов роста на рецепторы клеток. Следует отметить, что сродство афлиберцепта к VEGF-A превышает сродство других анти-VEGF препаратов (ранибизумаба и бевацизумаба) приблизительно в 100 раз [10]. Безопасность и эффективность афлиберцепта у пациентов с «влажной» формой ВМД были оценены в 2 многоцентровых исследованиях VIEW1 и VIEW2. В рамках данных исследований было установлено, что эффективность афлиберцепта при введении каждые 2 мес. (после 3 ежемесячных инъекций) сопоставима с эффективностью ежемесячного введения ранибизумаба [11]. Афлиберцепт хорошо переносится пациентами. Нежелательные явления, которые могут возникнуть при использовании этого препарата, аналогичны тем, что встречаются у других ингибиторов VEGF. Преимуществом афлиберцепта является то, что для стабилизации эффекта требуется меньшее количество интравитреальных инъекций. В недавно проведенном исследовании ALTAIR было показано, что при лечении афлиберцептом в режиме «лечить и увеличивать интервал» 42–50% пациентов получали инъекции с интервалом в 12 нед. и более уже к концу 1-го года терапии. Кроме того, у 41% пациентов был достигнут интервал между инъекциями в 16 нед. [12]. С учетом хронического характера течения «влажной» формы ВМД и необходимости длительного лечения возможность уменьшить кратность инъекций без потери терапевтической эффективности может иметь принципиальное значение для клинической практики.
    Схожий с предыдущим препаратом по строению конберцепт, или KH902, также включает в себя внеклеточные домены VEGF-рецепторов человека, соединенные с Fc-фрагментом человеческого IgG. Он может связываться со всеми изоформами VEGF-А, VEGF-B, VEGF-С и плацентарным фактором роста. Принципиальное отличие от афлиберцепта состоит в том, что конберцепт имеет дополнительный домен, повышающий его способность связываться с фактором роста эндотелия сосудов и увеличивающий период полувыведения. Эффективность и безопасность конберцепта были установлены в исследованиях AURORA и PHOENIX. Также немаловажное отличие — в более низкой стоимости конберцепта, хотя он зарегистрирован пока только в Китае [13, 14]. В настоящее время этот препарат изучается в США в ходе рандомизированных исследований III фазы в сравнении с афлиберцептом (PANDA-1 и PANDA-2) [15, 16].
   DARPin (designed ankyrin repeat proteins — сконструированный белок с анкириновым повтором) представляет новый класс белков — связывающих молекул, которые оцениваются как потенциально эффективные средства терапии «влажной» формы ВМД. Представитель этого класса препаратов — абиципар имеет небольшую молекулярную массу (34 кДа против 48 кДа), высокую аффинность связывания со всеми растворимыми формами VEGF-A и более длительное время полужизни в глазу (период полужизни ≥13 дней против 7 дней в водянистой влаге), чем ранибизумаб. Предполагается, что эти свойства способствуют большей стойкости действия по сравнению с доступными в настоящее время анти-VEGF-препаратами, что позволит увеличить интервал между интравитреальными инъекциями [17]. В настоящее время идет оценка результатов крупного многоцентрового исследования с участием 946 пациентов, в котором проводили сравнение эффективности и безопасности разных схем введения абиципара с ранибизумабом [18]. Также недавно опубликованы результаты исследований III фазы препарата бролуцизумаб — антитела ко всем изоформам VEGF-A с самой маленькой молекулярной массой, составляющей 26 кДа, что позволяет увеличить концентрацию препарата при однократном введении до 6 мг в 0,05 мл раствора. В ходе исследований HAWK и HARRIER проведено сравнение бролуцизумаба с афлиберцептом, и новый препарат показал не меньшую эффективность, притом что вводился с большим интервалом между инъекциями [19].

