Характеристика пациентов противотуберкулезного диспансера, наблюдавшихся по поводу туберкулеза без подтвержденного бактериовыделения | Кутузова Д.М., Тюлькова Т.Е., Тинькова В.В.

Введение

Туберкулез — инфекционное заболевание, вызываемое инфекционным агентом Mycobacterium tuberculosis. Однако в некоторых случаях выявить возбудитель не представляется возможным. По данным С.А. Стерликова и соавт. [1], микробиологическое подтверждение туберкулеза регистрируется лишь в 56,1% случаев. В 43,9% случаев диагноз туберкулеза основывается на клинико-эпидемиологических данных и «характерной» лучевой картине [2]. При этом отсутствие патогномоничных признаков не позволяет уверенно дифференцировать туберкулез с другими заболеваниями легких, в том числе инфекционными. Особенно актуальным это становится при поражении легких малой распространенности.

Цель исследования: изучение клинико-эпидемиологических и лабораторных характеристик у пациентов с ограниченным поражением легочной ткани, наблюдавшихся в противотуберкулезных учреждениях.

Материал и методы

Проведено ретроспективное когортное исследование с анализом историй болезни пациентов старше 18 лет без ВИЧ-инфекции, наблюдавшихся в противотуберкулезных учреждениях РФ в 2020–2021 гг. По данным рентгенологического исследования у всех пациентов при первичном обращении к фтизиатру выявлено ограниченное поражение легочной ткани (1–2 сегмента с одной или двух сторон). Изучены истории болезни 190 больных, которые наблюдались в противотуберкулезном диспансере и получали химиотерапию (рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутол). Через 2 мес. проведено контрольное обследование микробиологическими и лучевыми методами для оценки динамики спе­ци­фического процесса. В основную группу (ОГ) включены пациенты (n=95) с туберкулезом легких, верифицированным по результатам микробиологических исследований (культуральные исследования с посевом на плотные/жидкие среды). В группу сравнения (ГС) вошли пациенты (n=95) с верифицированным диагнозом нетуберкулезной этиологии. Среди них регистрировались больные с онкологическими заболеваниями легких (n=51), саркоидозом (n=18), микобактериозом (n=8). У 18 человек регистрировались прочие заболевания (гамартома, пороки развития легочной ткани и т. д.), каждое — в 1 случае. У пациентов диагноз верифицирован гистоморфологическими (злокачественные новообразования легких, саркоидоз и др.) или микробиологическими (M. tuberculosis, M. nontuberculosis spp.) методами при исследовании респираторного материала, полученного при фибробронхоскопии (ФБС) с бронхоальвеолярным лаважем (БАЛ) и/или хирургической биопсии.

Проанализированы: жалобы, структурированные по принадлежности к синдрому интоксикации (снижение массы тела, утомляемость при выполнении повседневной нагрузки, повышение температуры и т. д.) и респираторному синдрому (кашель, его длительность, наличие одышки и т. д.); демографические и антропометрические параметры — пол, возраст, масса тела, рост с расчетом индекса массы тела. Учитывались: социальный статус; информация о пребывании в местах лишения свободы; наличие вредных привычек (курение, употребление алкоголя, психоактивных веществ) в настоящее время или давностью 12 мес.; трудоустройство у лиц трудоспособного возраста; метод выявления и принадлежность к группам риска (медицинской, социальной, фтизиатрической); наличие сопутствующей патологии в момент обращения или давностью 12 мес.; длительность настоящего заболевания до момента выявления и давность проведения флюорографического обследования; информация о проведении и результатах микробиологических и молекулярно-генетических обследований; проведение и результаты ФБС; оперативные вмешательства в прошлом; результаты клинических лабораторных исследований при первичном обращении и в динамике через 2–4 нед.

Статистическая обработка данных выполнена лицензионным программным обеспечением Statistica 6.0. В исследовании использовались два типа данных: дискретные (да/нет) и интервальные (количественные показатели). Дискретные данные анализировались с помощью таблиц сопряженности. Для оценки шансов обнаружить изучаемый фактор в обеих группах использован показатель отношения шансов (ОШ) с расчетом 95% доверительного интервала (ДИ). Интервальные показатели представлены средним значением (M) и стандартным отклонением для характеристики выборки (σ). Для их сравнения использовали t-критерий для независимых выборок с поправкой Ливиня, при этом рассчитывалась разность сравниваемых групповых средних с определением 95% ДИ. Если значимость t-критерия <0,05, а доверительные интервалы разности средних не содержали внутри себя 0, то гипотеза о равенстве отвергалась, и с достоверностью в 95% можно было утверждать, что исследуемые группы различались по величине оцениваемого явления [3].

