Диагностика глаукомы на современном этапе | Мовсисян А.Б., Куроедов А.В.

Триада Грефе: насколько она актуальна сегодня в диагностике глаукомы?

Почти за два последних столетия накопилось достаточно научных данных, позволяющих понимать наблюдаемые морфофункциональные изменения при глаукоме. Вместе с тем практикующие врачи и по сегодняшний день проводят скрининг, основываясь на триаде признаков заболевания, выдвинутой Грефе [1, 2]. С учетом прогнозируемого роста заболеваемости глаукомой, связанного с естественным старением населения, вместе с верификацией диагноза на момент уже выраженных изменений зрительных функций [3] поднимается вопрос о необходимости пересмотра данных «маркеров». Рассмотрим подробнее каждый из них.

В РФ измерение ВГД проводится всем гражданам, достигшим 40 лет, в рамках обязательной ежегодной диспансеризации населения [4]. Эффективность такого решения была проверена многолетним исполнением приказа Министерства здравоохранения СССР № 925 от 22.09.1976 («Об усилении мероприятий по раннему выявлению и активному наблюдению больных глаукомой»), утратившего свою силу по ряду причин более 30 лет назад (приказ МЗ СССР № 221 от 21.03.1988 «О признании утратившими силу нормативных актов Минздрава СССР по разделу «Лечебно-профилактическая помощь населению») [5]. Не принимая во внимание организационные причины, способствующие понижению значимости метода тонометрии при использовании его в рамках скрининга глаукомы, были отмечены и исключительно медицинские составляющие, не способствующие его эффективности. Например, необходимость оценки данных тонометрии с учетом толщины роговицы в оптической зоне и рефракции глаза у отдельно взятых пациентов. Помимо этого, при глаукоме низкого давления (ГНД) изменения в отношении офтальмогипертензии и вовсе не будут выявлены. Именно поэтому встал закономерный вопрос о необходимости оценки уровня ВГД с учетом не только параметров глаза и существующих шкал оценки полученных значений согласно методике измерения, но и индивидуальных значений уровня офтальмотонуса. По ряду причин, в первую очередь связанных с оснащением диагностических кабинетов и ограничением времени, выделенного на обследование каждого пациента, врачами первичного звена здравоохранения и частных клиник могут быть упущены и недооценены клинически значимые изменения [6, 7].

Офтальмоскопия с оценкой состояния диска зрительного нерва (ДЗН) зачастую является ключевым исследованием при постановке диагноза: она должна проводиться с учетом нескольких параметров ДЗН, а также с анализом толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), при обязательном определении разницы этих параметров между парными глазами. Именно наличие асимметрии в состоянии ДЗН и СНВС является одним из признаков наличия глаукомы. Однако особенности описания состояния ДЗН и СНВС и правильная оценка выявляемых изменений, особенно при начальных проявлениях заболевания, в большей степени зависят от профессиональной компетенции врача-офтальмолога и даже от особенностей трактовки результатов, полученных при использовании специализированной техники [8, 9]. Минимизация риска снижения зрительных функций определяется комплексным подходом, включающим, в частности, точное определение стадии заболевания, оценку ожидаемой продолжительности жизни и скорости прогрессирования заболевания на основании состояния ДЗН, СНВС, полей зрения [10–13]. По этой причине, при отсутствии дефектов поля зрения, пропуске эпизодов повышенного уровня ВГД исследователи могут упускать как начало заболевания, так и возможность оценивать в будущем динамику процесса, что напрямую повлияет на продолжительность заболевания, а именно на время, в течение которого наступит слепота.

Характерные изменения поля зрения у пациентов с глаукомой долгое время служили важным ориентиром для постановки диагноза. Вместе с тем при подозрении на глаукому и даже при начальной стадии первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) специфические глаукомные изменения при проведении периметрии могут быть минимизированы или вовсе не наблюдаться. Проведение и оценка специфических тестов могут быть затруднены необходимостью обучения обследуемого, его недостаточной концентрацией внимания при исследовании и изменением прозрачности преломляющих сред, а также в связи с сопутствующей патологией глаза. Все эти факторы могут в большей или меньшей степени повлиять на полученные результаты, которые уже не будут обладать высокой достоверностью [9, 14].

