Антибиотикопрофилактика острого послеоперационного эндофтальмита | Николаенко В.П., Белов Д.Ф.

Введение

При глазных болезнях в профилактических и лечебных целях активно используются антибактериальные препараты (АБП). С учетом неисчерпаемости темы рациональной антибиотикотерапии (АБТ) при офтальмопатологии цель данного обзора ограничена освещением современного состояния проблемы периоперационной профилактики эндофтальмита в хирургии катаракты. Выбор темы неслучаен, ведь впервые АБП в офтальмологии — пенициллин интравитреально был применен в эксперименте на мышах с индуцированным стафилококковым эндофтальмитом [1].

Актуальность проблемы

Катаракта является основной причиной обратимой слепоты [2], а факоэмульсификация (ФЭ) — пожалуй, самым распространенным хирургическим вмешательством в мире [3]. Острый эндофтальмит (ОЭ) — внутриглазное воспаление, вовлекающее стекловидное тело и внутренние оболочки глаза вследствие их контаминации бактериальной или грибковой инфекцией. В большинстве случаев ОЭ относится к экзогенным и развивается после офтальмологических операций, проникающих травм глаза или на фоне распространяющейся вглубь инфекции роговой оболочки. Гораздо реже эндофтальмит носит эндогенный характер, возникая в результате гематогенной диссеминации микроорганизмов из первичного локуса воспаления [4, 5].

Известно, что в ходе выполнения ФЭ бактерии довольно часто (в 7–43% случаев) с поверхности глаза попадают во влагу передней камеры. Однако эндофтальмит развивается значительно реже [6], что свидетельствует о весьма эффективных механизмах клеточной и гуморальной защиты, не умаляющих важность подготовки глазной поверхности к предстоящей операции.

К сожалению, единый стандарт местной профилактики ОЭ до сих пор не выработан, поэтому выбор оптимального антибиотика, его дозировки и пути введения, а также длительности применения после офтальмологических вмешательств остается актуальной научно-практической задачей.

Этиология, эпидемиология ОЭ

Основными патогенами, вызывающими ОЭ, являются эпидермальный (70%) и золотистый (10%) стафилококки, стрептококки (9%), другие грамположительные (Гр⁺) кокки, включая энтерококки (5%), а также грамотрицательные (Гр^—) палочки (6%). Ведущим механизмом развития ОЭ является контаминация водянистой влаги (ВВ) Гр⁺ сапрофитной (S. epidermidis) и патогенной (S. aureus) флорой конъюнктивальной полости.

Косвенным подтверждением упомянутого выше тезиса о важности микробного пейзажа глазной поверхности является и то, что спектр возбудителей ОЭ не однотипен для всех регионов земного шара и варьирует в зависимости от климатических условий. Например, в тропических странах, таких как Индия, в 10–15% случаев причиной ОЭ являются грибы [4] (табл. 1).

Факторами риска возникновения ОЭ являются роговичная локализация тоннеля, разрыв задней капсулы с выпадением стекловидного тела и передней витрэктомией, послеоперационная афакия из-за утраты капсулярной поддержки, отличающиеся большей длительностью комбинированные офтальмологические вмешательства, выполнение операции в клиниках с невысокой хирургической активностью [10–12].

Что касается частоты возникновения ОЭ после ФЭ, то доступная литература содержит довольно много информации по этому вопросу (табл. 2). По данным проведенных в США, Польше, Южной Корее и Китае ретроспективных исследований, этот показатель составляет в среднем 0,04–0,06% [10–13]. Однако в ходе организованного Европейским обществом катарактальных и рефракционных хирургов (European society of cataract and refractive surgeons, ESCRS, 2013) многоцентрового рандомизированного клинического исследования было установлено, что частота возникновения ОЭ существенно варьирует (0,226–0,025%) в зависимости от особенностей использования антисептиков и антибиотиков в рамках его периоперационной профилактики [14].

