Опыт коррекции астении у пациента с острым лимфобластным лейкозом после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (клиническое наблюдение) | Полушин А.Ю., Скиба Я.Б., Смыкова О.Г., Николаев И.Ю., Елисеев Н.А., Абуков Д.Н., Соколов А.Ю.

Введение

Астенический синдром является одним из наиболее часто встречающихся состояний в рутинной клинической практике врачей большинства терапевтических специальностей, достигая 3% от всех нарушений, обнаруживаемых на первичном приеме [1, 2]. Генез астенического расстройства многообразен и может быть представлен цереброваскулярной патологией (как при остром нарушении мозгового кровообращения с повреждением стратегически важных зон мозга и разобщением корково-подкорковых регуляторных связей, так и при хронической ишемии, сопровождающейся множественным поражением проводящих путей головного мозга в рамках церебральной микроангиопатии), метаболическими нарушениями, гипоксией различного происхождения (включая гемическую и гипоксическую), а также интоксикацией (например, при использовании ряда лекарственных препаратов) [3].

Несмотря на гетерогенность причин развития данного синдрома, его клинические проявления, как правило, складываются из четырех основных групп симптомов: физических, интеллектуальных, психологических и нарушений половой функции; отдельно стоит добавить расстройство сна. Концептуально развитие астенического синдрома рассматривается как «сигнал опасности», указывающий прежде всего на энергетический дефицит и нарушение перфузии в ретикулярной формации и зрительных буграх головного мозга. Именно дисфункция ретикулярной формации, являющейся регуляторным звеном, необходимым для адекватного функционирования подавляющего большинства органов и систем, рассматривается как ключевой элемент долгосрочного негативного влияния данного синдрома на повседневную жизнь пациентов. Указанная позиция в настоящее время дополнена сведениями о влиянии астении на риск развития нейродегенеративных заболеваний. Именно наличие расстройства сна в структуре астенического синдрома в среднем возрасте является предиктором возникновения деменции в пожилом возрасте [4]. Патофизиологической основой такой взаимо-связи может быть нарушение клиренса амилоидного белка [5], накопление которого запускает развитие ряда нейродегенеративных патологий [6].

Именно астения как недооцененный симптомокомплекс может влиять на качество жизни некоторых групп пациентов, что определяет важность коррекции данного состояния. К таким группам можно отнести лиц с онкологической патологией, так как взгляд невролога в этом случае направлен прежде всего на выявление жизнеугрожающих или инвалидизирующих осложнений онкологического процесса и/или его лечения [7]. С учетом достигнутого прогресса в лечении злокачественных новообразований и, как следствие, увеличения продолжительности жизни пациентов, внимание к выявлению «малых» синдромов (т. е. не угрожающих жизни и не требующих от врача-онколога смены терапии) выглядит вполне оправданным [8].

Представляем собственный опыт успешной коррекции астенического состояния у пациента с лейкозом, которое развилось после повторной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Клиническое наблюдение

Пациент М., 33 года, соматический анамнез до дебюта болезни крови не отягощен. У пациента был верифицирован диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза, по данным диагностической люмбальной пункции с морфологическим исследованием цереброспинальной жидкости признаков нейролейкемии не выявлено. Пациент получил программную химиотерапию по протоколу ALL-Ph (+) 2012. Клинико-гематологическая ремиссия была достигнута после первой фазы индукции, однако отмечалась персистенция минимальной остаточной болезни. С учетом характера острого лимфобластного лейкоза и сохранения минимальной остаточной болезни пациенту была выполнена аллогенная ТГСК. При предтрансплантационном обследовании неврологический статус у пациента был в норме, за исключением персистирующих чувствительных нарушений в рамках нейропатии наружного кожного нерва бедра.

Из значимых осложнений в раннем посттрансплантационном периоде у пациента развились: постцитостатическая панцитопения (нейтропения 4-й степени, тромбоцитопения 4-й степени, анемия 3-й степени), синдром выброса цитокинов 3-й степени, фебрильная нейтропения, острая реакция «трансплантат против хозяина» с поражением кожи 2-й степени, полисинусит с вовлечением левой верхнечелюстной пазухи и ячеек решетчатой кости, а также тромбоз правой внутренней яремной вены. Приживление трансплантата было зафиксировано спустя 20 дней после ТГСК, полный донорский химеризм достигнут на 35-й день. На фоне реактивации цитомегаловируса и вируса герпеса 6-го типа у пациента персистировала гипофункция трансплантата, на 77-й день после ТГСК развилось желудочно-кишечное кровотечение (выполнен гемостаз). В динамике отмечалось дальнейшее снижение показателей периферической крови и донорского химеризма, была зафиксирована вторичная несостоятельность трансплантата, потребовавшая выполнения повторной трансплантации.

