Значение биомаркеров как предикторов риска развития цирроза печени в исходе хронического гепатита С (обзор литературы) | Терешкин Н.А., Макашова В.В., Понежева Ж.Б., Омарова Х.Г., Горелов А.В.

Введение

Хронический гепатит С (ХГС) в связи с низким охватом лечения пациентов современными препаратами противовирусного действия (ППВД), недостаточной достоверностью методов диа­гностики и неполным пониманием патогенеза остается ведущей причиной развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1]. Выраженность фиброза печени и ЦП является важным прогностическим показателем. И хотя пункционная биопсия печени остается «золотым стандартом» диа­гностики, с учетом потенциальных осложнений данного метода в практическую медицину активно внедряются неинвазивные серологические маркеры диа­гностики, такие как, например, индекс fibrosis-4 (FIB-4) [2]. Однако данные методы используются для подтверждения наличия фиброза печени. Открытым остается вопрос не столько о диа­гностической значимости этих методов, сколько об их прогностических возможностях. Поэтому актуальным является поиск новых серологических прогностических маркеров ЦП в исходе ХГС. С учетом сложности патогенеза цирроза требуется поиск нескольких биомаркеров, каждый из которых отражал бы различные аспекты развития ЦП. Данные литературы показывают, что такими маркерами могут быть лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1 (programmed death-ligand 1 (PD-L1)), фактор роста фибробластов 19 (fibroblast growth factor 19 (FGF19)) и трансформирующий фактор роста β 1 (transforming growth factor β1 (TGF-β1)). В связи с этим цель настоящего обзора: представить данные литературы по прогностическим маркерам фиброза, ЦП и ГЦК.

PD-L1

Иммунологические контрольные точки (ИКТ) представляют собой систему ингибиторных механизмов, которые регулируют и модулируют иммунный ответ, препятствуя запуску аутоиммунных процессов и уменьшая вызванные иммунными клетками повреждения в органах и тканях [3].

За последние десятилетия был идентифицирован и изучен целый ряд ИКТ. Среди них — белок 1 программируемой клеточной гибели (programmed cell death protein 1 (PD-1)). Лечение, направленное против этого белка и его рецептора, является наиболее успешным и может быть применено при различных типах рака (кожи, легких, печени, мочевого пузыря, почек) и онкогематологических заболеваниях [4].

Функция этого белка заключается в снижении активности Т-клеток для предотвращения аутоиммунного повреждения во время иммунных ответов. В случае хронических инфекций длительное воздействие антигена приводит к постоянной экспрессии PD-1, что может ограничивать иммунный ответ против патогенов [5].

PD-1 постоянно присутствует в Т-клетках, В-клетках, антигенпрезентирующих клетках (АПК), а также в некоторых нелимфоидных тканях, например в островках Лангерганса поджелудочной железы, эндокарде и плаценте, что говорит о его потенциале в отношении обеспечения иммунологической толерантности. В печени этот белок экспрессируется гепатоцитами, клетками Купфера, звездчатыми клетками печени (ЗКП). Индуцибельную экспрессию PD-1 можно наблюдать в Т-клетках (CD4+ и CD8+), В-клетках, макрофагах, natural killer (NK) клетках, дендритных клетках (ДК). Экспрессия PD-1 в Т-клетках может стимулироваться передачей сигналов Т-клеточного рецептора и цитокинами, такими как интерлейкины (ИЛ) 2 и ИЛ-7, и некоторыми интерферонами (ИФН). Экспрессия PD-1 заметно усиливается на стимулированных Т-клетках и в течение 24 ч может нарастать в зависимости от концентрации упомянутых стимулов. PD-1 может считаться маркером активных Т-клеток [5, 6].