Исходя из вышесказанного, остается открытым вопрос об актуальности выявления всех трех признаков Грефе для постановки диагноза. На наш взгляд, данные признаки нельзя исключать из диагностических маркеров выявления глаукомы, однако стоит расширить и уточнить наиболее важные из них, в особенности роль офтальмоскопии. Также необходимо подчеркнуть важность применения (в достаточном количестве и при соблюдении индивидуальных временных интервалов) дополнительных специализированных методов исследования: статической автоматической периметрии (САП), периметрии с технологией удвоения пространственной частоты — Frequency Doubling Technology (FDT) perimetry, оптической когерентной томографии (ОКТ) и, частично, гейдельбергской ретинальной томографии (Heidelberg Retinal Tomography, HRT) [15–17]. На сегодняшний день применение именно этого набора методов дает возможность выявить заболевание и определить маркеры его прогрессирования.

Стоит отметить, что «расшифровка» полученных сканов заднего отрезка глаза также требует грамотного анализа с учетом популяционной индивидуальности. По этой причине следует продолжить поиск универсального морфометрического или комбинированного метода исследования с целью повышения вероятности получения однозначного ответа о наличии заболевания или его отсутствии, исключая субъективные факторы. При этом следует учитывать возможные факторы риска у обследуемых [1, 16].

Роль скрининговых и дополнительных методов исследования в современной диагностике ПОУГ

Как следует из приказа МЗ РФ 124н от 13.03.2019 «Об утверждении порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения» [4], одним из обязательных методов обследования должна быть тонометрия, что должно помочь повысить выявляемость глаукомы среди населения. По данным мировой статистики, в развитых странах глаукома остается не диагностированной своевременно у 50% заболевших, тогда как в развивающихся странах данный показатель еще выше [18]. По этой причине раннее выявление и своевременная диагностика глаукомы имеют решающее значение, что по-прежнему является непростой задачей. Имеется достаточно данных о несоответствии между структурными и функциональными тестами — например, Исследование лечения офтальмогипертензии и Европейское исследование профилактики глаукомы, из которых следует, что только комплексная оценка результатов будет способствовать эффективному решению проблемы [19, 20].

Для измерения уровня ВГД могут использоваться различные аппараты и методы (контактные и бесконтактные). Бесконтактное измерение уровня ВГД является нечувствительным методом исследования (чувствительность — 22,1%, специфичность — 78,1%), однако недорогим и быстрым, поэтому может использоваться в качестве скрининга для выявления пациентов с глаукомой и повышенным уровнем офтальмотонуса (но доля таких пациентов является небольшой) [21].

Уже доказано, что почти в половине случаев ПОУГ развивается на фоне так называемого нормального уровня ВГД. В связи с этим ключевой в постановке диагноза становится оценка ДЗН: методом офтальмоскопии (требует наличия определенной квалификации специалиста), фотографирования (чувствительность методики — от 65 до 77%, специфичность — от 59 до 98%), визуализации с помощью компьютерных аппаратов (ОКТ, HRT). Проведение последних подразумевает наличие соответствующей оснащенности кабинетов и правильной интерпретации полученных результатов. Чувствительность и специфичность методики HRT с учетом анализа результатов Мурфильдского регрессионного анализа составляют 46 и 91% соответственно, что говорит о возможном большом числе ложноположительных результатов у здоровых лиц и низкой выявляемости заболевания у лиц с глаукомой. Оценка состояния ДЗН и макулы по данным ОКТ в настоящее время является важнейшим диагностическим тестом в отношении диагностики глаукомы и определения элементов ее прогрессирования. Вместе с тем применение данного метода обследования ограничено разрешающей способностью различных приборов, их программным обеспечением, с возможностью повторного построения карты поверхности и изменением прозрачности сред у пациентов. По данным литературы, высокая чувствительность спектральных моделей ОКТ позволяет выявлять заболевание при начальных изменениях в популяции высокого риска. Таким образом, ОКТ имеет преимущество перед HRT как потенциально скрининговый метод, позволяя выявить глаукомные изменения (в том числе и допериметрические) на начальной стадии заболевания и провести отбор лиц, требующих дальнейшего динамического наблюдения [21, 22].