Профилактика ОЭ

Применение антисептиков

Применение антисептиков преследует цель уничтожить микроорганизмы (бактерии, простейшие, вирусы) не только в конъюнктивальной полости, но и на коже пери-
окулярной области. Внедрение в повседневную клиническую практику повидон-йода снизило частоту возникновения ОЭ с 0,294% до 0,097% [15], чем и объясняется популярность этого антисептика на протяжении вот уже нескольких десятилетий. Несмотря на имеющиеся свидетельства бактерицидного эффекта минимальных (0,009–0,05%) концентраций повидон-йода [16], настоятельно рекомендуется использование 5% раствора с экспозицией не менее 3 мин [14]. Обработка операционного поля, а также инстилляции 5% раствора препарата [14] (либо 0,05% водного раствора хлоргексидина при непереносимости йода) подавляют активность 90% микроорганизмов, находящихся в конъюнктивальном мешке [17]. Следует особо подчеркнуть, что применение повидон-йода для подготовки глазной поверхности более эффективно, чем использование местных АБП, из-за возможного присутствия на ней антибиотико-резистентных микроорганизмов [14]. В настоящее время повидон-йод играет важнейшую роль в профилактике ОЭ после хирургии катаракты [14].

Чувствительность многих полирезистентных штаммов S. epidermidis и S. aureus к другому антисептику — бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонию (Окомистин^®)^{[9] обусловливает его широкое применение в качестве средства профилактики ОЭ перед интравитреальными инъекциями в медучреждениях РФ и стран СНГ [18].}

Применение АБП

Инстилляции АБП

Наиболее широко используемыми антибиотиками в виде глазных капель являются аминогликозиды (АГ) и фторхинолоны (ФХ).

Аминогликозид II поколения гентамицин эффективен в отношении многих Гр^— (P. aeruginosa, E. coli, Klebsiella spp.) и некоторых Гр⁺ (S. aureus) бактерий, но малоактивен по отношению к P. acnes — часто встречающемуся условно-патогенному Гр⁺ микроорганизму конъюнктивальной полости [19].

Рассматривая перспективы использования АГ для профилактики ОЭ, следует иметь в виду, что наиболее распространенный представитель этого класса АБП — АГ II поколения тобрамицин не проникает во влагу передней камеры и, соответственно, не может обеспечить минимальную ингибирующую концентрацию [26, 27]. Этим объясняется удвоение риска развития ОЭ при использовании в качестве средства его профилактики топических АГ вместо ФХ [28].

Механизм действия ФХ связан с ингибированием топоизомераз — ферментов, необходимых для синтеза ДНК бактерий. ДНК-гираза (топоизомераза II) является основной мишенью ФХ у Гр^— микроорганизмов, а топо-изомераза IV — у Гр⁺ бактерий [29]. Спектр действия ФХ I поколения в большей степени ограничивается Гр^— флорой, препараты II и последующих поколений отличаются более высокой активностью в отношении Гр⁺ бактерий [30]. Особенности фармакодинамики ФХ уменьшают риск развития резистентности к ним, поскольку одномоментные мутации в обоих генах, ответственных за синтез бактериальной ДНК, менее вероятны [31].

Фторхинолон III поколения левофлоксацин, являющийся L-энантиомером офлоксацина, был введен в клиническую практику в 2000 г. В большей, чем офлоксацин, степени растворим в воде при нейтральном pH, в 9,1 раза лучше ФХ II поколения ципрофлоксацина проникает в камерную влагу (0,728 мкг/мл против 0,080 мкг/мл) [32], что обеспечивает высокую концентрацию в тканях глаза [33], увеличивает клиническую эффективность и снижает риск возникновения антибиотикорезистентности [34]. Левофлоксацин также демонстрирует возросшую по сравнению с ФХ II поколения активность в отношении Гр⁺ бактерий [35], в связи с чем используется для подавления сапрофитной флоры (S. epidermidis) конъюнктивальной полости [9], он включен в основные алгоритмы периоперационной профилактики инфекционных осложнений [14].

Структурные изменения, внесенные в молекулы ФХ IV поколения, существенно повысили эффективность в отношении Гр⁺ бактерий при сохранении широкого спектра Гр^— активности [29] у препаратов моксифлоксацина и гатифлоксацина, но не сумели улучшить проникающую способность последнего, которая существенно уступает аналогичному показателю 1,5% левофлоксацина [36]. К тому же среди показаний к применению моксифлоксацина отсутствует пункт «для профилактики осложнений после хирургических вмешательств на глазу» [37], а у гатифлоксацина истек срок действия регистрационного удостоверения в РФ.