Функционирование PD-1 обеспечивается его лигандами: PD-L1 и PD-L2. PD-L1 постоянно экспрессируется В-клетками, Т-клетками, макрофагами, ДК, тучными клетками и мезенхимальными стволовыми клетками, а также наблюдается на некоторых негематопоэтических клетках (эпителиальные клетки, гепатоциты, миоциты, островковые клетки поджелудочной железы, эндотелиальные клетки сосудов и астроциты). PD-L2 экспрессируется ДК, тучными клетками и макрофагами. Опосредованная PD-L1 и PD-L2 экспрессия PD-1 не зависит одна от другой в отношении регуляции Т-клеточного ответа. PD-L2 в основном регулирует пролиферацию CD8+ Т-клеток, тогда как PD-L1 обычно регулирует периферические Т-регуляторные клетки (regulatory T cells (Tregs)). Активация этих клеток приводит к снижению стимуляции и активности аутореактивных CD4+ и CD8+ Т-клеток, которые синтезируют противовоспалительные цитокины, ИЛ-10 и TGF-β. Итогом такой активации является снижение пролиферативной способности и усиление апоптоза этих клеток. Растворимый в сыворотке PD-L1 может отражать уровень экспрессии PD-L1 в тканях [5, 7–11].

Современные исследования показывают, что ось PD-1/PD-L1 участвует в возникновении и развитии аутоиммунных заболеваний, сепсиса, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, фиброзных заболеваний и хронических инфекций [11]. При этом в случае острых инфекций экспрессия PD-1 носит временный характер, а при хронических инфекциях наблюдается длительная устойчивая экспрессия. Это приводит к дисфункции Т-клеток и их истощению [5, 7, 8]. C другой стороны, ряд исследований показал, что PD-1 необходим для восстановления функции истощенных Т-клеток. Более того, отсутствие PD-1 приводит к необратимому окончательному истощению Т-клеток. Устойчивая экспрессия PD-1 с последующим истощением Т-клеток была описана при многочисленных хронических инфекциях, включая инфекции, вызванные вирусом гепатита B (ВГВ), вирусом гепатита C (ВГС) и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [8].

Истощение и подавление противовирусного иммунного ответа могут привести к уклонению вируса от иммунитета [7]. Считается, что хроническое воспаление в печени создает иммуносупрессивную среду, которая способствует онкогенезу и развитию гепатоцеллюлярного рака [12]. Нарушение выработки иммунного ответа на ВГС является ключевым признаком хронического гепатита С (ХГС). Решающую роль в контроле за ВГС играют цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты. Однако их цитолитическая функция может быть нарушена из-за экспрессии PD-1 и PD-L1, которые ингибируют функционирование Т-клеток. Также при ХГС PD-1 активируется на дисфункциональных ВГС-спе­ци­фичных CD8+ Т-клетках. Таким образом, блокирование пути PD-1/PD-L1 в этих CD8+ Т-клетках может восстановить их функциональные возможности [13].

Решающую роль в развитии фиброза и ЦП, безусловно, играют фибробласты. Оказалось, что сигнальный путь PD-1/PD-L1 тесно связан с активацией, инвазией фибробластов, а также их иммунорегуляторной функцией. Наряду с этим TGF-β является ключевым эффектором, индуцирующим трансдифференцировку фибробластов в миофибробласты. Многие исследования подтвердили, что TGF-β может вызывать активацию PD-L1, который необходим для активации фибробластов. Также продемонстрировано, что агрессивная фиброзная реакция дополнительно способствует развитию иммуносупрессивного микроокружения, тем самым ускоряя развитие ГЦК. Следовательно, целенаправленное ингибирование PD-L1 может усиливать противоопухолевый и антифиброзный иммунный ответ [11].