В течение последних лет при обследовании на глаукому с применением метода ОКТ принималось во внимание состояние нейроретинального пояска, СНВС, слоев ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и их аксонов и оценка их состояния с учетом возможности применения приборов с разными принципами работы. Вместе с тем все чаще акцент делается на необходимость оценки новых «маркеров» при проведении ОКТ. Один из них — это диаметр отверстия мембраны Бруха (МБ), или расстояния между двумя противоположными краями МБ (Bruch’s membrane openinig, BMO), и самого короткого расстояния от края мембраны до ближайшей точки внутренней пограничной мембраны (internal limiting membrane, ILM). Такое расстояние было принято обозначать термином «минимальная ширина» (minimum rim width, MRW) [23–25].

В отношении ПОУГ, по данным исследований, одной из ключевых становится оценка толщины комплекса ганглиозных клеток (КГК), включающего слой нервных волокон макулярной зоны (СНВС MЗ), слой ГКС и внутренний плексиформный слой (ВПС). Изменения (апоптоз) затрагивают изначально слой ГКС (сначала гибнут ганглиозные клетки), затем ВПС (их дендриты), а потом уже СНВС МЗ (аксоны ганглиозных клеток). По этой причине важно оценивать весь КГК, а не только изменение толщины СНВС при обследовании пациента на предмет наличия глаукомных изменений [26].

В последние годы также появилось достаточно работ, в которых проводится оценка роли ОКТ-ангиографии (ОКТ-А) в диагностике и мониторинге глаукомных изменений и сравнение их с нормой. Поскольку были предложены как механические, так и сосудистые теории патогенеза глаукомы, проведение оценки состояния сосудов дополняет оценку структурных и функциональных изменений. Нарушение сосудистой ауторегуляции и снижение перфузии ДЗН играют важную роль при глаукоме [27–30]. Оценка плотности перипапиллярных поверхностных сосудов сетчатки позволяет диагностировать и обнаруживать прогрессирование глаукомы аналогично анализу изменения толщины перипапиллярного СНВС. Сильная корреляция плотности сосудов макулярной области со средним отклонением поля зрения по сравнению с толщиной ГКС и прогрессирующее снижение плотности сосудов центральной зоны сетчатки без истончения ганглиозных клеток у пациентов с развитой стадией глаукомы подчеркивают более высокую диагностическую эффективность измерения плотности сосудов макулы [31, 32]. Однако имеются исследования, по результатам которых снижение толщины слоя ГКС опережает изменение плотности сосудов макулы [33, 34], что может быть связано с использованием различных приборов и/или их программным обеспечением. По этой причине на сегодняшний день можно говорить о том, что ОКТ-А является лишь вспомогательным методом оценки состояния и прогрессирования глаукомного процесса, не исключающим другие структурные и функциональные методы обследования.

Проведение САП для выявления глаукомы является малодостоверным, особенно для обнаружения ранних изменений, и требует проведения серии последовательных исследований (не менее 6 за 2 года при подозрении на глаукому) [16], а также наличия определенной квалификации врача для правильной интерпретации полученных результатов. Выполнить эту рекомендацию бывает сложно в связи с недостаточным техническим оснащением, невысокой степенью комплаентности пациента и необходимостью выполнения одного и того же периметрического теста на одном аппарате [14, 35], поэтому на практике такого алгоритма действий мало кто придерживается [36].

Оценивая современные диагностические возможности проведения скрининга на глаукому, можно с уверенностью сказать, что ни один из методов диагностики на сегодняшний день не может «работать в одиночку». Только проведение динамических комплексных исследований позволит с полной уверенностью поставить диагноз «глаукома» или исключить наличие глаукомных изменений у пациента. Проведение диагностических исследований в полном объеме требует определенных временных затрат и привлечения высококвалифицированных специалистов, что является экономически невыгодным. По этой причине продолжается поиск универсального метода обследования, обладающего высокой чувствительностью и специфичностью при небольших временных затратах и приемлемой стоимости.

