Аномальные маточные кровотечения и кровотечения в постменопаузе на фоне приема менопаузальной гормональной терапии: современные данные | Доброхотова Ю.Э., Ильина И.Ю., Сафарли С.Э.

Введение

Согласно определению Российского общества акушеров-гинекологов аномальные маточные кровотечения (АМК) — это кровотечения чрезмерные по длительности (более 8 дней), объему кровопотери (более 80 мл) и/или частоте (менее 24 дней). АМК являются распространенным симптомом заболеваний гинекологического профиля [1]. Частота встречаемости АМК составляет примерно 30% среди пациенток репродуктивного возраста и может достигать 70% в перименопаузальном периоде. В 2018 г. Международная федерация акушеров-гинекологов пересмотрела классификационную систему причин АМК, PALM-COEIN: polyp (полип) (АМК-Р); adenomyosis (аденомиоз) (АМК-А); leiomyoma (лейомиома) (АМК-L); malignancy (малигнизация) (АМК-М) и hyperplasia (гиперплазия); coagulopathy (коагулопатия) (АМК-С); ovulatory dysfunction (овуляторная дисфункция) (АМК-О); endometrial (эндометриальное) (АМК-E); iatrogenic (ятрогенное) (АМК-I); not yet classified (еще не классифицированы) (АМК-N)¹.

Аномальное маточное кровотечение в период постменопаузы определяется как маточное кровотечение, возникшее через 1 год стойкой аменореи. Первичной целью диа­гностического поиска при АМК в постменопаузе, независимо от объема кровотечения, является исключение органической патологии эндометрия (полипы, гиперплазия и рак эндометрия и др.), гормонопродуцирующей опухоли яичников. Атрофические изменения эндометрия также могут быть причиной АМК в постменопаузе. Ятрогенные факторы, вызывающе АМК в постменопаузе, ассоциированы с приемом менопаузальной гормональной терапии (МГТ), селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (ЭР) тамоксифена, антикоагулянтов. Факторами риска развития рака эндометрия являются: ожирение, отсутствие родов в анамнезе, раннее менархе, поздняя менопауза (старше 55 лет), синдром поликистозных яичников, а также отягощенная наследственность (синдром Линча, рак эндометрия у родственников 1-й степени родства, носительство мутации гена BRCA 1/2 и др.).

Согласно российским клиническим рекомендациям, при АМК у женщин в постменопаузе необходимо проведение патолого-анатомического исследования биопсийного материала, полученного путем биопсии или раздельного диа­гностического исследования под контролем гистероскопии, для исключения патологии эндометрия. Стоит отметить, что кровяные выделения из половых путей у пациенток в постменопаузе могут отмечаться в первые 6 мес. проведения монофазной комбинированной МГТ, и при отсутствии факторов риска рака эндометрия и толщине эндометрия <5 мм по данным ультразвукового исследования допустима выжидательная тактика. При толщине эндометрия ≥5 мм всем пациенткам с АМК в постменопаузе на фоне монофазной комбинированной МГТ рекомендовано проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала эндометрия для исключения патологии эндометрия¹.

Менопаузальная гормональная терапия у женщин в постменопаузе проводится с целью минимизации вазомоторных симптомов, профилактики и лечения генито­уринарного синдрома, остеопороза [2, 3]. Положительная динамика в устранении менопаузальных симптомов и метаболических нарушений связана с повышением уровня эстрогена в сыворотке крови за счет экзогенных гормонов. Многочисленные исследования представили результаты, отмечающие важность эстрогенов в регуляции гомеостаза. На основе этого R.J. Turner et al. [4] выдвинули концепцию эуэстрогенемии, суть которой заключается в поддержании концентрации эстрогена для оптимального функционирования более 3600 ЭР и сигнальных путей. МГТ, назначенная в раннюю менопаузу, может восстановить функцию ЭР во многих органах и системах организма и обеспечить профилактический эффект в отношении ряда хронических заболеваний, что полностью соответствует теории эуэстрогенемии [4, 5]. Следует отметить, что монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития рака эндометрия у женщин с интактной маткой [6, 7]. Повышенный риск рака эндометрия напрямую зависит от дозировки, длительности монотерапии эстрогенами и сохраняется в течение 10–15 лет после прекращения терапии [7]. Следовательно, добавление прогестагенного компонента в лечение пациенток с интактной маткой является необходимым с целью предотвращения развития гиперплазии эндометрия и аденокарциномы. M.A. Clarke et al. [8] провели мета-анализ 129 исследований, включающих 40 790 пациенток с кровотечением в постменапаузе, и продемонстрировали, что риск рака эндометрия среди женщин с кровотечением в постменопаузе был значительно ниже у тех, кто принимал комбинированную МГТ (7%), нежели у тех, кто не принимал МГТ (12%, p<0,001). В ходе Датского общенационального когортного исследования был проведен анализ долгосрочного риска рака эндометрия за 10 лет у женщин, получающих комбинированную МГТ. По результатам исследования, риск рака эндометрия у женщин, принимавших МГТ, спустя 1 год составил 3,2% и спустя 5 лет — 3,59%, в то время как риск рака эндометрия у женщин, не принимавших МГТ, составил 5,09% спустя 1 год и 5,65% спустя 5 лет [9]. Однако применение МГТ у пациенток в постменопаузе может быть ассоциировано с прорывными кровотечениями.