Полученные в ходе исследования ESCRS (2007 г.) данные об отсутствии влияния предоперационного применения топического левофлоксацина 0,5% на частоту возникновения ОЭ [38] если и не поколебали былую уверенность офтальмологического сообщества в императивности назначения топических АБП накануне ФЭ, то укрепили мнение о том, что предоперационные инстилляции антибиотиков должны в обязательном порядке дополняться другими профилактическими мерами.

Внутрикамерное введение АБП

При внутрикамерном введении АБП в передней камере создается концентрация препарата, которую невозможно достичь инстилляциями, в несколько раз превышающая необходимую для уничтожения 90% бактериальных изолятов, что является несомненным достоинством метода [39].

Единственным зарегистрированным в Европейском союзе (и пока недоступным в РФ) для введения в переднюю камеру АБП является цефуроксим (Aprocam^®) — цефалоспорин II поколения. Активен в отношении Гр⁺ бактерий (S. epidermidis, S. aureus), в меньшей степени — Гр^— микроорганизмов (Enterococcus spp.) [40]. Дополнение алгоритма профилактики инфекции внутрикамерным введением цефуроксима (без топического сопровождения левофлоксацином) снизило вероятность развития ОЭ до 0,05% [14], но не исключило ее полностью, что, по-видимому, обусловлено нечувствительностью к данному АБП P. aeruginosa, а также устойчивых к метициллину S. epidermidis (MRSE) и S. aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA). Кроме того, появились данные о выработке резистентности у Enterococcus spp. (Гр^— бактерии) на фоне широкого применения цефуроксима в офтальмологии [41].

С учетом перечисленных выше недостатков цефуроксима более оправданным представляется внутрикамерное введение ФК IV поколения — моксифлоксацина (0,1% раствор в 0,1 мл, off-label), активного в том числе в отношении MRSA и MRSE [42]. Используются исключительно бесконсервантные глазные капли, pH (6,8) и осмоляльность (290 мОсм/кг) которых обеспечивают хорошую переносимость раствора роговичным эндотелием. Непригодность других препаратов моксифлоксацина для внутрикамерного введения подтверждается описанным в литературе случаем развития токсического синдрома переднего отрезка глаза (toxic anterior segment syndrome, TASS) при непреднамеренном введении консервантного препарата [43].

Главной проблемой применения моксифлоксацина является отсутствие официнальной лекарственной формы для введения в переднюю камеру. В этой связи ESCRS (2013) рассматривает внутрикамерное введение моксифлоксацина в качестве альтернативы при подозрении или наличии аллергии на цефалоспорины [14].

Активное использование ванкомицина (1 мг в 0,1 мл, off-label) [44] в последние годы существенно сократилось из-за риска развития устойчивости к данному лекарственному средству, относящемуся к антибиотикам резерва.

Гентамицин также упоминается в качестве препарата для введения в переднюю камеру. Однако АГ более токсичны по отношению к эндотелию роговицы, чем ФХ [45], и могут вызвать TASS даже при несущественном нарушении режима дозирования [46], что сдерживает их активное внутрикамерное применение.

В таблице 3 приведены концентрации АБП для введения в переднюю камеру (off-label) на заключительном этапе ФЭ [47].

Таким образом, внедрение в РФ, безусловно, эффективного внутрикамерного введения АБП ограничивается отсутствием соответствующих зарегистрированных препаратов, что создает определенные юридические (использование off-label) и организационные (неизбежные риски «кухонной фармации», сопровождающие экстемпоральное приготовление навески антибиотика) трудности. Нельзя сбрасывать со счетов и реальную угрозу возникновения мультирезистентных штаммов патогенных микроорганизмов. В связи с этим в нынешних условиях использование данного пути введения АБП целесообразно ограничить факоэмульсификацией, осложнившейся разрывом задней капсулы и выпадением стекловидного тела, а также низким уровнем комплаентности и неудовлетворительной личной гигиеной пациента [47].