Исторические аспекты диспансеризации пациентов с глаукомой: прошлое и настоящее

Всеобщая диспансеризация населения в нашей стране как одно из направлений организации медицинской помощи населению берет свое начало в 1927 г., когда Наркомздравом было принято положение об амбулаториях, которые определялись как лечебно-профилактические учреждения, призванные осуществлять оказание лечебной помощи приходящим больным, а также организацию и проведение профилактических мероприятий среди обслуживаемого ими населения [37].

Первый диспансер для больных глаукомой был организован по инициативе академика В.П. Филатова в 1931 г. на базе глазной клиники Одесского медицинского института [38]. Позже глаукомные диспансеры были созданы в Москве, Ленинграде, Харькове, Куйбышеве, Баку и других городах. В 1946 г. вышло инструктивно-методическое указание Министерства здравоохранения СССР по диспансерному обслуживанию больных глаукомой [5]. С этого времени стало налаживаться диспансерное обслуживание.

В 1952 г. в Государственном научно-исследовательском институте глазных болезней им. Гельмгольца было проведено совещание, на котором признали необходимым шире внедрять в практику лечебных учреждений метод диспансеризации больных глаукомой. Резолюция этого совещания легла в основу приказа министра здравоохранения СССР (№ 753 oт 27 августа 1952 г.) и приказа министра здравоохранения РСФСР (№ 748 от 27 октября 1952 г.) «О мероприятиях по улучшению лечения больных глаукомой». В том же 1952 г. министерствами здравоохранения СССР и РСФСР была разработана программа действий по улучшению офтальмологической помощи населению, организации раннего выявления больных глаукомой и более широкому внедрению диспансерного метода [38, 39].

С 1957 г. по инициативе Института им. академика В.П. Филатова начались массовые профилактические осмотры населения для ранней диагностики глаукомы, а в 1964 г. вышел приказ МЗ РСФСР № 275 «О мероприятиях по борьбе с глаукомой». Результаты профилактических осмотров 19 171 человека в 65 городах РСФСР были опубликованы в монографии «Успехи отечественной офтальмологии и профилактика глазных заболеваний» и позволили детально изучить заболеваемость глаукомой и установить различия показателей у людей разного возраста и пола, имеющих разные профессии и стаж работы, а также определить сроки начала заболевания, лечения и др. [40]. К 1973 г. в РСФСР функционировало 107 глаукомных кабинетов, 47 ночных стационаров.

Что касается обследования пациентов на глаукому, то первым документом, регламентирующим диспансерную работу в этом направлении, стал приказ МЗ СССР № 925 от 22.09.1976 «Об усилении мероприятий по раннему выявлению и активному наблюдению больных глаукомой». В нем были определены объемы работы с пациентами и утверждено активное выявление заболевания путем массовых профосмотров населения старше 40 лет. Анализ полученных результатов работы профилактических кабинетов показал увеличение выявляемости больных глаукомой на 70% по сравнению с тремя предыдущими годами, при этом количество обследованных лиц на глаукому возросло в 3 раза. Ежегодно в стране профилактические осмотры проходили 15–20 млн человек [41, 42]. В 1980-е гг. продолжались мероприятия по раннему выявлению и активному наблюдению больных глаукомой, регламентированные приказом № 1000 от 23.09.1981 и приложением № 9 к приказу № 770 от 30.05.1981 «Инструкция по диспансеризации больных, практически здоровых лиц с факторами риска в амбулаторно-поликлинических условиях» (раздел «Офтальмология»). В последующем, в связи с изменениями социально-экономических условий и с внедрением системы обязательного медицинского страхования, приказ утратил силу [5].