Аномальные маточные кровотечения отрицательно влияют на повседневную деятельность женщины, снижают качество их жизни. По данным систематического обзора J. Marjoribanks et al. [10], маточные кровотечения являются одной из основных причин преждевременного прекращения МГТ. Доля женщин, сообщающих о прорывных кровотечениях, зависит от типа и дозировки МГТ [11, 12]. Развитие АМК требует выполнения инвазивных вмешательств для исключения злокачественного новообразования. Необходимо отметить, что подобное кровотечение зачастую не осложнение, а вполне ожидаемое событие, которое может проявиться на старте (в первые 6 мес.) как циклической, так и непрерывной МГТ. Частыми причинами кровотечений в постменопаузе на фоне приема МГТ являются низкая комплаентность, заболевания печени, взаимодействие лекарственных средств, доброкачественные гинекологические заболевания, такие как эндометриальные или цервикальные полипы, цервицит и экстрагенитальные заболевания [13]. Женщины с прорывными кровотечениями на фоне гормональной терапии подвергаются ультра-звуковому исследованию, биопсии эндометрия или гистероскопии, при этом в подавляющем большинстве патология эндометрия не обнаруживается [12].

Схемы и типы МГТ

Существуют варианты гормональной терапии, включающие различные типы и дозировки как эстрогенного, так и прогестагенного компонента, также эффективна альтернатива МГТ — тиболон. Тиболон — это синтетический стероидный гормон, который за счет последующей трансформации в 3α- и 3β-OH метаболиты и Δ4-изомер модулирует экспрессию эстрогеновых, прогестероновых и адрогеновых рецепторов [14]. Тиболон имеет структурное сходство с норэтинодрелом и норэтистероном, но эти соединения лишены 7α-метильной группы тиболона, которая является ключевым заместителем в определении его метаболизма. Фармокинетика и метаболизм тиболона и норэтистерона значительно различаются [15, 16]. Наличие 7α-метильной группы подразумевает, что Δ4-изомер не подвержен воздействию 5α-редуктазы и, таким образом, сохраняет прогестагенную активность в эндометрии существенно дольше [17]. Тканеспе­ци­фичность тиболона и трех его активных метаболитов обусловлена рядом механизмов, включая тканеспе­ци­фичный метаболизм, регуляцию ферментов и/или связывание со стероидными рецепторами и их активацию [16]. Прорывные кровотечения на фоне применения тиболона возникают реже, чем при комбинированной гормональной терапии [18]. M.L. Hammar et al. [19] продемонстрировали меньшую частоту АМК на фоне приема тиболона в течение 7–9 и 10–12 мес. (11,4 и 10,0%) по сравнению с применением низких дозировок 17β-эстрадиола (E₂) / норэтистерона ацетата (E2/NETA) (19,9 и 13,8% соответственно). Данные систематического обзора G. Formoso et al. [20] также показали, что тиболон ассоциирован с меньшим количеством прорывных кровотечений, нежели комбинированная гормональная терапия.

