Лекарственные поражения поджелудочной железы: новые препараты — новые вызовы | Оганезова И.А.

Введение

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ) при проведении фармакотерапии, их частота достигает 40% всех побочных реакций [1]. При этом сложность диа­гностики возникших НЯ обусловливается не только отсутствием спе­ци­фической симптоматики, но и проблемами верификации причинно-следственных связей между приемом лекарственного средства (ЛС) и развитием НЯ, связанных с продолжительным латентным периодом. С учетом постоянного роста распространенности хронических заболеваний, высокой фармакологической нагрузки и частоты полипрагмазии в современном обществе количество случаев лекарственно-индуцированных поражений ЖКТ будет увеличиваться.

Фармакотерапия может быть ассоциирована с поражением различных отделов ЖКТ. Чаще всего возникают лекарственно-индуцированные поражения верхних отделов ЖКТ (например, гастропатии, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов) или лекарственные поражения печени [2], при этом панкреатиты как НЯ фармакотерапии рассматриваются крайне редко.

Эпидемиология панкреатита

В подавляющем большинстве случаев прием ЛС ассоциирован с развитием острого панкреатита (ОП), однако в литературе имеются сообщения и о развитии лекарственно-индуцированного хронического панкреатита (ХП) [3]. ОП представляет собой грозное заболевание, которое приводит к значительным социально-экономическим потерям: стандартизованный по возрасту показатель бремени болезни DALY (Disability-Adjusted Life Years, годы жизни, потерянные из-за нетрудоспособности) составляет 44,4 на 100 тыс. Исследование Глобального бремени болезней (Global Burden of Disease Study 2019, GBD 2019) показало, что в 2019 г. в мире было зарегистрировано около 3 млн случаев ОП, глобальная стандартизованная по возрасту заболеваемость составила 34,8 случая на 100 тыс. населения. При этом самые высокие показатели заболеваемости отмечены в Восточной Европе (79,6 на 100 тыс.), Центральной Европе (45,2 на 100 тыс.), Северной Америке (52,0 на 100 тыс.), Южной Азии (43,0 на 100 тыс.), в Латинской Америке — регионе Анд (43,5 на 100 тыс.). По данным этого обзора, в России отмечается самый высокий уровень заболеваемости ОП — 82,0 случая на 100 тыс. населения [4].

По данным A.F. Peery et al. [5], доля ОП/ХП в структуре зарегистрированных случаев заболеваний органов пищеварения в США составила в 2014 г. всего 1,4% (757 161 случай из 54 392 507). Однако средняя стоимость лечения 1 пациента в стационаре составляет 6240 долл. (что сопоставимо со стоимостью лечения при хронических заболеваниях печени (кроме алкогольного гепатита) —  6354 долл.), а совокупные ежегодные расходы на лечение пациентов с заболеваниями поджелудочной железы (ПЖ) оценивают в 2386 млн долл. Частота повторных госпитализаций в течение 30 дней составляет 14,3%, и это один из самых высоких показателей среди всей патологии ЖКТ, чаще повторные госпитализации отмечаются только у пациентов с хроническими декомпенсированными заболеваниями печени.

Этиология панкреатита — фокус на лекарственное поражение

Употребление алкоголя в токсических дозах и обструкция билиарных и/или панкреатических протоков в этио-логической структуре панкреатитов занимают до 85%. К другим причинам развития заболевания относят влияние наследственных факторов, метаболических расстройств, действие медикаментов и токсинов, аутоиммунные процессы, особенности питания, сосудистые расстройства, травмы и аномалии ПЖ, также выделяют идиопатический панкреатит [6].

Первое сообщение о панкреатите, ассоциированном с применением ЛС, относится к 1950-м годам, в настоящее время описано более 500 препаратов, которые рассматриваются как вероятные триггеры острого или хронического повреждения ПЖ. На сайте https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov по запросу «лекарственно-индуцированный панкреатит (drug induced pancreatitis)» найдено 36 774 публикации с 1953 г. по июнь 2025 г., в том числе 12 801 за последние 10 лет (34,8%).

