Иммуномодулирующие эффекты пробиотиков: возможности профилактики острых респираторных инфекций у детей | Николаева С.В., Погорелова О.О., Шушакова Е.К., Горелов А.В.

В последние годы интерес к использованию пробиотиков в клинической практике значительно возрос — во многом благодаря доказанным их свойствам положительно влиять на здоровье человека в целом и иммунную систему в частности. Согласно определению, данному Всемирной гастроэнтерологической организацией, пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при употреблении в достаточных количествах оказывают благоприятное воздействие на здоровье человека, что подтверждено клиническими исследованиями¹. Наиболее часто используемые пробиотические бактерии относятся к видам Lactobacillus и Bifidobacterium, также применяют дрожжи Saccharomyces boulardii и др. Пробиотики могут производиться в виде лекарственных препаратов, биологически активных добавок, функциональных продуктов питания. Эти формы позволяют людям получать пробиотики в удобной форме и использовать их для улучшения здоровья. К пробиотическим штаммам предъявляют следующие требования: сохранение жизнеспособности при прохождении через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); способность к адгезии к эпителию слизистой оболочки кишечника; возможность синтезировать антимикробные вещества, активные в отношении патогенных микроорганизмов; безопасность при применении у человека; количество бактериальных клеток не менее 109 КОЕ/мл; стабильность при хранении; клинически доказанная польза для здоровья.

Пробиотические средства можно классифицировать по времени появления в медицинской практике на 5 групп (поколений) [1]:

I поколение — пробиотики, содержащие один штамм бактерий;

II поколение — пробиотики, основанные на использовании неспе­ци­фических для организма человека микроорганизмов, являющихся самоэлиминирующимися антагонистами патогенов;

III поколение — полиштаммовые пробиотики, в состав которых входят несколько симбиотических штаммов бактерий одного или разных видов с взаимно усиливающимся действием;

IV поколение — иммобилизованные на сорбенте бифидосодержащие препараты, протективное действие которых значительно выше действия несорбированных аналогов;

V поколение — специализированные пробиотики таргетного (адресного) действия с дифференцированными показаниями к применению. Примером пробиотика V поколения таргетного действия является иммунобиотик (т. е. пробиотический комплекс для поддержания иммунитета) Бифистим® Иммуно (AB Biotics, Испания).

Воздействие пробиотиков на человеческий организм происходит через различные молекулярно-биологические механизмы, реализуемые в трех основных направлениях:

• общие эффекты (синтез питательных веществ и антиоксидантов, активация мукозального иммунитета, модуляция Th1/Th2-ответа, контроль потенциально патогенных микроорганизмов, снижение продукции эндотоксинов и мутагенности);

• гуморальные эффекты (угнетение синтеза IgE, стимуляция выработки IgA и NO, модуляция цитокинового ответа);

• клеточные эффекты (активация макрофагов, содействие росту и регенерации клеток, поддержка физиологического апоптоза) [1].

Участие в модуляции иммунного ответа пробиотиками происходит посредством взаимодействия с многочисленными клетками иммунной системы ЖКТ, способствуя коррекции микробиологических и иммунологических нарушений. Как известно, в реализации иммунных реакций в ЖКТ принимают участие лимфоидная ткань слизистой оболочки кишечника (пейеровы бляшки, аппендикс, лимфатические узлы и отдельные клетки — лимфоциты, макрофаги, тучные клетки и др.). Иммунокомпетентные клетки играют ключевую роль в модуляции иммунного ответа, активируя Toll-подобные рецепторы (TLR), которые распознают патогенные структуры, такие как липополисахариды и пептидогликаны. Это запускает каскад реакций, ведущий к повышению выработки секреторного IgA и продукции различных цитокинов и интерферонов, что усиливает защитные механизмы организма [2]. Кроме того, интерстициальная микробиота и эпителиальные клетки кишечника (ЭКК) активно взаимодействуют друг с другом. Микробиота активирует ЭКК и иммунные клетки кишечника, что приводит к синтезу секреторного IgA и активации факторов защиты, таких как лизоцим, пропердин и система комплемента. Эти взаимодействия также стимулируют продукцию интерферонов и цитокинов, что усиливает общий иммунный ответ [3].