В исследовании S. Yamagiwa et al. [10] показано, что сывороточные уровни PD-L1 до лечения были значительно повышены у пациентов с ХГС по сравнению с пациентами с ХГВ. Сывороточный уровень PD-L1 до лечения положительно коррелировал с уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) и α-фетопротеина. Сывороточный уровень PD-L1 до лечения достоверно не отличался между пациентами, достигшими устойчивого вирусологического ответа (УВО), и пациентами без УВО. В исследовании приняли участие пациенты с ХГС генотипа 1b, которые получали 12-недельную тройную терапию на основе телапревира или cимепревира, а затем 12-недельную двойную терапию, включающую пегилированный интерферон α-2а и рибавирин. При этом не было выявлено существенных различий в показателях УВО в зависимости от схемы терапии.

Liang Zhou et al. [14] опубликовали результаты работы, в которой показано, что при фиброзе печени, вызванном ВГВ, экспрессия PD-1 и PD-L1 в ткани печени значительно увеличивается. Сывороточные уровни PD-1 были выше у пациентов с ХГВ и фиброзом — от умеренной до тяжелой степени, чем у пациентов с маловыраженным воспалением или фиброзом, и не были зависимы от уровня АЛТ. Такая связь позволяет предположить, что сывороточный уровень PD-1 может служить новым показателем для оценки фиброза печени. Эти результаты, возможно, дополнят показания к назначению противовирусного лечения у пациентов с нормальным уровнем АЛТ.

В работе 2019 г. [15] показано, что соотношение PD-1/PD-L1 было значительно выше у пациентов с аутоиммунным гепатитом (АИГ) по сравнению с пациентами с ВГС-инфекцией и также выше у пациентов с АИГ, не ответивших на лечение, по сравнению с пациентами, ответившими на лечение. В этом исследовании пациенты с ВГС-инфекцией выступали в качестве контрольной группы. В работе приняли участие 31 ребенок с АИГ, 30 детей с ХГС и 10 взрослых пациентов с ХГС. PD-1 и PD-L1 определяли с помощью иммуногистохимических методов в тканях печени, полученных в результате биопсии. Ни один из пациентов с АИГ не получал кортикостероиды, и ни один из пациентов с ВГС-инфекцией не получал терапию интерферонами.

С 2019 по 2021 г. было проведено многоцентровое ретроспективное исследование с участием 62 пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС, которое показало, что высокие уровни целого ряда белков ИКТ (в том числе PD-L1) до терапии ВГС-инфекции коррелировали с долгосрочным увеличением индекса стеатоза печени после успешной терапии (пег-ИФН-α/рибавирин или пег-ИФН-α/рибавирин/ППВД или ППВД без ИФН), что указывает на потенциальную прогностическую роль PD-L1 для раннего выявления прогрессирования стеатоза у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС [16].

Работа N. Huang et al. [17], результаты которой опубликованы в 2021 г., продемонстрировала, что CD4+ и CD8+ Т-клетки селезенки и периферической крови высоко экспрессируют PD-1 у пациентов с ЦП и портальной гипертензией в исходе ХГС, что свидетельствует об угнетении работы Т-клеток. В этой же работе показано, что спленэктомия помогает частично восстановить функцию Т-клеток. Это может снизить риск развития ГЦК у пациентов с ЦП.

В обзоре 2023 г. [11], в котором описывается роль оси PD-1/PD-L1 в развитии фиброза различных органов, показано, что она играет важную роль в патогенезе фиброза печени. PD-L1 может выполнять роль промежуточного звена для координации активности множества сигнальных путей, связанных с трансдифференцировкой и активацией фибробластов. Авторы приходят к выводу, что ось PD-1/PD-L1 может регулировать развитие фиброза печени путем влияния на функции печеночных макрофагов, ДК и Т-клеток. При этом отмечено, что уровни PD-1 в сыворотке крови у пациентов с ХГС постепенно увеличивались в зависимости от выраженности фиброза печени и были значительно выше, чем у здоровых людей. Однако роль передачи сигналов PD-1/PD-L1 в трансдифференцировке ЗКП в мио-фибробласты плохо изучена. Так, в ряде других исследований было показано, что непрямая активация передачи сигналов PD-L1 может предотвратить развитие фиброза печени. Поэтому роль оси PD-1/PD-L1 в патогенезе хронических заболеваний печени требует дальнейшего изучения.