Лекарственная индукция является редкой, но очень значимой и, как нам представляется, недостаточно оцененной причиной развития панкреатита. По данным различных авторов, частота лекарственного ОП в структуре заболевания составляет около 5% [7, 8]. Однако в детской популяции показатель заболеваемости существенно выше. По мнению M. Abu-El-Haija et al. [9], именно лекарственное поражение является ведущим фактором риска развития ОП у детей, составляя от 14,5 до 24%, при этом у трети пациентов наблюдается тяжелое течение заболевания.

P. Chadalavada et al. [10] в своей работе приводят данные за 7-летний период наблюдения за пациентами с ОП. Лекарственная индукция как причина развития заболевания была установлена в 3,6% случаев, наиболее часто триггерами лекарственно-индуцированного поражения ПЖ (ЛИППЖ) были гидрохлортиазид (25,8%), азатиоприн (9,6%) и доксициклин (6,4%). Также авторы отмечают, что у 19,3% пациентов наблюдалась системная воспалительная реакция, и описывают случай тяжелого течения ЛИППЖ на фоне применения вальпроевой кислоты с развитием панкреонекроза и тромбоза селезеночной вены. У 9,7% пациентов описаны рецидивирующие атаки ОП, у 6,5% пациентов в исходе ЛИППЖ сформировался ХП. A.L. Gagnon et al. [11] указывают, что наиболее частыми причинами госпитализаций по поводу лекарственного панкреатита был прием азатиоприна, аторвастатина, гидрохлортиазида, розувастатина и кодеина.

Азатиоприн (AZA), лекарственное средство, которое широко применяется в гастроэнтерологии и ревматологии, часто является причиной развития ОП. По данным систематического обзора M. Gordon et al. [12], во всех исследованиях, сравнивающих AZA с другими препаратами, суммарная частота развития AZA-панкреатита у пациентов с болезнью Крона составила 3,8%, в группах сравнения — 0,2%. Для пациентов, которые получали AZA для поддержания ремиссии, риск развития панкреатита был повышен в 9 раз по сравнению с плацебо (отношение шансов (ОШ) 9,58, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,70–54,08, p=0,01) и в 3 раза по сравнению с месалазином (ОШ 3,42, 95% ДИ 0,85–13,78, p=0,08).

В 2025 г. был опубликован обзор H. Xie et al. [13], в котором проанализированы данные FDA (Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, Система отчетности о нежелательных явлениях Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) о более чем 60 000 сообщений о лекарственном панкреатите за период с января 2004 г. по март 2023 г. Авторами идентифицирован 101 препарат с определенным риском развития панкреатита (23 антиинфекционных, 16 гипогликемических и 14 противоопухолевых ЛС) и 40 препаратов, для которых в инструкции отсутствовало упоминание о панкреатите в разделе «Побочные реакции». Наибольшее количество отчетов о НЯ в виде ОП (59,4%) были связаны с применением таких ЛС, как антипсихотики (кветиапин, оланзапин), аналоги глюкагоноподобного пептида (эксенатид, лираглутид, дулаглутид), ингибиторы дипептидилпептидазы (ситаглиптин, линаглиптин) и метформин. Две трети случаев ЛИППЖ были зафиксированы в возрастной категории от 18 до 64 лет, и только 5,64% отчетов касались пациентов моложе 18 лет. Случаи ЛИППЖ у детей преимущественно были связаны с применением противоопухолевых (аспарагиназа, винкристин, клофарабин) и противосудорожных препаратов. При анализе летальных исходов, обусловленных развившимся ЛИППЖ, в числе «лидеров» оказались такие ЛС, как понатиниб (16,48%, p<0,0001), тигециклин (14,12%, p=0,0001) и вальпроевая кислота (13,41%, p<0,0001). Также высокие показатели летальности зарегистрированы для симвастатина (11,32%), сита-глиптина (10,99%) и линезолида (9,45%).

Механизмы развития лекарственного панкреатита

Наиболее вероятными механизмами развития ЛИППЖ в настоящее время считают прямое токсическое действие ЛС, накопление токсичных метаболитов или промежуточных продуктов распада, индукцию иммунного ответа, реакции гиперчувствительности, а также лекарственно-индуцированную гипертриглицеридемию и гиперкальциемию, артериальный тромбоз и обтурацию протока ПЖ [14].