Добавление антибиотиков в растворы для ирригации

Несмотря на очевидную эффективность внутрикамерного введения, аналогичных рекомендаций по добавлению противомикробных препаратов в ирригационный раствор нет, хотя данная методика до сих пор применяется в США и ряде западных стран [50]. По мнению экспертов Американской академии офтальмологии, главным недостатком этого способа профилактики ОЭ является сложность расчета необходимой концентрации антибиотика (чаще всего ванкомицина) и крайне вариабельный объем сбалансированного солевого раствора, проходящего через переднюю камеру глаза, не позволяющие унифицировать и, следовательно, рекомендовать к широкому применению эту методику [51]. Также стоит помнить о риске возникновения геморрагического окклюзирующего васкулита сетчатки (hemorrhagic occlusive retinal vasculitis, HORV), являющегося отложенной иммунной реакцией на ванкомицин при его добавлении в ирригационный раствор [52], а также о развитии резистентности к данному резервному антибиотику [53]. В связи с этим с 1995 г. центры по контролю заболеваний США перестали рекомендовать профилактическое назначение ванкомицина, а с 2017 г. применение данного АБП в превентивных целях запрещено [54].

Субконъюнктивальное введение АБП

На протяжении нескольких десятилетий в нашей стране (и не только) для профилактики ОЭ самым активным образом использовалось субконъюнктивальное введение антибиотиков (в основном цефалоспоринов и аминогликозидов) — как по завершении ФЭ, так и в раннем послеоперационном периоде [55], хотя убедительных доказательств преимущества этого пути введения лекарственного средства перед инстилляциями не существует. Недостатки метода (риск возникновения хемоза с подсыханием паралимбальных отделов роговой оболочки, токсический эффект при попадании АБП в переднюю камеру) и свершившийся переход на амбулаторную хирургию катаракты ограничили сферу применения субконъюнктивальных инъекций введением АБП и глюкокортикоида в конце ФЭ [56], необходимость чего признается далеко не всеми.

Трансзонулярное введение антибиотиков

Убедительные доказательства эффективности внутрикамерного введения антибиотиков на заключительном этапе ФЭ привели к появлению в последние годы методики трансзонулярного введения АБП, создающего его депо в передних отделах стекловидного тела [57]. Используются не зарегистрированные в РФ комбинации АБП с глюкокортикоидами — Tri-Mox^® (0,2 мл триамцинолона ацетонида в сочетании с моксифлоксацином 15 мг / 1 мг/мл), DexMoxi^® (0,15 мл дексаметазона 0,1% с моксифлоксацином 0,5%), TriMoxVanc (триамцинолон, моксифлоксацин, ванкомицин). Несомненным преимуществом данной методики является отсутствие необходимости в инстилляциях, что крайне важно при низкой приверженности пациента лечению, невысоких зрительных функциях и нарушении мелкой моторики [58]. К недостаткам трансзонулярного введения АБП в сочетании с триамцинолоном относятся появление плавающих мушек перед взором и затуманивание зрения из-за коллоидной структуры препарата, а также офтальмогипертензия [59]. Методика неприменима при авитрии.

Системное применение АБП

Целесообразность системного введения АБП сомнительна, так как в этом случае лишь незначительное количество препарата проникает в стекловидное тело. Пока свою эффективность продемонстрировал лишь пероральный прием моксифлоксацина в дозе 400 мг/сут в течение 4 дней до планируемого вмешательства, создающий концентрацию в 1,2 мкг/мл, подавляющую большинство вызывающих эндофтальмит патогенов [60]. Применение данного вида профилактики ОЭ оправдано у пациентов с атопическим дерматитом и розовыми угрями из-за часто наблюдаемой у них колонизации краев век S. aureus [47]. Однако пер-
оральный прием моксифлоксацина может осложниться развитием острого двустороннего синдрома трансиллюминации радужки (bilateral acute iris transillumination syndrome, BAIT) [61], патогенез которого до конца не изучен. Имеются данные о высокой аффинности моксифлоксацина к богатой меланином сосудистой оболочке, могущей вызвать фототоксический эффект у предрасположенных к этому пациентов [62].