В период предтрансплантационной подготовки у пациента развилось внутричерепное кровоизлияние в виде двухсторонних субдуральных гематом, было начато консервативное лечение данного осложнения (рис. 1А). Несмотря на осложнения, по жизненным показаниям пациенту была выполнена повторная ТГСК, и на следующие сутки после нее (спустя 7 дней от момента развития первого внутричерепного кровоизлияния) состояние пациента резко ухудшилось, произошел рецидив внутричерепного кровоизлияния с формированием отечно-дислокационного синдрома (рис. 1В). По неотложным показаниям выполнено хирургическое лечение — дренирование гематомы. Послеоперационный период протекал без особенностей, в неврологическом статусе — регресс общемозговой симптоматики (рис. 1С). Пациент выписан из стационара под амбулаторное наблюдение в режиме дневного стационара.

В дневном стационаре, спустя 50 дней после повторной ТГСК, пациент начал предъявлять жалобы на ежедневные периодически возникающие ощущения избыточной дневной сонливости и общей слабости, а также сухости во рту. Указанные симптомы персистировали на протяжении месяца, при этом степень их выраженности уменьшилась на фоне отмены М-холинолитиков (назначались для коррекции дизурии). Снижение толерантности к физической нагрузке затрудняло выполнение пациентом лечебных назначений в условиях дневного стационара, при этом требовалось продолжение системной антибактериальной терапии по поводу инфекционной патологии легких. Тестирование по шкале субъективной оценки астении (MFI-20) показало 70 баллов (выраженная астения). Диагностирован астенический синдром, начато лечение препаратом Цитохром С, внутривенно медленно по 10 мг 1 р/сут в течение 10 дней. Далее после 10-дневного перерыва курс терапии был повторен. После окончания лечения пациент отмечал сохранение легкой слабости, значительное расширение двигательного режима и повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение качества сна. MFI-20 — 22 балла. При контрольных нейрофизиологических исследованиях отмечалось уменьшение выраженности фоновой дизритмии (рис. 2), нарастание индекса альфа-ритма в теменных отведениях и снижение индекса медленно-волновой активности (табл. 1, 2).

Обсуждение клинического наблюдения

Астенический синдром может быть диагностирован у 70–75% пациентов с онкологической патологией на различных этапах лечения [9], а также после ТГСК [10] и таких осложнений, как внутричерепное кровоизлияние [11]. При этом доказано, что астения может влиять на качество жизни пациентов не только после перенесенной инфекционной патологии [12], но и при прогрессирующей патологии центральной нервной системы (ЦНС) [13], а также после острых сосудистых мозговых катастроф [14].

Представленное нами клиническое наблюдение коррекции астении у пациента с онкологическим заболеванием позволяет обсудить не только ее практический аспект, но и поднять вопрос терминологии. В настоящее время активно формируется и уже имеет четко обозначенные клинические границы концепция синдрома «затуманенного мозга» (синоним «химического мозга», в оригинале — brain fog или chemobrain). Пристальное внимание данному синдрому стали уделять после публикаций о первых осложнениях СOVID-19 [15], однако исторически такое наименование впервые было предложено для обозначения совокупности симптомов, полностью совпадающих с проявлениями всех основных доменов астенического состояния, которые возникали у пациентов после лечения онкологической патологии [16]. Представление о патогенезе данного синдрома в последнее время дополнено новыми сведениями о роли эпигенетических и генетических факторов в его развитии [17], однако базовые аспекты его формирования остаются неизменными: развитие окислительного стресса в условиях тканевой гипоксии и последующий апоптоз, активация микроглии и влияние на ремоделирование хроматина — все это приводит к аберрантной экспрессии нейротрофических белков в головном мозге [18].

В настоящее время не подвергается сомнению эффективность коррекции астении назначением метаболической терапии при цереброваскулярных [19] и нейродегенеративных заболеваниях [20]. Использование такой терапии выглядит оправданным, а в определенных клинических ситуациях — необходимым для снижения негативного влияния астенического синдрома у пациентов с актуальной онкологической патологией.

Примененный нами антиоксидант/антигипоксант Цитохром С является гемсодержащим естественным молекулярным белком — участником процесса клеточного дыхания и регулятором окислительно-восстановительных процессов в тканях. Данный препарат играет роль переносчика электронов в дыхательной цепи митохондрий между комплексами «кофермент Q — цитохром С — редуктаза» и «цитохром С — оксидаза» и, не связывая кислород, участвует в тканевом дыхании [21–23]. При гипоксических состояниях происходят структурные нарушения в митохондриях, при которых органеллы теряют часть своих компонентов, поэтому применение Цитохрома С фактически является заместительной терапией. Доказанная в экспериментальных исследованиях способность экзогенного цитохрома С проникать в клетку и митохондрии и встраиваться в дыхательную цепь по сути является базовым механизмом, объясняющим успешные результаты применения этого препарата в клинической практике [24, 25].