По данным систематического обзора клинических исследований, сравнивающих прорывные кровотечения на фоне различных дозировок конъюгированного лошадиного эстрогена (CEE) и медроксипрогестерона ацетата (MPA), этинилэстрадиола (EE) и норэтистерона ацетата (NETA), трансдермального E₂ и NETA, наиболее высокая частота кумулятивной аменореи наблюдалась у пациенток, принимавших МГТ в более низких дозах [21–24]. Также стоит отметить, что частота прорывных кровотечений зависит от типа МГТ. Исследования продемонстрировали меньшее количество случаев прорывных кровотечений при приеме пер­оральной МГТ, нежели при применении трансдермального E2/NETA. К концу первого года применения пер­орального препарата МГТ кумулятивная частота аменореи изменилась с 65 на 91%, а при трансдермальном применении E2/NETA — с 40 на 65%. Самые высокие (≥90%) показатели кумулятивной аменореи были зарегистрированы при пер­оральном приеме 1 мг / 100 мг E2/прогестерона (P4) и 0,0025 мг / 0,5 мг EE/NETA [22, 25]. Ряд исследований показали отсутствие АМК в течение года у относительно высокого процента женщин, принимавших 0,5 мг / 2,5 мг E2/дидрогестерона (DYD) [26, 27], 1 мг / 5 мг E2/DYD [26], 0,025 мг / 0,125 мг трансдермального E2/NETA [28]. Большинство исследований также продемонстрировали снижение среднего количества дней прорывных кровотечений через некоторое время при применении МГТ. Среднее количество кровотечений составило менее 2 сут из 12 мес. приема МГТ [26, 29–33] и менее 5 сут в период последнего квартала [34–36], тогда как наиболее продолжительные прорывные кровотечения наблюдались при пер­оральном и трансдермальном применении E2/NETA [37]. Прорывные кровотечения менее одного дня отмечались к концу первого года применения 1 мг / 100 мг E2/P4 [25], 0,5 мг / 2,5 мг E2/DYD, 1 мг / 5 мг E2/DYD [26, 27], 0,005 мг / 1 мг EE/NETA [33], всех трех дозировок эстрадиола валерата (E2V) / MPA [30, 31] и 0,05 мг / 2,5 мг трансдермального E2/NETA[38].

Патофизиология АМК на фоне МГТ

Эндометрий является одной из немногих тканей в организме человека, которая подвергается циклическим изменениям под влиянием стероидных гормонов эстрадиола и прогестерона. Пролиферация клеток эндометрия регулируется эстрогеном за счет связывания и дальнейшей стимуляции ЭР типа α и β и прогестероном за счет стимуляции прогестероновых рецепторов — А, В и С. Кровеносные сосуды эндометрия также восприимчивы к воздействию стероидных гормонов. Нарушение равновесия между ангиогенными и антиангиогенными факторами в эндометрии может обернуться маточным кровотечением [39, 40].

Точные биологические механизмы, способствующие прорывному кровотечению на фоне МГТ, недостаточно исследованы и, по мнению исследователей, не коррелируют с гистологическим заключением эндометрия или типом и дозировкой используемой МГТ. Воздействие непрерывной комбинированной гормональной терапии на эндометрий, как представляется, происходит в основном за счет прогестинового компонента. Данные показывают, что прогестины, содержащиеся в препаратах МГТ, влияют на целостность сосудов эндометрия и индуцируют изменения в строме, что может увеличить продукцию вазоактивных медиаторов и впоследствии способствовать расширению сосудов эндометрия [41, 42]. Потенциальными механизмами, связанными с прорывными кровотечениями на фоне МГТ, являются: изменение соотношения между сосудистым эндотелиальным фактором роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) и тромбоспондином-1 (thrombospondin-1, TSP-1), изменения матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinase, MMP) и их тканевых ингибиторов, нарушения в гемостазе эндометрия в связи с тканевыми факторами и повышенный уровень лейкоцитов эндометрия [43].