   Новые направления терапии ВМД

    При всей эффективности анти-VEGF препаратов существенным моментом является снижение их эффективности при постоянном использовании вследствие развития тахифилаксии, а также необходимость повторных многократных интравитреальных введений и связанных с этим рисков.
    Поэтому исследования в области терапии ВМД продолжаются, и к настоящему моменту намечены определенные перспективы.
    Акцент в некоторых исследованиях смещен в сторону воздействия на вещества, участвующие в ангиогенном сигнальном каскаде, ведущем к образованию VEGF. Одной из точек приложения для создания новых препаратов выбрана тирозинкиназа. Подавление активности этого энзима приводит к разрыву каскада реакций, запускаемых при активации VEGF-рецептора клетки. Таким образом, удается заблокировать действие сразу всех типов рецепторов: VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. В настоящее время несколько ингибиторов тирозинкиназы проходят клинические испытания. Пазопаниб является ингибитором множества тирозинкиназ, в т. ч. тирозинкиназы рецепторов эндотелиальных факторов роста-1, -2, -3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1, -3), рецептора цитокина (Kit), рецептора ИЛ-2, индуцируемого киназой Т-клеток (Itk), лейкоцит-специфической протеинтирозинкиназы (Lck) и трансмембранного гликопротеинового рецептора тирозинкиназы (c-Fms) [20]. В ходе II фазы клинического исследования получены данные, свидетельствующие о потенциале данного препарата в лечении неоваскулярной ВМД. Особый интерес представляет то, что пазопаниб используется в форме глазных капель, что существенно удобнее и безопаснее, чем интравитреальные инъекции [21, 22]. Еще один исследуемый препарат с подобным механизмом действия — ваталаниб назначается per os [23]. Другим перспективным методом воздействия на тирозинкиназу Tie2 является применение молекул, селективно связывающих ее лиганд ангиопоэтин-2 с высокой аффинностью, блокируя таким образом связывание Ang2 с рецептором Tie2. В рамках этого направления проходит II фаза клинических исследований веществ RG7716, ARP-1536 и несвакумаба [24].
    В особую группу выделяют так называемую мишень рапамицина у млекопитающих (mammalian target of rapamycin — mTOR). Это субъединица внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов TORC1 и TORC2, она относится к тирозинкиназам и регулирует рост и пролиферацию клеток. Активация mTOR приводит к выработке HIF-1α (фактор, индуцируемый гипоксией 1α), который, в свою очередь, запускает механизмы выработки VEGF. В I фазе исследований участвовали несколько препаратов, однако II фазу решено проводить с препаратом, показавшим наибольшую эффективность, — сиролимусом [25]. В настоящее время проведена II фаза исследований. Сиролимус представляется не столь эффективным в отношении ВМД, как предполагалось, к тому же в группе пациентов, которым вводили сиролимус, зафиксировано больше побочных эффектов, чем в группе плацебо или стандартной терапии анти-VEGF препаратами [26, 27].
    Еще одно перспективное направление лечения ВМД — ингибирование расположенных на поверхности эндотелиальных клеток сосудистого русла трансмембранных белков-интегринов, которые опосредует адгезию и миграцию клеток эндотелия к фибронектину. В частности, ведутся клинические испытания двух препаратов — ингибиторов интегрина α5β1: прямого антагониста JM6427 и моноклонального антитела волоциксимаба. Предполагается, что вещества этой группы, помимо антиангиогенной активности, будут способны уменьшать явления воспаления и фиброза [28].
    Поскольку установлено, что система комплемента играет важную роль в патогенезе ВМД, ведутся попытки воздействия на звенья этого процесса. Так, многоцентровое исследование ASaP установило безопасность интравитреального применения препарата РОТ-4 — синтетического пептида, способного обратимо связываться с С3 компонентом комплемента и подавлять его. Планируется проведение клинических испытаний, где будут оценены эффективность и безопасность этого пептида при использовании совместно с ранибизумабом [23]. Многообещающим кандидатом для лечения ВМД признан новый белок IBI302, который модифицирован таким образом, что одновременно содержит связанные с Fc-областью человеческого иммуноглобулина домены для ингибирования VEGF и каскада комплемента. В исследованиях in vitro показано, что IBI302 может связывать различные изоформы VEGF и компоненты системы комплемента с высокой аффинностью. Биологическая активность и фармакокинетические свойства IBI302 были оценены у макак-резус. После интравитреальной дозы 0,5 мг IBI302 быстро распределялся из стекловидного тела в целевую область и оставался активным в течение 504 ч [29]. Благоприятные антиангиогенные и антикомплементные эффекты IBI302 наряду с хорошим фармакокинетическим профилем у макак-резус позволяют перейти к фазе клинических испытаний, и в настоящее время ведется набор пациентов [30].
    Известно, что тромбоцитарный фактор роста β (platelet-derived growth factor-β, PDGF-β) необходим при васкулогенезе, поскольку является ключевым медиатором, ответственным за окружение новообразованных сосудов перицитами. Ингибирование этого процесса приводит к потенцированию действия анти-VEGF препаратов.
    В исследованиях установлено, что одновременное воздействие на VEGF и фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor 2, FGF2) может повысить эффективность лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом. На основании этого было разработано новое рекомбинантное лекарственное средство с рецептором-ловушкой, обозначенное как RC28-E, способное связывать VEGF и FGF2 с высокой аффинностью и специфичностью [31]. С начала октября 2018 г. и по настоящее время идет набор пациентов для проведения I фазы исследований вещества RC28-E [32].
    Следующим локусом воздействия был выбран сфингозин-1-фосфат (Sphingosine-1-phosphate — S1P), который представляет собой метаболит сфингомиелина — широко распространенного в клеточных мембранах сфинголипида. Сфинголипиды представляют собой уникальный класс липидов, получивших свое название вследствие их исходно загадочной природы, в честь Сфинкса. Существует 5 рецепторов S1P, сопряженных с G-белками, которые запускают каскады внутриклеточных реакций. Предполагается, что клетки пигментного эпителия сетчатки являются основным источником S1P, а его массивное высвобождение приводит к патологическому ангиогенезу, повышению проницаемости сосудов, фиброзу и воспалительным явлениям, также происходящим при ВМД [33]. Синтезированное моноклональное антитело сонепцизумаб способно селективно связываться с S1P, что, как показано в опытах на животных, приводит к уменьшению поступления макрофагов в сетчатку, подавлению неоваскуляризации и даже уменьшению площади субретинальной неоваскулярной мембраны. Разработанный для офтальмологии препарат iSONEP (сонепцизумаб) прошел вторую стадию клинических испытаний, нацеленных на установление эффективности и безопасности препарата в сочетании или отдельно с ранибизумабом, бевацизумабом и Эйлеа у пациентов с ВМД (158 пациентов). В настоящее время это исследование завершено, полученные результаты не показали превосходство препарата iSONEP над препаратами сравнения [34].
    Антиангиогенные свойства были выявлены у скваламина лактата, который относится к классу аминостеролов. Его действие основано на блокировании мембранных ионных транспортных каналов за счет связывания с кальмодулином, препятствия экспрессии интегринов и воздействия VEGF на соответствующие рецепторы. Изначально была попытка представить этот препарат в интравитреальной форме, однако исследования были приостановлены спонсором. Недавно завершилась II фаза многоцентрового исследования эффективности и безопасности глазных капель на основе скваламина лактата. К настоящему времени результаты исследования не опубликованы [4].
    Весьма заманчивой представляется попытка достичь успеха в генной терапии ВМД, когда всего лишь одна инъекция смогла бы приводить к постоянной выработке терапевтической дозы препарата благодаря внедрению векторного вирусного носителя. Несмотря на высокую эффективность такой терапии у лабораторных животных [35], исследований с участием людей еще не проводилось.