Микробиота не только активирует иммунные реакции в ЖКТ, но и влияет на иммунный ответ в респираторном тракте, что подчеркивает важность микробиоты для поддержания общего иммунного гомеостаза. В клинической практике широко используется Lactobacillus spp. — грамположительные неспорообразующие факультативные анаэробные бактерии, которые насчитывают множество штаммов, обладающих свойствами позитивно влиять на здоровье человека. К этой группе пробиотиков относят Lactobacillus plantarum, который используется в качестве пробиотика благодаря своему благотворному воздействию на здоровье человека. К штаммам L. рlantarum, обладающим иммуномодулирующими свойствами, относят штаммы CECT 7315 и CECT 7316, которые в результате многочисленных исследований были идентифицированы как пробиотические [4], т. е. отвечающие всем требованиям, предъявляемым к пробиотическим штаммам, что нашло подтверждение в многочисленных исследованиях. Так, J. Mañé et al. [5] показали, что благотворное влияние L. plantarum CECT 7315/7316 на здоровье человека проявляется модуляцией иммунной системы в виде опосредуемых местных и системных иммунных эффектов, а именно увеличения количества В-лимфоцитов, натуральных киллеров и антигенпрезентирующих клеток, а также усиления активации CD4+ и CD8+ Т-клеток. Еще одной немаловажной функцией штаммов L. рlantarum CECT 7315/7316 является их способность подавлять бактериальные кишечные патогены, обеспечивая их конкурентное исключение из кишечника (к таким бактериям относятся грамотрицательные E. coli, S. enterica и Y. enterocolitica и грамположительные B. subtilis и Cl. botulinum), препятствуя их адгезии и колонизации в ЖКТ. Штаммы L. plantarum CECT 7315/7316 преодолевают естественные барьеры верхних отделов ЖКТ в виде низкого pH желудка, воздействия лизоцима и желчи и реализуют свое благотворное действие в просвете нижних отделов кишечника [6]. Также оба штамма обладают адгезивной способностью к ЭКК, облегчая контакт с ассоциированной с кишечником лимфоидной тканью. Таким образом, обладая способностью к иммуномодулирующим эффектам и влияя на иммунные реакции организма, L. plantarum CECT 7315/7316 представляют собой перспективные средства профилактики различных заболеваний.

В настоящее время пробиотики широко используют в клинической практике с лечебными целями. В частности, с успехом применяются пробиотики при диареях различной этиологии (инфекционные диареи, Clostridium difficile-ассоциированная диарея; диарея путешественников), а также при заболеваниях ЖКТ — хеликобактерной инфекции, болезни Крона, некротическом энтероколите недоношенных. Показана эффективность назначения пробиотиков при антибиотик-ассоциированном синдроме у детей, получающих системную антибактериальную терапию по поводу инфекций нижних дыхательных путей [7–19]; при заболеваниях аллергического генеза, профилактике и/или нивелировании проявлений инфекций урогенитального тракта [20], у здоровых женщин, не имеющих в анамнезе психической или гастроэнтерологической патологии, применение пробиотиков оказывает влияние на мозговую активность [21]. Следовательно, в ближайшей перспективе продолжится изучение лечебно-профилактических возможностей пробиотиков, имеющих широкий спектр применения.

Наиболее актуальным направлением применения пробиотиков являются распространенные инфекционные заболевания (острые респираторные инфекции (ОРИ), поражающие верхние отделы респираторного тракта), которые не одно десятилетие занимают лидирующие позиции в структуре инфекционной патологии. Особенно они актуальны для детей младшего возраста как наиболее уязвимой группы пациентов. Значимость ОРИ обусловлена наносимым экономическим ущербом, обусловленным как прямыми, так и непрямыми затратами. Ежегодно общий экономический ущерб от респираторных инфекций и гриппа оценивается в несколько десятков миллиардов рублей, и эта ситуация сохраняется на протяжении последних нескольких десятков лет². Возбудителями ОРИ являются широко распространенные респираторные вирусы и пневмотропные бактерии. С появлением современных методов исследования (таких как полимеразно-цепная реакция) появилась возможность в подавляющем большинстве случаев устанавливать этиологический диагноз, что необходимо для определения дальнейшей тактики лечения. Причем благодаря совершенствованию лабораторных методов этиологической расшифровки возбудителя стало возможным не только определение моноинфекций, но и выявление сочетанных вариантов течения ОРИ2.