Понимание того, как активируется PD-1 на Т-клетках при ХГС, как осуществляется их взаимодействие с PD-1/PD-L1 и как развивается дисфункция Т-клеток, поможет ускорить разработку эффективной профилактической, а возможно, и лечебной вакцинации против ХГС, что значительно улучшит терапевтические подходы к лечению гепатита С и увеличит выживаемость пациентов [13].

FGF19

Факторы роста фибробластов (fibroblast growth factor (FGF)) представляют собой целое семейство белков, которое состоит более чем из 20 различных фракций. Каждое семейство делится на подсемейства, которые имеют разные механизмы действия (интракринный, паракринный). Подсемейство FGF19, состоящее из FGF19, FGF21 и FGF23, уникально тем, что его члены функционируют как эндокринные белки [18, 19].

FGF19 связывается с рецепторным комплексом, состоящим из рецептора фактора роста фибробластов (FGF receptor (FGFR)), и кофактором β-Klotho (Klotho — младшая из трех сестер-мойр, богинь судьбы в древнегреческой мифологии). Тканеспе­ци­фичность рецепторов определяет спе­ци­фичность действия FGF19 [18]. FGF19 в основном экспрессируется в терминальном отделе подвздошной кишки в ответ на воздействие желчной кислоты на интестинальный рецептор фарнезоида X (farnesoid X receptor (FXR)), а затем через портальную систему попадает в печень, где прикрепляется к своему рецептору и соединяется с кофактором β-Klotho. Это инициирует транскрипцию различных генов, которые отрицательно регулируют синтез желчных кислот посредством подавления цитохрома P450 7A1 — холестерин-7α-гидроксилазы (cytochrome P450 7A1 (CYP7A1)). Также установлено, что FGF19 регулирует, помимо метаболизма желчных кислот, биосинтез белка, метаболизм глюкозы и гликогена. FGF19 играет важную роль в предотвращении атрофии мышц и гипертрофии скелетных мышц. Описана роль FGF19 в повышении чувствительности клеток к инсулину, а значит, и в контроле гликемии [18, 20–23].

FGF передают сигналы через тирозинкиназы FGFR и тем самым регулируют широкий спектр биологических процессов, включая рост клеток, их дифференцировку, ангиогенез и метаболизм [24].

Установлено, что в семействе FGFR есть четыре рецептора: FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. В целом активность FGF19 преимущественно зависит от FGFR4, хотя некоторые исследования указывают и на роль других рецепторов. Таким образом, FGF19 связывается не только с FGFR4, но последний считается его преобладающим рецептором. FGFR4 проявляет высокую тканеспе­ци­фичность и преимущественно экспрессируется в печени, которая является основной тканью-мишенью для FGF19 [18, 19, 24].

Также показано, что активность FGFR4 связана с основными этапами канцерогенеза, такими как инвазия и метастазирование, а также устойчивостью к апоптозу. Кроме того, FGF19 контролирует клеточный метаболизм и защищает гепатоциты от цитотоксического действия желчных кислот на фоне развития опухоли. Следовательно, связывание FGF19 с FGFR4 влияет на пролиферацию, миграцию и выживаемость печеночных клеток [21, 24]. С другой стороны, было показано, что FGF19 и его рецептор FGFR4 высоко экспрессируются в опухолевых тканях. Высокая экспрессия этих белков способствует прогрессированию опухоли, что, в частности, связано с плохим прогнозом у пациентов с ГЦК [23].