Комбинация методик

В повседневной практике большинство офтальмохирургов используют те или иные сочетания вышеописанных способов профилактики ОЭ. В исследовании ESCRS (2007 г.) было показано, что наибольший риск (0,226%) возникновения эндофтальмита сопровождал изолированное применение антисептиков (повидон-йод). Добавление инстилляций левофлоксацина 0,5% (Офтаквикс^®, «Сантэн АО») снижало частоту ОЭ до 0,176%, введение в переднюю камеру цефуроксима на заключительном этапе ФЭ уменьшало риск данной патологии до 0,05%, а комбинация всех вышеупомянутых методик (повидон-йод + левофлоксацин 0,5% + введение цефуроксима в переднюю камеру) минимизировала риск возникновения ОЭ (0,025%) [38].

Применение антибиотиков в послеоперационном периоде

Хотя полное заживление разрезов роговицы после ФЭ иногда занимает до 3 мес., эпителизация наружного края туннеля обычно происходит в течение 7–10 дней [63]. Именно в эти сроки риск инфицирования внутриглазных структур наиболее высок [64], в связи с чем антибиотикотерапия более чем оправдана [14].

Современные тенденции офтальмохирургии ограничивают послеоперационную рациональную антибиотикопрофилактику ОЭ применением глазных капель. Бактерицидный эффект ФХ, лучшее по сравнению с АГ прохождение сквозь роговицу, возрастающая с каждым новым поколением активность по отношению к Гр⁺ микроорганизмам (основным возбудителям ОЭ) сделали ФХ III и IV поколений препаратами выбора для профилактики ОЭ в послеоперационном периоде.

Заключение

Таким образом, наиболее действенной и применимой в РФ профилактикой ОЭ является обработка периокулярной области и глазной поверхности 5% раствором повидон-йода, завершение неосложненной ФЭ 3 инстилляциями с 5-минутными интервалами между ними ФХ III поколения (заменяющими субконъюнктивальную инъекцию АБП) с последующим использованием 0,5% раствора левофлоксацина на протяжении 7–10 сут в зависимости от состояния краев век и уровня личной гигиены пациента [14].

Увеличение сроков применения АБП более 10 дней не имеет убедительного научного обоснования [65], вероятно, является бесполезным, более того, способствует развитию бактериальной устойчивости [14, 66]. Также категорически нельзя прибегать к постепенной отмене антибиотика путем уменьшения частоты инстилляций во избежание формирования резистентности к ним [14].

Атопический дерматит и розовые угри являются показанием к дополнению приведенного выше алгоритма пероральным приемом моксифлоксацина в дозе 400 мг/сут в течение 4 дней до планируемого вмешательства, а выпадение стекловидного тела в ходе ФЭ — показание к внутрикамерному введению АБП.

Благодарность

Редакция благодарит ООО «Сантэн» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgement

Editorial Board is grateful to Santen LLC for the assistance in technical edition of this publication.

Сведения об авторах:

^1,2Николаенко Вадим Петрович — д.м.н., зам. главного врача по офтальмологии, профессор кафедры оториноларингологии и офтальмологии медицинского факультета; ORCID iD 0000-0008-6393-1289.

¹Белов Дмитрий Федорович — врач-офтальмолог; ORCID iD 0000-0003-0776-4065.

¹СПб ГБУЗ «Городская многопрофильная больница № 2». 194354, Россия, г. Санкт-Петербург, пер. Учебный, д. 5.

²ФГБОУ ВО СПбГУ. 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, наб. Университетская, д. 7/9.

Контактная информация: Белов Дмитрий Федорович, e-mail: belovd1990@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 07.09.2021.

About the authors:

^1,2Vadim P. Nikolaenko — Dr. Sc. (Med.), Deputy Head Doctor for Ophthalmology, professor of the Department of ENT Diseases and Ophthalmology of the Medical Faculty; ORCID iD 0000-0002-6393-1289.

¹Dmitriy F. Belov — ophthalmologist; ORCID iD 0000-0003-0776-4065.

¹City Multidisciplinary Hospital No. 2, 5, Uchebnyy lane,
St. Petersburg, 194354, Russian Federation.

²St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya emb., St. Petersburg, 199106, Russian Federation.

Contact information: Dmitriy F. Belov, e-mail: belovd1990@gmail.com.

Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 07.09.2021.