Значимым возбудителем среди респираторных патогенов является вирус гриппа — из-за быстрого повсеместного распространения, способности поражать людей всех возрастов, наносимого экономического ущерба. Наилучшим способом предотвращения распространения данной инфекции является массовая вакцинация не только среди декретированных групп, но и среди всех слоев населения. Однако против большинства возбудителей ОРИ вакцинопрофилактика к настоящему времени не разработана, что делает актуальным для уменьшения числа эпизодов, продолжительности и тяжести течения ОРИ применение препаратов-пробиотиков у детей и взрослых. Так как на долю детей, болеющих ОРИ, приходится свыше 70%, необходимо широкое применение превентивных профилактических мероприятий с использованием всего арсенала доступных средств именно в этой возрастной когорте.

Пробиотики влияют на параметры иммунной системы штаммспе­ци­фически, кроме того, они способны синтезировать бактерицидные вещества, что позволяет использовать пробиотики в профилактике ОРИ. Доказана эффективность в профилактике респираторных инфекций LGG, B. lactis (ВВ-12), S. thermophiles, L. acidophilus, L. plantarum [22]. Имеются данные, что LGG способны влиять на фагоцитоз и выработку защитных антител, продуцировать молочную кислоту и вещества, обладающие бактерицидным действием; L. plantarum обладает иммуномодулирующим противовоспалительным эффектом; L. lactis синтезирует бактериоцин низин, проявляющий антагонизм в отношении большинства грамположительных бактерий. В систематическом обзоре 12 клинических исследований с участием 3720 детей и взрослых (в возрасте около 40 лет) убедительно показана эффективность и без­опасность профилактического использования пробиотиков. Пробиотики способствовали сокращению числа заболевших ОРИ (отношение шансов (ОШ) 0,53; 95% ДИ 0,37–0,76, p<0,001), уменьшению средней продолжительности эпизода ОРИ (средняя разница -1,89; 95% ДИ от -2,03 до -1,75, p<0,001) и частоты использования антибиотиков (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,45–0,94) [23], чего не наблюдалось в группах плацебо. В исследованиях с участием только детей также получены доказательства эффективности использования пробиотиков для профилактики эпизодов ОРИ. В частности, регулярное профилактическое потребление пробиотиков способствовало снижению на 19% развития инфекций верхних дыхательных путей (ИВДП), а именно ринофарингитов [24]; при этом длительность ОРИ у детей сокращалась на сутки, а среди заболевших ОРИ поражение нижних отделов респираторного тракта (ИНДП) с развитием бронхита или пневмонии регистрировалось на 17% реже [25]. Отмечено уменьшение частоты возникновения ИВДП у детей на 15,2% в группах сравнения (41,7% против 66,9%), показано, что пробиотики влияют на длительность ИНДП, значимо сокращая продолжительность болезни — более трех дней болезнь протекала у 28,1% получавших профилактически пробиотики и у 49,3% — не получавших. Также профилактический прием пробиотиков у детей способствует сокращению количества дней болезни, сопровождающихся симптоматикой поражения респираторного тракта (0 дней против 4 дней) [26], а также уменьшению числа дней с симптомами болезни (4,7 дня против 5,7 дня в месяц) [27]. Показано, что регулярный профилактический прием пробиотиков детьми не только приводит к сокращению заболевания на сутки, но и предотвращает развитие осложнений в виде ИНДП на 17%, что влечет за собой уменьшение на 19% назначения антибактериальных препаратов [28]. В том случае, когда болезнь развивалась среди детей, профилактически принимавших пробиотики (одиночный штамм или комбинацию штаммов), по сравнению с группой плацебо регистрировали более легкое течение болезни, проявляющееся в уменьшении частоты лихорадки (на 53 и 72,7%), кашля (на 41,4 и 62,1%), насморка (на 28,2 и 58,8%), что привело к уменьшению назначения антибиотиков (на 68,4 и 84,2%) [29]. А.В. Горелов и соавт. [30] показали, что у детей применение пробиотиков во время приема антибактериальной терапии и в течение последующих 14 дней приводит к уменьшению частоты повторных эпизодов ОРИ в 3 раза, а также к снижению частоты повторных эпизодов острых кишечных инфекций. В целом исследования показали, что пробиотики способствуют более легкому течению ОРИ, уменьшению длительности каждого эпизода, менее частому назначению антибиотиков, преимущественно не влияя на число эпизодов болезни. Показана клиническая эффективность пробиотиков при COVID-19. Эффекты пробиотиков достигаются за счет иммуномодулирующего и противовоспалительного действия. В частности, прием L. plantarum DR7 в течение 12 нед. в сравнении с плацебо способствовал снижению синтеза провоспалительных цитокинов (IFN-γ, TNF-α), повышению синтеза противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), снижению уровня перекисного окисления и окислительного стресса, повышению концентрации зрелых NK-клеток [31].