Подтверждение этому было опубликовано в обзоре 2021 г. [25], где приводятся данные о том, что FGF19 совместно с другими сигнальными путями участвует в развитии первичного рака печени. Рассматривается возможность применения FGF19 в качестве биомаркера, таргетной терапии и стратегий комбинированной терапии при ГЦК. При этом продемонстрировано, что сверхэкспрессия FGF19 и FGFR4 связана с неблагоприятным прогнозом у пациентов с ГЦК. Однако многие такие работы основаны на патологоанатомических исследованиях, и остается не до конца ясным, может ли служить сывороточный FGF19 биомаркером риска возникновения ГЦК. При этом исследования ряда авторов показали, что FGF19 также участвует в развитии и других раков печени: гепатобластомы и холангиокарциномы [22, 23].

В этом же году было опубликовано исследование Chao Sang et al. [26], в котором показано, что профиль желчных кислот (т. е. содержание различных желчных кислот) отличается у пациентов с теми или иными хроническими заболеваниями печени (ХГС, ХГВ, АИГ, неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный холангит), причем ряд количественных характеристик желчных кислот имеет потенциал для дифференциальной диа­гностики и может отражать процессы развития хронического воспаления в печени. Однако вопрос требует дальнейшего изучения.

TGF-β1

TGF-β1 представляет собой цитокин, который играет важную роль в патогенезе заболеваний печени. Он является основным регулятором роста и дифференцировки клеток, ангиогенеза, формирования внеклеточного матрикса, регуляции иммунного ответа и развития рака. Помимо TGF-β1, существуют еще две изоформы: TGF-β2 и TGF-β3, которые имеют перекрывающиеся, но не дублирующиеся функции [27–30]. На текущий момент мало данных о роли TGF-β2 или TGF-β3 в прогрессирующем фиброзе тканей. Поэтому в литературе упоминание TGF-β равносильно описанию TGF-β1.

В нормальной печени покоящиеся ЗКП экспрессируют незначительное количество TGF-β1, уровень активности которого повышается вскоре после острого и хронического повреждения. TGF-β1 высвобождается из отложений во внеклеточном матриксе и экспрессируется различными типами клеток. Важной мишенью для TGF-β1 в этих условиях являются ЗКП [27].

В сочетании с другими сигнальными путями, запускаемыми, например, активными формами кислорода (АФК), фактором роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor (PDGF)) и фактором роста соединительной ткани (connective tissue growth factor (CTGF)), передача сигналов TGF-β1 считается ключевым путем, который управляет активацией ЗКП и способствует выработке внеклеточного матрикса [27, 31].

Помимо ЗКП, источниками TGF-β1 в печени являются: синусоидальные эндотелиальные клетки, макрофаги, гепатоциты, холангиоциты и фибробласты. Совсем недавно тромбоциты были также описаны как важный источник TGF-β1 при фиброзе печени [27, 32].

Все изоформы TGF-β1 синтезируются в клетке в виде пропептидов, которые затем связываются с белками и формируют большой латентный комплекс, локализующийся во внеклеточном матриксе. Это позволяет быстро и без нового синтеза активировать этот белок в случае необходимости [27, 28, 33]. Активация латентного комплекса запускается различными физическими и биохимическими факторами (повышение или снижение pH, расщепление спе­ци­фическими протеазами и взаимодействие с интегринами) [27, 28].

TGF-β1 играет важную роль в физиологических и патологических процессах в печени и способствует прогрессированию заболевания на всех стадиях: повреждение печени вследствие воспаления, фиброз, цирроз и ГЦК [28]. Так, например, TGF-β1 играет различные роли и выполняет даже противоположные функции на разных стадиях рака [34]. На ранних стадиях онкогенеза TGF-β1 действует как супрессор опухоли, индуцируя апоптоз нормальных и предраковых клеток. Однако на более поздних стадиях, когда раковые клетки приобрели онкогенные мутации и/или потеряли функцию гена-супрессора опухоли, он действует как промотор опухоли, стимулируя опухолевые клетки к так называемому эпителиально-мезенхимальному переходу. Последнее приводит к метастазированию и проявляется в резистентности к химиотерапии. TGF-β1 дополнительно поддерживает рост и прогрессирование рака, активируя опухолевый ангиогенез и ассоциированные с раком фибробласты [35, 36].

