Основные подходы к профилактике поражения слизистой желудочно-кишечного тракта у кардиологических больных | Минушкина Л.О.

Введение

Повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) у кардиологических пациентов встречаются достаточно часто. По данным Российского регистра больных со стабильной ишемической болезнью сердца (РЕГАТА), частота серьезных кровотечений у таких пациентов составляет 1,9 на 100 пациентов в год [1]. По данным Российского многоцентрового исследования ОРАКУЛ, частота серьезных кровотечений у больных, перенесших острый коронарный синдром, составила 0,8%, клинически значимых — 2,4%. Из них около 20% представлены ЖКК [2]. Известно, что риск смерти и атеротромботических осложнений у пациентов, перенесших кровотечения, выше [3]. Наиболее часто используемым в кардиологической практике антитромботическим препаратом является ацетилсалициловая кислота (АСК). В недавно опубликованном метаанализе проанализированы риски кровотечений, связанных с длительным применением АСК в реальной клинической практике. Анализ был проведен по исследованиям, опубликованным в 1946–2015 гг. В целом частота кровотечений из верхних отделов ЖКТ оценивалась как 0,48–3,64 случая на 1000 человеко-лет. Частота весьма заметно варьировала в зависимости от дозы АСК. Ни форма, ни общая длительность применения существенно на риске кровотечений не сказывались. Риск поражений ЖКТ увеличивался при совместном использовании АСК и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), антикоагулянтов, ингибиторов обратного захвата серотонина [4]. Все это заставляет искать возможные пути минимизации риска кровотечений без ущерба для антитромботической терапии («стратегия избегания кровотечений»).

Профилактика кровотечений и ингибиторы протонной помпы

В качестве основного способа профилактики поражения ЖКТ и профилактики ЖКК современные рекомендации рассматривают назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Российские рекомендации по ведению больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) сообщают, что «у пациентов со стабильной ИБС с высоким риском кровотечений из ЖКТ или при наличии кровотечения из ЖКТ в анамнезе, получающих АСК или комбинацию нескольких антитромботических средств, для защиты слизистой желудка и профилактики ЖКК рекомендуется использовать ИПП (по показанию — профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов)» [5]. Метаанализ исследований по профилактике поражений ЖКТ показал, что в целом ИПП более эффективны с точки зрения профилактики кровотечений и эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. На фоне терапии блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов риск кровотечений был выше в 2,102 раза, а риск других поражений ЖКТ — в 2,257 раза [6]. Ранее существовавший подход предлагал в качестве средства профилактики ЖКК использовать замену АСК на другие антиагреганты, прежде всего на клопидогрел. В настоящее время такой подход не используется, так как у больных высокого риска, уже переносивших кровотечение, он оказался менее эффективным, чем добавление к АСК ИПП. Это было показано в метаанализе 2 небольших исследований, включавших 490 больных, перенесших ЖКК на фоне приема низких доз АСК. Риск повторных крово-
течений на фоне терапии ИПП оказался намного ниже, чем на фоне терапии клопидогрелом (OР 0,06; ДИ 95% 0,01–0,34) [7].

Использование ИПП — эффективный, но не абсолютный способ профилактики патологии ЖКТ. Среди больных, длительно получающих низкие дозы АСК и ИПП, были проанализированы факторы риска развития эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ. Из 237 наблюдавшихся пациентов тяжелые поражения ЖКТ выявлены у 65. Независимыми предикторами поражения ЖКТ оказались прием антикоагулянтов и исходная анемия. Курение и наличие в анамнезе хронического гастрита демонстрировали тенденцию к влиянию на риск поражений ЖКТ [8]. Таким образом, у значимого числа больных из категорий наиболее высокого риска, несмотря на профилактическую терапию, сохраняется вероятность осложнений.

Ингибиторы протонной помпы эффективны в основном в качестве средства профилактики поражения верхних отделов ЖКТ. В рандомизированном многоцентровом исследовании было показано, что применение ИПП пантопразола у больных, получающих ривароксабан или АСК, приводило к уменьшению риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ, но не к уменьшению риска развития любых поражений ЖКТ, включавших эрозивно-язвенные поражения без кровотечений, пенетрантность и т. п. [9].

Нужно отметить, что профилактика поражения ЖКТ при кардиологических заболеваниях требует достаточно длительного использования ИПП. В частности, профилактическое назначение ИПП рекомендуется на весь период проведения тройной антитромботической терапии, включающей 2 антиагреганта и антикоагулянт. Максимальная продолжительность такой терапии может достигать 6 мес. [10]. При необходимости длительного лечения встает вопрос о безопасности и рисках, связанных с этой терапией.