   Заключение

    Таким образом, в настоящее время методом выбора при лечении экссудативной формы ВМД является эндовитреальное введение антиангиогенных препаратов. Новые подходы к пониманию патогенеза данного заболевания позволяют вести разработки препаратов, воздействующих на различные звенья его патогенеза. Ожидается, что самостоятельно или в комбинации с уже зарекомендовавшими себя анти-VEGF препаратами новые вещества будут обладать большей эффективностью, удобством применения или даже способностью не только замедлять прогрессирование ВМД, но и значительно улучшать зрительные функции у пациентов.

Благодарность/Acknowledgment
Выражаем благодарность д.м.н., профессору Евгению Алексеевичу Егорову за помощь и участие на всех этапах подготовки статьи.

Сведения об авторах:
¹Королева Ирина Анатольевна — к.м.н., врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0003-1679-5701;
²Гветадзе Анна Анзоровна — к.м.н., врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0003-4535-2694;
³Романова Татьяна Борисовна — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0002-3865-2691.
¹ГБУЗ ГКБ № 15 ДЗМ им. О.М. Филатова ДЗМ. 111539, Россия, г. Москва, ул. Вешняковская, д. 23.
²ООО «Клиника «Сфера». 117628, Россия, г. Москва, ул. Старокачаловская, д. 10.
³ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Контактная информация: Королева Ирина Анатольевна, e-mail: tvoya-z@ya.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 14.04.2019.

About the authors:
¹Irina A. Koroleva — MD, PhD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0003-1679-5701;
²Anna A. Gvetadze — MD, PhD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0003-4535-2694;
³Tatiana B. Romanova — MD, PhD, Associate Professor of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0002-3865-2691.
¹City Clinical Hospital No. 15. 23, Veshnyakovskaya str., Moscow, 111539, Russian Federation.
²LLC “Clinic “Sphere”. 10, Starokachalovskaya str., Moscow, 117628, Russian Federation.
³Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation.
Contact information: Irina A. Koroleva, e-mail: tvoya-z@ya.ru.
Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 14.04.2019.