Идиосинкразическая реакция, вызывающая ОП, может быть результатом гиперчувствительности к ЛС, которая вызывает иммуноопосредованный панкреатит или повреждение ПЖ вследствие ишемии от системной гипоперфузии. Дозозависимые реакции, вызывающие панкреатит, могут быть результатом накопления токсических метаболитов или недостатка питательных веществ, поступающих в панкреатоциты. Дозозависимый риск панкреатита подразумевает, что основную роль в развитии заболевания играют системная токсичность или прямое повреждающее действие на клеточном уровне митохондрий и/или эндоплазматического ретикулума ПЖ через истощение необходимых для метаболизма белков. Иммуно-опосредованные механизмы развития ОП чаще наблюдаются при применении противоопухолевых препаратов [15]. В каждом из патогенетических вариантов выделяют латентный период, в течение которого клинические признаки развивающегося ЛИППЖ могут отсутствовать. Например, при иммуноопосредованном ОП клинические симптомы наблюдаются в пределах первого месяца приема препарата, а при прямом цитотоксическом воздействии — через несколько месяцев от начала лечения [16].

Характерными особенностями ОП, обусловленного прямым токсическим воздействием ЛС на клетки ПЖ, являются длительный латентный период (более 30 дней) и дозозависимый характер. Таким действием, в частности, обладают вальпроевая кислота и препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, диданозин).

Вальпроаты как причина ОП известны с 1970-х годов. По данным Всемирной организации здравоохранения, вальпроевая кислота является одним из наиболее гепатотоксичных и панкреатотоксичных агентов, относящихся к классу Ia по классификации N. Badalov, – препарат, для которого описан как минимум 1 случай повторного лекарственного поражения при исключении других причин развития заболевания [17]. Для вальпроат-индуцированного панкреатита исследователи отмечают достаточно длительный латентный период (в среднем около 11 мес.), связанный с эффектом накопления метаболитов препарата. При этом вальпроевая кислота также может вызывать развитие латентного ХП, который диа­гностируется, если он приводит к эпизоду симптоматического панкреатита с острым началом или после формирования признаков экзокринной панкреатической недостаточности (ЭПН) [18].

К препаратам, которые могут индуцировать развитие обструктивного панкреатита вследствие дисфункции сфинктера Одди, относятся опиоиды, ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента, эритромицин и другие макролиды, ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства. Ишемический (сосудистый) тип поражения ПЖ может быть ассоциирован с приемом тиазидных и петлевых диуретиков. Лекарственно-индуцированная гипертриглицеридемия как причина ОП описана для таких препаратов, как эстрогены, пропофол, ингибиторы протеаз и др. [19, 20].

Диагностика лекарственного панкреатита

Список ЛС, применение которых может индуцировать повреждение ПЖ, постоянно расширяется, что делает актуальным вопрос своевременной диа­гностики заболевания и раннего начала терапии.

Первым шагом, безусловно, является установление самого факта развития ОП. Критериями диа­гностики являются: типичная клиническая симптоматика (интенсивный некупируемый абдоминальный болевой синдром опоясывающего характера, неукротимая рвота, вздутие живота), гиперферментемия (гиперамилаземия или гиперлипаземия, превышающая верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза и более), данные инструментальных исследований (увеличение размеров, снижение эхогенности, нечеткость контуров ПЖ; наличие свободной жидкости в брюшной полости) [21–23].

Для диа­гностики собственно лекарственного панкреатита рекомендуется применять общие принципы верификации лекарственно-индуцированной патологии [24].

Наличие подтвержденной временной связи:

ОП развился во время приема ЛС;

клинические и биохимические показатели быстро нормализуются при отмене препарата;

повторный эпизод ОП развивается при возобновлении приема ЛС.

Исключены другие причины развития ОП.

Однако уже на этапе определения временной причинно-следственной связи возникают значительные трудности. По данным Н. Xie et al. [13], медиана от момента начала приема препарата до развития НЯ составляет 199 дней (межквартильный размах: 27–731,5). К препаратам с самым длительным периодом накопления эффекта (ultra-long latency drugs), по данным отчета FDA, относятся кветиапин (823 дня), оланзапин (514 дней), дроспиренон (488 дней), вальпроевая кислота (437 дня), симвастатин (434 дня). Острые лекарственные реакции продемонстрировали такие ЛС, как лираглутид (85 дней), семаглутид (63 дня), дулаглутид (42 дня), а также месалазин (27 дней), пэгаспараза (23 дня), нилотиниб (13,5 дня).