Сосудистый эндотелиальный фактор роста и TSP-1 являются проангиогенным и антиангиогенным факторами, которые играют важную роль в ангиогенезе — сложном процессе, который включает несколько этапов, в том числе миграцию эндотелиальных клеток и морфогенез капилляров [44]. Формирование сосудистого ложа эндометрия происходит за счет сложного взаимодействия, которое регулируется балансом между промоторами и ингибиторами ангиогенеза [45, 46]. В процессе роста кровеносных сосудов этот баланс склоняется в сторону ангиогенных промоторов, тогда как прекращение ангио­генеза и разрушение сосудов сопровождается смещением баланса в сторону ангиогенных ингибиторов [47]. VEGF, сильный митоген эндотелиальных клеток, синтезируется как в железах, так и в строме эндометрия [48]. Помимо индукции пролиферации эндотелиальных клеток, VEGF модулирует поддержание и целостность незрелых сосудов и влияет на проницаемость сосудов [49]. В фазу пролиферации менструального цикла E₂ увеличивает экспрессию VEGF в стромальных и эпителиальных клетках эндометрия. Существует два участка в гене VEGF, которые гомологичны эстроген-чувствительному элементу. Обнаружено, что эти два участка связывают ЭР α и β [50, 51]. Влияние VEGF и TSP-1 на эндотелиальные клетки эндометрия представлено на рисунке [52].

S. Mirkin et al. [52] выявили, что прогестагены стимулируют экспрессию VEGF in vitro на линии клеток аденокарциномы эндометрия Ишикава (клеточная культура, используемая в качестве рецептивного эпителия эндометрия). Однако стоит отметить, что прогестерон не увеличивает изоформы VEGF, и в гене VEGF не обнаружен классический прогестерон-чувствительный элемент. Исследователи выдвинули гипотезу о том, что синтетические прогестагены могут являться причиной АМК посредством избыточной продукции VEGF [52]. D.F. Archer et al. [53] провели исследование in vitro, в котором наблюдали влияние E2, MPA, NETA, левоноргестрела (levonorgestrel, LNG) и прогестерона на изоформы VEGF 121 и 165 в клеточной культуре Ишикава. Установили, что MPA, NETA, LNG и E2 повышают экспрессию матричной РНК (мРНК) VEGF 165 и VEGF 121, с увеличением дозировки E2 и прогестинов уровень экспрессии мРНК VEGF повышался. При применении прогестерона влияние на мРНК VEGF 165 и 121 не было замечено. Стоит отметить, что наименьшее влияние на мРНК VEGF 165 и VEGF 121 наблюдалось при применении LNG, а наибольшее влияние — при применении медроксипрогестерона ацетата [52, 53]. Однако другие исследователи не обнаружили увеличение мРНК VEGF на фоне применения прогестинов [54]. S. Mirkin et al. [55] в исследовании in vitro на двух разных клеточных линиях рака молочной железы — MCF-7 и T47-D — продемонстрировали различное влияние E2, MPA, NETA, LNG и метаболитов тиболона на мРНК VEGF. Клеточная линия, богатая ЭР, MCF-7, подвергалась воздействию E2 и двух эстрогенных метаболитов тиболона, 3α- и 3β-OH. Клеточная линия, богатая прогестероновыми рецепторами, T47-D, подвергалась воздействию P4, MPA, NETA, LNG и Δ4-изомера тиболона. По результатам исследования, ни E2, ни эстрогенные метаболиты тиболона не повысили экспрессию мРНК VEGF выше контрольных уровней в клеточной линии MCF-7. Однако было выявлено влияние P4, MPA, NETA, LNG и Δ4-изомера тиболона на мРНК VEGF в клеточной линии T47-D. Следует отметить, что прогестагенный метаболит тиболона оказывал меньшее влияние на мРНК VEGF, нежели P4 и синтетические прогестины.

Тромбоспондин-1 является сильным антиангиогенным фактором, который противодействует VEGF. TSP-1 экспрессируется как в железистом, так и в стромальном компоненте эндометрия в секреторную фазу, что совпадает с подавлением физиологичного ангиогенеза [56]. Регуляция ангиогенеза TSP-1 является сложным процессом и включает прямое и косвенное влияния на эндотелиальные клетки. Прямое воздействие включает ингибирование миграции и апоптоза эндотелиальных клеток, а косвенные механизмы опосредованы активностью TSP-1 по отношению к проангио-генным факторам, ингибируя их доступ к корецепторам на поверхности эндотелиальных клеток. Более того, часть антиангиогенной активности TSP-1 достигается путем ингибирования активности VEGF [56–58]. S. Mirkin et al. [57] in vitro наблюдали влияние синтетических прогестинов, прогестерона и E2 на экспрессию мРНК TSP-1, используя клеточную линию Ишикава. По результатам исследования, E2 не оказал никакого влияния на мРНК TSP-1, тогда как синтетические прогестины NETA, MPA и левоноргестрел увеличили экспрессию мРНК TSP-1, но не в такой степени, как прогестерон. Вероятно, сверхэкспрессия VEGF и одновременно снижение экспрессии TSP-1 создают дисбаланс между факторами, регулирующими ангиогенез, что в результате приводит к аномальному неоангиогенезу в эндометрии и впоследствии к АМК.