Особенностью представленного нами клинического наблюдения является развитие выраженного астенического синдрома у молодого пациента с предшествующим токсическим воздействием на ЦНС в рамках химиотерапии основного заболевания и кондиционирования в структуре ТГСК, развития осложнений со стороны ЦНС (относительно редкое, но влияющее на исход заболевания [26] внутричерепное кровоизлияние с последующим оперативным лечением) на фоне других потенциальных факторов риска возникновения астении, таких как инфекционная патология легких, грубая цитопения и дизиммунные осложнения (реакция «трансплантат против хозяина»). Кроме того, важно дополнить, что на фоне успешной и своевременной коррекции осложнений лечащим врачом-онкологом развитие астенического синдрома на определенном этапе времени не только значимо влияло на качество жизни пациента, но и затрудняло возможность реализации протокола лечения основного заболевания в амбулаторном режиме.

Заключение

Таким образом, успешная коррекция астенического синдрома является важной задачей, решение которой у пациентов с онкологической патологией представляет несомненную практическую ценность. Цитохром С как препарат с антигипоксическим действием, создающий минимальный риск развития межлекарственных взаимодействий и системных побочных эффектов, может рассматриваться как наиболее подходящий для коррекции астении у данной группы пациентов.

Сведения об авторах:

Полушин Алексей Юрьевич — к.м.н., руководитель отделения химиотерапии и трансплантации костного мозга при онкологических и аутоиммунных заболеваниях, заведующий научно-исследовательской лабораторией нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой, доцент кафедры неврологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0001-8699-2482.

Скиба Ярослав Богданович — к.м.н., врач-невролог, научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой, заведующий лабораторией клинической фармакологии и терапии боли отдела нейрофармакологии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0003-1955-1032.

Смыкова Олеся Геннадьевна — врач-гематолог клиники НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0009-0004-5604-0666.

Николаев Илья Юрьевич^{—врач-рентгенолог клиники НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0002-8589-4618.}

Елисеев Николай Александрович^{— врач функциональной диагностики поликлиники № 31 с консультативно-диагностическим центром ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0009-0002-3007-3430.}

Абуков Дахир Нурмагометович^{—врач-нейрохирург нейрохирургического отделения 1 ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0001-8217-734.}

Соколов Алексей Юрьевич^{— д.м.н., доцент, заведующий отделом нейрофармакологии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана, профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; старший научный сотрудник лаборатории кортико-висцеральной физиологии ИФ РАН; 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6; ORCID iD 0000-0002-6141-486X.}

Контактная информация: Скиба Ярослав Богданович, e-mail: yaver-99@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 17.07.2023.

Поступила после рецензирования 07.08.2023.

Принята в печать 28.08.2023.

About the authors:

Alexey Yu. Polushin — C. Sc. (Med.), neurologist, Head of the Department of Chemotherapy and Bone Marrow Transplantation in Oncological and Autoimmune Diseases, Head of the Laboratory of Neuro-Oncology and Autoimmune Diseases of the R.M. Gorbacheva Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, Associate Professor of the Department of Neurology, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8699-2482.

Yaroslav B. Skiba — C. Sc. (Med.), neurologist, Researcher at the Laboratory of Neuro-Oncology and Autoimmune Diseases of the R.M. Gorbacheva Research Institute of Children Oncology, Head of the Laboratory of Clinical Pharmacology and Pain Management of the Department of Neuropharmacology of the A.V. Valdman Institute of Pharmacology, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1955-1032.

Olesya G. Smykova — hematologist of the Clinic of the R.M. Gorbacheva Research Institute of Children Oncology, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0009-0004-5604-0666.

Ilya Yu. Nikolaev — radiologist of the Clinic of the R.M. Gorbacheva Research Institute of Children Oncology, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8589-4618.

Nikolay A. Yeliseev — functional medicine practitioner of Outpatient Clinic No. 31 with Consulting and Diagnostic Center, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0009-0002-3007-3430.

Dahir N. Abukov — neurosurgeon of the Neurosurgical Department 1, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8217-734.

Alexey Yu. Sokolov — Dr. Sc. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Neuropharmacology, A.V. Valdman Institute of Pharmacology; Professor of the Department of Pharmacology, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; Senior Researcher at the Laboratory of Cortico-visceral Physiology, I.P. Pavlov Institute of Physiology of the Russian Academy of Sciences; 6, Makarov emb., St. Petersburg, 199034, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6141-486X.

Contact information: Yaroslav V. Skiba, e-mail: yaver-99@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 17.07.2023.

Revised 07.08.2023.

Accepted 28.08.2023.