Также большой проблемой является исключение других причин развития поражения ПЖ. Во-первых, нет характерных особенностей, чтобы дифференцировать ЛИППЖ от панкреатита другой этиологии. Во-вторых, ОП часто является результатом сочетанного влияния множества факторов риска, которые в конечном итоге вызывают заболевание. В-третьих, панкреатит является продолжающимся воспалительным процессом, который «не выключается» после прекращения действия препарата-триггера. После «запуска» процесса ОП может трансформироваться в тяжелый некротический панкреатит, даже после отмены ЛС, и наоборот, течение ОП может быть легким и разрешиться даже при продолжении приема препарата [15, 25].

D. Wolfe et al. [26] описали 713 случаев панкреатита, потенциально связанных с применением ЛС, с участием 213 уникальных наименований. Однако авторы обзора отмечают низкое качество доказательной базы: во всех случаях исключение немедикаментозных причин ОП было неполным, в 47% имело место по крайней мере одно основное состояние, само по себе предрасполагающее к развитию ОП, а оценка причинно-следственных связей не проводилась в 81% случаев. Только 21% препаратов-триггеров были классифицированы как имеющие самый высокий уровень доказательств их связи с ОП; причинно-следственная связь была признана вероятной или определенной для 42% из этих препаратов.

В работе J. Saini et al. [27] приведена обновленная классификация ЛИППЖ и опубликован основанный на доказательствах список ЛС, вызывающих ОП:

Класс 1. Высокое качество доказательств причинно-следственной связи, рандомизированные контролируемые клинические исследования: диданозин, азатиоприн, 6-меркаптопурин.

Класс 2. Умеренное качество доказательств причинно-следственной связи, исследования по типу «случай — контроль» и/или фармакоэпидемиологические исследования: ацетаминофен, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, типичные антипсихотики, бензодиазепины, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, кодеин, метимазол (тиамазол), метронидазол, Peg/L-аспарагиназа, ингибиторы протеаз, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, вальпроевая кислота.

Класс 3. Доказательства причинно-следственной связи низкого качества, высококачественные отчеты о клинических случаях:

3a. Демонстрирующие развитие рецидива ОП после повторного назначения ЛС и постоянный латентный период между приемом ЛС и появлением признаков ОП: препараты 5-аминосалициловой кислоты, сулиндак.

3b. Демонстрирующие только развитие рецидива ОП после повторного назначения ЛС: ацетаминофен-кодеин, беза-фибрат, бортезомиб, каннабис, капецитабин, карбимазол, эстроген, фенобибрат, изониазид, метилдопа, нелфинавир, нитрофурантоин, правастатин, паклитаксел, прокаинамид, пиритинол, розувастатин, симвастатин, сульфасалазин, талидомид, тетрациклин, триметоприм-сульфаметоксазол, вемурафениб.

3c. Демонстрирующие только наличие постоянного латентного периода между приемом ЛС и появлением признаков ОП: доксициклин, интерферон α2b, рибавирин.

Класс 4. Доказательства причинно-следственной связи очень низкого качества, высококачественные отчеты о клинических случаях, без демонстрации развития рецидива ОП после повторного назначения ЛС и постоянного латентного периода между приемом ЛС и появлением признаков ОП. В этом списке указано более 50 ЛС, в том числе широко назначаемые в общей врачебной практике амиодарон, статины, глюкокортикостероиды, ингибиторы протонной помпы, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства, метформин, антибактериальные, противогрибковые препараты и многие другие.

Новые препараты — новые вызовы

В последние десятилетия отмечается увеличение в фармакологическом арсенале высокоактивных ЛС, а также препаратов с принципиально новыми механизмами действия (моноклональные антитела, препараты генной, тканевой терапии и т. д.), что неизбежно приводит к увеличению количества НЯ, в том числе со стороны ЖКТ.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа

Разработка метода лечения злокачественных опухолей, основанного на применении моноклональных антител — ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТ), стала существенным прорывом в противоопухолевой терапии и значительно улучшила выживаемость пациентов и прогноз заболевания. Показания к назначению ИКТ постоянно расширяются. Вместе с тем информация о новых формах иммуноопосредованного побочного действия препаратов этого класса все чаще появляется в медицинской литературе [28].