Результаты и обсуждение

В ходе исследования отмечено, что пациенты ГС были старше, чем в ОГ (58,7±13,4 года против 48,2±14,8 года, t=5,621, 95% ДИ от -12,081 до -5,826, р=0,000). Этот факт согласуется с данными отчета о заболеваемости туберкулезом населения в РФ за 2022 г., где указано, что инфекция поражает преимущественно людей в трудоспособном возрасте [4]. В ОГ и ГС женщин было 50,5 и 39,0% соответственно, а мужчин — 49,5 и 61,0% соответственно (χ2=2,576, р=0,109, ОШ 0,625, 95% ДИ от 0,351 до 1,111). При этом соотношение между мужчинами и женщинами в ОГ составило 1:1, а в ГС — 1:0,6. То есть в ОГ туберкулез регистрировался одинаково часто у мужчин и женщин, что соответствует данным литературы [5]. В ГС преобладали мужчины (58 против 37 женщин, t=9,284, p=0,003). По данным литературы, мужчины болеют раком легких в 3–4 раза чаще, чем женщины [6, 7].

Туберкулез может развиваться как по экзогенному (после контакта с источником инфекции), так и по эндогенному (за счет активации дремлющих микобактерий) сценарию. Таким образом, при контакте с больным туберкулезом и положительных кожных тестах риск выявления у пациента этой инфекции повышается^[1], но любые симптомы, подозрительные на заболевание, требуют проведения комплекса исследований для его верификации^[2]. В настоящем исследовании контакты с источником инфекции установлены в обеих группах с одинаковой частотой (по 9,5 и 11,6% случаев в ОГ и ГС соответственно (ОШ 0,799, 95% ДИ от 0,315 до 2,027, p>0,05)), что свидетельствовало о возможности развития заболевания нетуберкулезной этиологии у пациентов из очага туберкулезной инфекции. Эндогенный сценарий развития событий возможен у лиц, инфицированных M. tuberculosis, что характеризуется наличием иммунного ответа на антигены ESAT-6, CFP-10 и проявляется положительными иммунологическими тестами (проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным). Кожный тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным к этим антигенам проведен у 53 пациентов ОГ и 68 пациентов ГС, из них положительные результаты отмечены у 29 в ОГ и у 47 в ГС (ОШ 0,540, 95% ДИ от 0,256 до 1,139). Размеры папулы у пациентов обеих групп были сопоставимы (14,2±6,1 мм в ОГ и 15,2±7,9 мм в ГС, p>0,05). Отрицательный результат кожного теста зарегистрирован в ОГ у 24 из 53 пациентов и в ГС у 21 из 68 (ОШ 1,852, 95% ДИ от 0,878 до 3,907). То есть у инфицированных M. tuberculosis возможно развитие заболеваний нетуберкулезной этиологии, несмотря на высокий риск туберкулеза. По данным литературы, положительные иммунологические тесты были поводом для обращения к фтизиатру для углубленного обследования [4] и могли свидетельствовать о латентной туберкулезной инфекции, но не свидетельствовали об активном процессе [8, 9].

Наряду с вышеперечисленными критериями, повышающими риск выявления туберкулеза, существует социальная группа риска [10]. К этой группе принадлежат лица из мест лишения свободы, жители и сотрудники закрытых (в том числе социальных) учреждений [11]. В ходе исследования принадлежность к социальной группе риска по заболеванию туберкулезом установлена у 7 (7,4%) пациентов ГС и 18 (18,9%) пациентов ОГ (χ2=5,573, р=0,019). То есть среди пациентов ОГ лица из группы риска встречались в 2,9 раза реже (ОШ 0,340, 95% ДИ от 0,135 до 0,858). В ОГ пациенты из медицинской группы риска по туберкулезу^[3]
[11] составили 25,3%, а в ГС — 15,8% (ОШ 1,803, 95% ДИ от 0,878 до 3,704, p>0,05), что свидетельствовало о возможности выявить туберкулез и нетуберкулезные заболевания у пациентов с иммунокомпрометированными заболеваниями.

Согласно приказу^[4] [12] лучевые методы исследования проводятся с целью своевременного выявления туберкулеза до момента, когда пациент станет бактериовыделителем, предотвращая распространение инфекции в обществе. То есть профилактические мероприятия направлены на выявление пациентов с инапперцептным течением и ограниченным (в пределах 1–2 сегментов одной или двух сторон) поражением легких^[5]
[12, 13]. В ходе исследования выявление таких пациентов происходило при профилактическом осмотре — в ОГ в 74,7%, в ГС в 64,2% случаев, а при обращении с жалобами — в 25,3 и 35,8% соответственно (χ2=2,482, р=0,116). По данным литературы, выявление туберкулеза при наличии жалоб происходит в 58,5% случаев [14]. Таким образом, в ходе исследования выявление заболеваний при профилактическом обследовании позволяет своевременно их диа­гностировать, но создает трудности в верификации процесса.