Установлено, что большинство клеток, участвующих в фиброгенезе, находятся под контролем TGF-β1.

1. В развитии фиброза печени TGF-β1 играет решающую роль, регулируя различные стадии заболевания:

2. Во время фиброза макрофаги вырабатывают профибротические факторы, включая TGF-β1 и фактор роста тромбоцитов. Макрофаги при этом подразделяются на фенотипы М1 и М2 в зависимости от адаптации к местному микроокружению во время повреждения печени. Обычно макрофаги М1 активируются при повреждении печени, тогда как макрофаги М2 выполняют свои функции во время восстановления печени и фиброза благодаря их способности продуцировать АФК, презентировать антиген и проявлять противоопухолевую активность. Макрофаги M1 способны к секреции металлопротеиназ, которые разрушают внеклеточный матрикс. При этом, если повреждение становится хроническим, макрофаги M2 также берут на себя профибротическую роль, секретируя TGF-β1 и целый ряд других факторов. При этом TGF-β1 может индуцировать M2-подобное превращение макрофагов [28, 37, 38]. Эпителиально-мезенхимальный переход представляет собой процесс, который приводит к дедифференцировке эпителиальных клеток до мезенхимоподобного фенотипа, увеличивая их миграционные и инвазивные свойства. Этот процесс играет важную роль в появлении профиброзного фенотипа фибробластов. Доказано, что гепатоциты могут трансдифференцироваться в более фибробластоподобный фенотип с потерей межклеточных контактов и полярности после обработки TGF-β1 [28, 39].

3. TGF-β1 играет ведущую роль в превращении ЗКП в миофибробласты. Во время фиброгенеза активированные ЗКП экспрессируют CTGF, который действует под влиянием TGF-β1, модулируя продукцию внеклеточного матрикса [28, 40].

4. АФК при развитии фиброза печени активируют ЗКП и способствуют апоптозу гепатоцитов. Антиоксиданты могут ингибировать трансдифференцировку ЗКП в миофибробласты. АФК играют решающую роль в активации ЗКП и фиброгенезе печени, опосредующем действие TGF-β1 [28, 41, 42].

5. При фиброзных поражениях происходит взаимодействие TGF-β1 и протеаз, интегринов, специализированных молекул внеклеточного матрикса. Хотя фибробласты являются основными мишенями для TGF-β1, некоторые фиброгенные эффекты могут отражать активацию других типов клеток, включая макрофаги, эпителиальные и сосудистые клетки [43].

Также доказана роль TGF-β1 в возникновении внепеченочных проявлений при ХГС, в частности в возникновении В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний [44].

В работе 2020 г. [45] оценивали полиморфизмы IFNG +874A/T и TGFB1 -509 C/T в 99 образцах крови от пациентов с ХГС и в 300 образцах от здоровых доноров. Также в этом исследовании изучали связь уровня цитокинов в плазме со стадией заболевания. Установлено, что частота полиморфного аллеля IFNG +874A/T не была связана с предрасположенностью к ВГС-инфекции, но была связана с более низкой воспалительной активностью. Частота полиморфного генотипа TGFB1 -509C/T была связана с более высоким риском инфицирования (р=0,0091). Пациенты с ЦП имели более высокий уровень TGF-β1 (p=0,0400). Уровни IFN-γ и TGF-β1 имели отрицательную корреляцию (p=0,0001).

В исследовании 2021 г. [29] показано, что вариант GG TGF-β1 (Arg25Pro) может быть связан с риском ГЦК у пациентов с ЦП в исходе ХГС, тогда как вариант GG PNPLA3 (I148M) может быть связан с развитием ЦП, но не с риском ГЦК.