Гастроинтестинальные НЯ при применении ИКТ занимают второе по частоте место после дерматологических. ИКТ-индуцированные поражения ПЖ могут включать как изолированную гиперферментемию (1,3–4,2%), так и развитие собственно панкреатита (0,9–1,9%) [29, 30]. У небольшого количества пациентов может развиваться ЭПН без предшествующих клинических проявлений панкреатита [31].

В метаанализе T. Zhang et al. [32] приведены данные 50 РКИ с участием 35 223 пациентов, получавших различные препараты из группы ИКТ. Частота ЛИППЖ при назначении ИКТ составила в среднем 2,22% (95% ДИ 1,94–2,53), а при назначении двух ИКТ одновременно — 3,76% (95% ДИ 1,84–7,67). Препаратом с самой высокой частотой ЛИППЖ был пембролизумаб — 7,23% (95% ДИ 1,69–30,89). При назначении препаратов из группы ингибиторов PD-L1 (programmed cell death ligand 1, белок запрограммированной клеточной гибели — лиганд 1) чаще наблюдали тяжелое течение панкреатита.

Панкреатит, индуцированный приемом ИКТ, является иммуноопосредованным заболеванием и классифицируется как аутоиммунный панкреатит 3-го типа. Клинической особенностью является часто бессимптомное или малосимптомное течение, диагноз нередко устанавливается только по результатам инструментальных исследований или при формировании признаков ЭПН [33, 34].

Примерно у 15% пациентов с ИКТ-индуцированным панкреатитом развиваются отдаленные последствия, такие как рецидивирующие эпизоды ОП, ХП и сахарный диабет. Грозным осложнением заболевания является прогрессирующая атрофия ПЖ (а значит, и риск развития ЭПН), что особенно характерно для пациентов с бессимптомной гиперферментемией [35, 36]. Так, в работе Y. Eshet et al. [37] наблюдение за 403 пациентами с различными злокачественными новообразованиями показало, что в течение среднего периода продолжительностью 14,5 мес. необратимое уменьшение объема ПЖ (по данным компьютерной томографии) за счет диффузной атрофии составило 43%.

Препараты для лечения сахарного диабета и ожирения

Терапия инкретинами, к которым относятся агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), в настоящее время занимает лидирующие позиции в эндокринологии — как для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа, так и для коррекции ожирения [38, 39]. Однако для препаратов этого класса, по данным FDA, зарегистрировано не только большое количество отчетов о панкреатотоксичности, но и наиболее высокие расчетные риски развития ОП. Идентифицированы ЛС из группы инкретинов с высоким коэффициентом вероятности сообщения о развитии панкреатита (Reporting Odds Ratio, ROR): лираглутид (ROR 25,36), ситаглиптин (ROR 26,45), алоглиптин (ROR 22,79), линаглиптин (ROR 16,35), албиглутид (ROR 14,56) [13].

По данным систематического обзора R. Shetty et al. [40], при назначении арГПП-1 наиболее частыми НЯ являются поражения ЖКТ — 42%, при этом ОП составляет почти половину гастроинтестинальных НЯ — 46%, в то время как гепатотоксические реакции — только 20%. Аналогичные данные о вероятной панкреатотоксичности арГПП-1 приводят и другие авторы [41, 42].

Данные о рисках ЛИППЖ при назначении иДПП-4 [43, 44], выявленные на основе результатов постмаркетинговых исследований, позволили FDA внести информацию о риске ОП в инструкцию к препаратам данной группы, так же как и для арГПП-1.

Заключение

Несмотря на то, что ЛИППЖ являются достаточно редкой патологией, медико-социальная значимость этого состояния обусловливается высокой стоимостью лечения и потенциально фатальными осложнениями.

Список препаратов, способных индуцировать поражение ПЖ, постоянно расширяется, в него входят ЛС, широко применяемые в общей врачебной практике.

К сожалению, до настоящего времени не существует четкого механизма, позволяющего дифференцировать лекарственный панкреатит от панкреатита другой этиологии. Однако с учетом высоких рисков повреждения ПЖ при фармакотерапии представляется целесообразным контроль биохимических маркеров и визуального состояния ПЖ в динамике лечения.

Информирование специалистов практического здравоохранения о возможных рисках и осложнениях фармакотерапии со стороны органов пищеварения, безусловно, будет способствовать повышению безопасности и эффективности проводимого лечения.