Немаловажную роль в поддержании иммунитета играют витамины и микроэлементы, способствующие поддержанию и нормальному функционированию иммунной системы. В обеспечении устойчивости организма к инфекциям витамин А повышает активность лимфоцитов и фагоцитов, участвует в выработке интерферона и IgА, витамин С стимулирует фагоцитарную активность иммунных клеток, препятствует образованию свободных радикалов. Витамины группы В (пиридоксин, фолиевая кислота, цианокобаламин) входят в состав коферментов и простетических групп, обеспечивающих процессы жизнедеятельности организма человека, стимулируют работу иммунной системы. Цинк необходим для нормального развития и функции клеток врожденного иммунитета, нейтрофилов и NK-клеток. Дефицит цинка негативно влияет на активность макрофагов, рост и функционирование Т- и В-лимфоцитов, приводит к уменьшению соотношения Тh1/Th2 и снижению активности цитокинов. Селен принимает участие в клеточном иммунитете, обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Показано, что прием селена в дозе 200 мг/сут способствует усилению ответа на антигенную стимуляцию, повышению активности NК-клеток [32, 33].

В настоящее время в арсенале врачей имеется пробиотик V поколения таргетного действия, иммунобиотик Бифистим® Иммуно, в состав которого включены два штамма лактобактерий, L. plantarum CECT7315 и L. plantarum CECT7316, а также аскорбиновая кислота (витамин С), сульфат цинка, ретинола ацетат (витамин А), пиридоксина гидрохлорид (витамин B6), фолиевая кислота (витамин B9), селенит натрия, цианокобаламин (витамин B12). Уникальное сочетание входящих в состав пробиотика компонентов обладает доказанной клинически способностью позитивно влиять на иммунную систему. Благодаря комплексному спе­ци­фическому механизму действия, направленного на регуляцию оси микробиота — кишечник — легкие, Бифистим® Иммуно влияет на укрепление естественного иммунитета и предупреждение инфекционно-воспалительных заболеваний у детей [34]. Его можно применять с 7 лет. Бифистим® Иммуно выпускается в капсулах, стандартный курс приема — по 1 капсуле 1 раз в день   в течение 1 мес. Он безопасен и хорошо переносится, не имеет побочных реакций, проблем совместного приема в комплексной терапии.

Таким образом, изучение различных штаммов микроорганизмов, используемых в качестве пробиотиков, и возможностей их применения продолжается. Показания к назначению могут варьироваться в зависимости от особенностей реализуемых ими эффектов. Имеющиеся данные позволяют говорить о способности пробиотиков, в частности Бифистим® Иммуно, поддерживать эффективное функционирование иммунной системы, предупреждать у детей школьного возраста и взрослых развитие инфекционно-воспалительных заболеваний. 

Сведения об авторах:

Николаева Светлана Викторовна — д.м.н., ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3A; ORCID iD 0000-0003-3880-8112.

Погорелова Ольга Олеговна — к.м.н., научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии, ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А.

Шушакова Екатерина Константиновна — к.м.н., младший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии, ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0003-2619-9110.

Горелов Александр Васильевич — д.м.н., профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3A; ORCID iD 0000-0001-9257-0171.

Контактная информация: Николаева Светлана Викторовна, e-mail: nikolaeva008@list.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 04.07.2024.

Поступила после рецензирования 24.07.2024.

Принята в печать 15.08.2024.

About the authors:

Svetlana V. Nikolaeva — Dr. Sc. (Med.), leading researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central

Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3880-8112.

Olga O. Pogorelova — C. Sc. (Med.), Researcher at the Clinical Department of Infectious Pathology, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation.

Ekaterina K. Shushakova — C. Sc. (Med.), Junior Researcher at the Clinical Department of Infectious Pathology, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2619-9110.

Aleksandr V. Gorelov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Academician of RAS, Deputy Director for Scientific Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171.

Contact information: Svetlana V. Nikolaeva, e-mail: nikolaeva008@list.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 04.07.2024.

Revised 24.07.2024.

Accepted 15.08.2024

¹World Gastroenterology Organization Global Guidelines: Probiotics and prebiotics. February 2023. (Electronic resource.) URL: https://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/probiotics-and-prebiotics-english-20… (access date: 05.06.2024).

²О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2024.