В работе 2021 г. [46] показано, что у пациентов с ХГС наблюдался значительно более низкий сывороточный уровень TGF-β1, чем у здоровых людей. При этом показатели жесткости тканей печени обратно коррелировали с TGF-β1. Авторы объясняют это снижение следующими возможными причинами: сывороточный уровень TGF-β1 отражает его уровень в печени; снижение содержания связано со снижением количества тромбоцитов, что доказано корреляцией между количеством тромбоцитов и TGF-β1 в сыворотке. Более низкие концентрации TGF-β1 были связаны с более низким количеством лейкоцитов или только лимфоцитов. При этом уровни TGF-β1 в сыворотке были сходными у лиц с моноинфекцией ВГС и коинфекцией ВИЧ/ВГС. Это позволяет предположить, что механизмы регуляции фиброза печени функционируют сходным образом у пациентов обеих групп.

В работе 2015 г. [47] продемонстрировано, что значения индекса FIB-4 и жесткости печени обратно коррелировали с TGF-β1 (p=0,0155 и p=0,0498). В исследование были включены пациенты с моноинфекцией ВГС, моноинфекцией ВИЧ, коинфекцией ВИЧ/ВГС, а также здоровые люди (по 20 пациентов в каждой группе).

P.С. Sacchi et al. [48] выявили обратную зависимость между стадией фиброза и значениями TGF-β1, объясняя это тем, что фиброгенез — длительный процесс, а значит, активный TGF-β1 в определенный момент времени может не коррелировать со степенью фиброза. При этом более низкие уровни TGF-β1 могут указывать на прогрессирующий фиброз печени, и этот маркер может отражать непосредственно процесс фиброгенеза, а не факт фиброза.

В исследовании 2018 г. [49], проведенном на крысах и линии ЗКП человека, показано, что ингибирование пути TGF-β1/Smad феруловой кислотой эффективно снижает степень фиброза печени как in vitro, так и in vivo. Это открывает возможности для потенциального лечения и профилактики фиброза печени.

Заключение

Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод, что для практического здравоохранения крайне актуален поиск новых прогностических маркеров развития ЦП в исходе ХГС. Данный обзор литературы демонстрирует, что PD-L1, FGF19 и TGF-β1 могут потенциально служить такими биомаркерами. Однако с учетом сложности механизмов развития ЦП можно предположить, что существует множество других биологически активных молекул, которые могут быть биомаркерами этого процесса. Поэтому требуется продолжить их поиск и определить их прогностическую значимость.

Сведения об авторах:

Терешкин Никита Андреевич — аспирант ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0009-0002-3541-4150

Макашова Вера Васильевна — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-0982-3527

Понежева Жанна Бетовна — д.м.н., заведующая клиническим отделом инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-6539-4878

Омарова Хадижат Гаджиевна — к.м.н., руководитель отдела клинических исследований ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-9682-2230

Горелов Александр Васильевич — академик РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по науке ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; профессор кафед­ры детских болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Мин­здрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Мин­здрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4; ORCID iD 0000-0001-9257-0171

Контактная информация: Макашова Вера Васильевна, e-mail: veramakashova@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 16.09.2024.

Поступила после рецензирования 07.10.2024.

Принята в печать 30.10.2024.

About the authors:

Nikita A. Tereshkin — postgraduate student of the Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0009-0002-3541-4150

Vera V. Makashova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Leading Researcher at the Clinical Department of Infectious Pathology, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0982-3527

Zhanna B. Ponezheva — Dr. Sc. (Med.), Head of the Clinical Department of Infectious Pathology, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6539-4878

Khadizhat G. Omarova — C. Sc. (Med.), Head of the Clinical Research Department, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9682-2230

Alexander V. Gorelov — Academician of the Russian Academy of Sciences, Dr. Sc. (Med.), Professor, Deputy Director for Science, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Professor of the Department of Pediatric Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology, Russian University of Medicine; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171

Contact information: Vera V. Makashova, e-mail: veramakashova@yandex.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 16.09.2024.

Revised 07.10.2024.

Accepted 30.10.2024.