Известно, что TSP-1 также связывается с MMP и ингибирует их активацию. MMP — семейство цинк-зависимых протеаз, которые ответственны в значительной степени за распад компонентов внеклеточного матрикса. Регуляция MMP является сложным процессом и происходит на различных уровнях, включая транскрипцию генов, каскад активации протеаз, в том числе некоторых MMP, которые способны активировать латентный зимоген и ингибируются за счет тканевого ингибитора металлопротеиназы (tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMP) 1 с формированием комплекса 1:1 с активными ферментами. Таким образом, ряд авторов предполагают, что АМК может возникнуть при изменении этого строгого соотношения MMP и TIMP-1 в эндометрии [59–61]. M. Hickey et al. [59] продемонстрировали, что маточное кровотечение на фоне МГТ связано со значительным увеличением уровня TIMP-1 в эндометрии в сочетании с низкой продукцией MMP-1, MMP-3 и MMP-14. Однако, по результатам исследования A.J. Vincent et al. [62], у женщин, использующих МГТ, было отмечено увеличение уровня MMP-9, лейкоцитов и снижение — TIMP-1, TIMP-2 и TIMP-3 на фоне применения MPA. Другое исследование показало большее увеличение уровня MMP-3 у женщин, использующих LNG, по сравнению с теми, что применяли MPA [63].

Заключение

Аномальные маточные кровотечения в постменопаузе на фоне применения МГТ являются одной из частых жалоб, встречающихся в клинической практике. Идеальная тактика ведения и терапии таких пациенток до сих пор остается дискутабельной. Будущие исследования должны быть нацелены на увеличение диа­гностической ценности обследования при минимальном вмешательстве. На сегодняшний день ни один из типов МГТ не может гарантировать исключение прорывных кровотечений и аменорею. Однако известно, что наиболее высокая частота кумулятивной аменореи наблюдается у пациенток, принимающих МГТ в более низких дозах. Доказано, что частота прорывных кровотечений зависит от типа МГТ и ее компонентов. Представленные данные исследований показывают, что наименьшая частота прорывных кровотечений наблюдалась при применении эффективной альтернативы МГТ, тиболона, и при пер­оральном приеме 1 мг / 100 мг E2/P4 и 0,0025 мг / 0,5 мг EE/NETA. Несмотря на то, что имеется относительно мало исследований, рассматривающих возможные механизмы развития прорывных кровотечений на фоне приема МГТ, известны потенциальные патофизиологические механизмы. Результаты ряда исследований позволяют предположить, что МГТ, а именно прогестиновый компонент, изменяет сосудистые, стромальные и эндотелиальные компоненты эндометрия, тем самым активируется аномальный неоангиогенез и нарушается целостность кровеносных сосудов эндометрия, что впоследствии приводит к АМК. Углубление знаний о механизмах, лежащих в основе АМК на фоне МГТ, может привести к необходимости таргетной терапии, позволяющей ограничить или избежать этого распространенного явления.

Сведения об авторах:

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного

факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Ильина Ирина Юрьевна — д.м.н., профессор кафед­ры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8155-8775.

Сафарли Сабина Эльмар кызы — аспирант кафед­ры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России; 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0009-0001-7966-7486.

Контактная информация: Ильина Ирина Юрьевна, e-mail: iliyina@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 02.06.2024.

Поступила после рецензирования 26.06.2024.

Принята в печать 19.07.2024.

About the authors:

Yulia E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Irina Yu. Ilyina — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8155-8775.

Sabina E. Safarli — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0009-0001-7966-7486. 

Contact information: Irina Yu. Ilyina, e-mail: iliyina@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 02.06.2024.

Revised 26.06.2024.

Accepted 19.07.2024.

¹Клинические рекомендации. Аномальные маточные кровотечения. 2021. (Электронный ресурс.) URL: https://roag-portal.ru/recommendations_gynecology (дата обращения: 01.06.2024).