Лишь спустя годы и только благодаря взаимодействию Российского глаукомного общества, Ассоциации врачей-офтальмологов и Общества офтальмологов России в приказе Министерства здравоохранения РФ от 13 марта 2019 г. № 124н «Об утверждении порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения», вступившем в силу в 2020 г., был определен новый порядок проведения скрининга заболеваний органа зрения, в том числе глаукомы: измерение уровня ВГД при первом прохождении профилактического медицинского осмотра, далее в возрасте 40 лет и старше 1 раз в год [4].

Однако имеющиеся на сегодняшний день результаты профилактических осмотров все же не полностью отображают распространенность и закономерность распространения глаукомы, так как только при систематичности наблюдений и массовости охвата населения с достаточной квалификацией осмотра может быть определен уровень заболеваемости глаукомой и разработаны новые средства по борьбе с ней [43]. Для получения достоверных данных о распространенности заболевания необходима его свое-временная диагностика, которая на сегодняшний день затруднена. Решением этой задачи может стать усовершенствование имеющихся диагностических методик и/или внедрение новых методов обследования.

Место нейросетей в диагностике глаукомы

Сокращение времени от момента начала заболевания до постановки диагноза и начала этиопатогенетически обоснованного лечения является ключевым направлением современной медицины.

Диагностическое направление активно развивается: для анализа полученных результатов внедряются алгоритмы машинного анализа, неким образом страхующие и оператора, и врача. На сегодняшний день нельзя в полной мере исключить этап дифференциальной диагностики по результатам общеклинических и инструментальных обследований. С появлением технологии искусственного интеллекта (ИИ), способного обучаться и проводить глубокий анализ, стало возможным его применение [44, 45]. Использование ИИ легло в основу одного из направлений анализа данных ОКТ и/или САП с возможностью введения дополнительных данных для повышения точности обнаружения глаукомных изменений [45–48]. В настоящее время предпочтение отдается сверточным нейронным сетям (СНС), способным быстро обучаться [44, 45]. Одним из перспективных направлений можно считать использование данной технологии в оценке изображений глазного дна. Фотографии глазного дна могут быть подходящим «кандидатом» для популяционного скрининга на глаукому, поскольку это самый простой и широко распространенный метод оценки ДЗН [49], относительно недорогой и перспективный. В настоящее время разработаны модели ИИ, способные выявлять и определять изменения при диабетической ретинопатии, возрастной макулярной дегенерации. ИИ был обучен по данным сканов ОКТ и фотографий глазного дна пациентов, определять наличие и стадийность патологического процесса по результатам фундус-фотографирования. Программное обеспечение, разработанное подразделением DeepMind компании Google, позволяет выполнять параллельный анализ сразу по нескольким заболеваниям сетчатки [50]. В отношении диагностики глаукомы были разработаны подобные программные алгоритмы, однако для постановки окончательного диагноза они требовали проведения нескольких диагностических обследований, по результатам анализа которых нейросеть сообщала о вероятности наличия глаукомного процесса у конкретного пациента.

Применение моделей глубокого обучения показало отличные результаты в диагностике глаукомы, однако исследователи столкнулись с рядом проблем, связанных с использованием эталонных глаз на этапе обучения нейросети, т. е. машина будет работать не хуже исследователя, но повторять его ошибки. Например, в исследовании Z. Li et al. [51] алгоритм глубокого обучения имел тенденцию исключать диагноз глаукомы у пациентов с миопией высокой степени, увеличивая количество ложноотрицательных результатов, но переоценивал наличие глаукомы при физиологически увеличенных размерах ДЗН, увеличивая количество ложноположительных результатов.

Альтернативный подход к настройке моделей глубокого обучения для оценки фотографий глазного дна у пациентов с глаукомой был предложен F.A. Medeiros et al. [52] и называется межмашинным (M2M). В такой модели алгоритм сформирован с использованием цветных фотографий глазного дна, маркированных количественным эталонным стандартом, соответствующим измерению общей толщины СНВС, измеренным с помощью спектральных ОКТ.