Среди жалоб, подозрительных на туберкулез, выделяют кашель, кровохарканье, боль в грудной клетке, повышение температуры тела и снижение массы тела [2, 10, 12]. В ходе исследования при первичном обращении пациенты предъявляли жалобы респираторного и интоксикационного характера (табл. 1).

По данным таблицы 1, кашель, кровохарканье и одышка чаще встречались в ГС. Однако статистически значимые различия между группами зафиксированы только по преобладанию кашля и одышки. Риск встретить пациента с одышкой в ОГ был в 20 раз ниже, чем в ГС (ОШ 0,052, 95% ДИ от 0,007 до 0,400). Симптомы, характеризующие синдром интоксикации, отмечались с одинаковой частотой в обеих группах.

При оценке такого фактора риска, как курение, в ОГ выявлено 4 случая, в ГС — 12 (ОШ 0,304, 95% ДИ от 0,094 до 0,980). Курение при раке легкого давно является общепризнанным фактором риска, однако, как показывают исследования, табакокурение увеличивает риск развития спе­ци­фического процесса более чем в 15 раз [15, 16].

Косвенным показателем, отражающим наличие спе­ци­фического процесса, являются параметры периферической крови (табл. 2). Выявлено отсутствие статистически значимых различий между группами по всем изучаемым параметрам крови, за исключением скорости оседания эритроцитов (СОЭ). При проведении проверки гипотезы о неравенстве средних при помощи непараметрических критериев выявлено статистически значимое увеличение СОЭ у пациентов ГС (р=0,000). В исследовании Y.H. Zhang et al. [17] у больных раком легкого и хроническими заболеваниями легких убедительно доказано увеличение СОЭ и уровня С-реактивного белка, что подтверждает результаты настоящего исследования.

Этиологическая диа­гностика при проведении микроскопического и культурального методов выявления M. tuberculosis не позволила верифицировать возбудителей в мокроте у пациентов обеих групп. При культуральном исследовании другого респираторного материала (БАЛ, биоптат, операционная ткань), полученного от пациентов ОГ, диагноз был верифицирован, тогда как в ГС посевы были отрицательными. При молекулярно-генетическом исследовании мокроты ДНК M. tuberculosis обнаружена у 13 (13,7%) человек в ОГ и 6 (6,3%) в ГС (χ2=2,865, р=0,091), т. е. статистически значимые различия отсутствовали.

Заключение

В ходе исследования установлено преобладание пациентов трудоспособного возраста без гендерных отличий среди больных туберкулезом и увеличение среднего возраста у пациентов ГС, где преобладали мужчины. Патогномоничные для туберкулеза жалобы, контакт с больным туберкулезом и даже обнаружение ДНК M. tuberculosis встречались одинаково часто у пациентов обеих групп. Следует отметить, что ДНК M. tuberculosis может быть обнаружена при отсутствии живого активно метаболизирующего возбудителя и не свидетельствует о бактериовыделении, что может встречаться, например, при раке легкого. В данной ситуации часто ошибочно устанавливается диагноз туберкулеза легких. Однако отрицательная рентгенологическая динамика на фоне приема противотуберкулезной терапии, отрицательные результаты микроскопии, отсутствие роста M. tuberculosis на жидких и плотных питательных средах ставят под сомнение диагноз и подталкивают врача вернуться к диа­гностическим мероприятиям. Этот факт должен подтверждаться или опровергаться путем исследования другого респираторного материала и другими методами. В то же время одышка и увеличение СОЭ существенно чаще встречались у пациентов ГС. Учитывая, что признаки, наиболее подозрительные для туберкулеза, отмечались с разной частотой в группах, необходима диа­гностическая модель, основанная на математических методах и позволяющая исключить человеческий фактор при интерпретации полученной о пациенте информации.

^[1]    Обновленное сводное руководство по программному ведению случаев латентной туберкулезной инфекции. Всемирная организация здравоохранения. Женева; 2018.

^[2]    Приказ Министерства здравоохранения РФ от 2103.2017 № 124н «Об утверждении порядка и сроков проведения профилактических медицинских осмотров граждан в целях выявления туберкулеза». (Электронный ресурс.) URL: https://base.garant.ru/71688450/ (дата обращения: 15.01.2025).

^[3]    Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21.03.2003 № 109 (ред. от 05.06.2017) «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». (Электронный ресурс.) URL: https://base.garant.ru/4179360/ (дата обращения: 15.01.2025).

^[4]    Приказ Министерства здравоохранения РФ от 15.11.2012 № 932н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом». (Электронный ресурс.) URL: https://docs.cntd.ru/document/902392047 (дата обращения: 15.01.2025).

^[5]    Клинические рекомендации «Туберкулез у взрослых», 2022 г. (Электронный ресурс.) URL: https://login.consultant.ru/link/?req=doc&base=LAW&n=476489&dst=1000000001&demo=1 (дата обращения: 15.01.2025).