Следует отметить, что при использовании в обучении цветных изображений глазного дна решающим может стать качество полученного изображения, что повлияет на обучение нейросети. В этом направлении также велись работы с целью улучшения качества, увеличения масштаба, изменения контрастности и яркости изображения с использованием алгоритмов глубокого обучения для последующего их анализа нейросетью [53]. Остается открытым и вопрос использования разработанных алгоритмов на глазах с сопутствующей патологией, так как неизвестно, как их будет интерпретировать программа, поскольку обучение происходило на «стандартных» глазах, исключающих дегенеративные изменения сетчатки и миопию высокой степени.

Система Pegasus (Visulytix Ltd., Великобритания) представляет собой облачную систему ИИ для оценки фотографии глазного дна, которая использует набор СНС, каждая из которых специализируется на своей задаче в рамках оценки изображения: идентификация ключевых ориентиров (ДЗН, макула), клинических признаков и классификация патологий. Система предназначена для использования любой фотографии глазного дна, которая содержит ДЗН, с использованием сначала СНС для поиска и выделения изображения ДЗН, а затем для передачи его стандартизированного фото в другую СНС, которая выполняет классификацию. В исследовании T.W. Rogers et al. [54] система Pegasus AI сравнивалась с работой 243 европейских офтальмологов и 208 британских оптометристов. В частности, оценивались фотографии глазного дна на предмет наличия глаукомных повреждений. Система достигла точности диагностики порядка 83,7%, что было в среднем сопоставимо с показателем у офтальмологов и оптометристов (AUC=0,871).

Заключение

На наш взгляд, возможности рутинной диагностики давно себя исчерпали. Подтверждением этого является продолжительная дискуссия по поводу сроков наблюдения и целесообразности лечения пациентов с подозрением на глаукому, а также высокий процент обнаружения ПОУГ развитых стадий у пациентов даже в благополучных с точки зрения оснащения специализированным оборудованием регионах нашей страны.

Разработка новых программ, например нейросетей, позволяющих поставить диагноз по результатам одного диагностического обследования, с возможностью прогнозирования особенностей течения заболевания у каждого отдельно взятого пациента, является весьма перспективным и пациентоориентированным направлением, в последующем оно может рассматриваться в качестве скринингового. Вместе с тем обучение такой нейросети является очень трудной задачей, так как требует использования высококвалифицированных кадров и большого массива информации. Методы диагностики и мониторинга, применяемые у пациентов с ПОУГ, совершенствуются в разных направлениях — от развития приборной и программной составляющих, оптимизации организационной составляющей до развития альтернативных технологий (например, оценка структурных и функциональных изменений и их соотношение, анализ с применением нейросетей). Но как все это оптимизировать для практической медицины? Вопрос на сегодняшний день остается открытым.

Сведения об авторах:

Мовсисян Анна Борисовна — ассистент кафедры офтальмологии им. акад. А.П. Нестерова лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; врач-офтальмолог офтальмологического отделения ГБУЗ «ГВВ № 2 ДЗМ»; 109472, Россия, г. Москва, Волгоградский пр-т, д. 168; ORCID iD 0000-0001-8233-0385.

Куроедов Александр Владимирович — д.м.н., профессор кафедры офтальмологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117437, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; начальник офтальмологического центра (с дневным стационаром) ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка»; 107014, Россия, г. Москва, ул. Большая Оленья, вл. 8А; ORCID iD 0000-0001-9606-0566.

Контактная информация: Мовсисян Анна Борисовна, e-mail: anna.movs@inbox.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 09.11.2021.

Поступила после рецензирования 02.12.2021.

Принята в печать 27.12.2021.

About the authors:

Anna B. Movsisyan — assistant of the Acad. A.P. Nesterov Department of Ophthalmology of the Faculty of Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ophthalmologist of the Ophthalmology Department, Hospital for War Veterans No. 2; 168, Volgogradskiy av., Moscow, 109472, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8233-0385.

Aleksandr V. Kuroyedov — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Ophthalmology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; Head of the Ophthalmological Center (with a day hospital), P.V. Mandryka Military Clinical Hospital; 8A, Bolshaya Olenya str., Moscow, 107014, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9606-0566.

Contact information: Anna B. Movsisyan, e-mail: anna.movs@inbox.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 09.11.2021.

Revised 02.12.2021.

Accepted 27.12.2021.