В недавно опубликованном метаанализе были представлены данные о побочных эффектах длительного применения ИПП. При длительном профилактическом приеме этих препаратов описано увеличение риска инфекционных заболеваний, прежде всего кишечных инфекций, что связано с подавлением кислотопродукции желудка. Риск развития инфекции Clostridioides difficile увеличивается в 1,74 раза, других гастроэнтеритов — в 3,3 раза, сальмонеллеза — в 4,2 раза. Достоверного увеличения риска заболеваний печени в метаанализе показано не было. В 2 исследованиях показано достоверное увеличение риска пневмоний. Снижение кислотности желудочного сока может приводить к снижению ионизации соединений кальция и нарушению его всасывания. Это теоретическое предположение, хотя и подтверждено несколькими исследованиями, однако полученные в них доказательства оказались слабыми и недостоверными. Также противоречивы данные, касающиеся и нарушения всасывания витамина B₁₂. Более однородные данные получены относительно риска гипомагнеземии, особенно выраженной при сочетанном назначении ИПП и диуретиков. Теоретически возможно и нарушение всасывания ионов железа, однако клинического значения это, по-видимому, не имеет. Описаны и случаи развития острого почечного повреждения, однако они единичные и их риск не связан с длительностью назначения препарата [11]. Также в наблюдательных исследованиях были получены данные об увеличении риска деменции при длительной терапии ИПП [12]. Необходимо отметить, что подтверждения ассоциации риска деменции с приемом ИПП в контролируемых исследованиях нет. В целом, несмотря на наличие риска некоторых неблагоприятных эффектов, терапия ИПП остается основным средством снижения геморрагических рисков при проведении антитромботического лечения.

Проблема желудочной диспепсии и приверженности терапии

Надо отметить, что только проблемой кровотечений не исчерпываются риски, связанные с применением антитромботических препаратов, и в особенности наиболее часто назначаемой АСК. Значительно большее число больных, получающих антиагреганты, имеют патологию ЖКТ (гастрит, эрозии, язвы). Так, по данным японского исследования, среди 400 пациентов, получавших низкие дозы АСК (75–325 мг/сут), при проведении эндоскопии различные патологические изменения желудка или двенадцатиперстной кишки были выявлены у 64% обследованных, а язвенные дефекты — у 10% [13]. В целом симптомы желудочной диспепсии при использовании АСК возникают в 1,46 раза чаще, чем при использовании НПВС, антипиретиков и пр. Это показано в метаанализе, включавшем более 19 000 больных [14]. Наличие патологии ЖКТ даже при отсутствии кровотечений представляет собой очень существенную для практикующего врача проблему, поскольку наличие клинических симптомов желудочной диспепсии, как правило, снижает приверженность больных лечению. Следует отметить, что низкая приверженность часто определяет феномен псевдорезистентности к АСК, когда за счет несоблюдения режима приема препарата не удается достичь нужной эффективности терапии. Как показал метаанализ исследований, в которых АСК использовалась у больных со стабильной ИБС, низкая приверженность лечению может увеличить риск основных атеротромботических событий в 2,4 раза [15].

Низкая приверженность терапии больных, получающих АСК, часто бывает связана с наличием клинической симптоматики поражения верхних отделов ЖКТ — с изжогой, отрыжкой, болями в эпигастрии и т. п. Вторично могут развиваться чувство тревоги, нарушения сна. У пациентов, имеющих низкую приверженность лечению АСК, назначение ИПП для курации поражения ЖКТ часто не приводит к успеху, так как приверженность применению ИПП также оказывается низкой на фоне уже существующей симптоматики [16]. Популяционное исследование, проведенное в Китае в 2000–2009 гг., показало, что назначение НПВС несколько сокращается, а число лиц, получающих по разным показаниям низкие дозы АСК, увеличивается, при этом 76% пациентов, получающих АСК, относятся к категории высокого риска кровотечений. Приверженность гастропротективной терапии среди пациентов, получающих АСК, оказалась низкой (лишь около 35%), что может влиять на частоту ЖКК и поражений ЖКТ у этих больных [17].

Защищенные формы АСК: особенности их эффективности и безопасности

Ацетилсалициловая кислота в кардиологической практике может использоваться как в простой (незащищенной) форме, так и в защищенных формах. Для защиты слизистой ЖКТ используются формы АСК, в составе которых содержится небольшое количество антацида, — буферные формы, которые, как и обычная АСК, растворяются в желудке, а также формы с кишечнорастворимой оболочкой (покрытые), которые растворяются и всасываются в щелочной среде тонкой кишки, что может влиять на биодоступность препаратов. К числу буферных форм относится такой препарат, как Кардиомагнил («Штада»).

Наличие кишечнорастворимой оболочки может менять форму АСК и биодоступность препарата. Современные эксперименты с использованием электронной микроскопии показали, что при использовании покрытых форм АСК высвобождение препарата может снижаться на 10–20%, при этом происходит изменение его кристаллической структуры, что может сказываться на его эффективности и ставит вопрос о разработке новых форм защищенной АСК [18].

С помощью масс-спектрометрии была проведена оценка параметров фармакокинетики АСК у пациентов, получавших покрытые и обычные формы препарата. При использовании кишечнорастворимых форм в целом отмечалась большая вариабельность фармакокинетики препарата. У одного из пациентов отмечалась значимая (на 8 ч) отсрочка начала нарастания концентрации препарата в плазме крови. Площадь под кривой концентрации АСК при использовании покрытых форм также оказалась меньше, хотя в целом снижение концентрации тромбоксана отмечалось в обеих группах [19].

Эксперимент на животных (крысах) также показал, что буферные формы АСК по кинетике практически не отличаются от простых форм, при этом кишечнорастворимая оболочка может снижать адсорбцию АСК за счет щелочного pH кишечника [20].

Анализ особенностей эффективности кишечнорастворимой формы АСК был проведен на группе из 131 пациента, получавшего кишечнорастворимую форму АСК в дозе 75 мг/сут в связи с ИБС. В этой группе 44% пациентов на фоне приема АСК имели высокий уровень тромбоксана А₂. У этих пациентов чаще встречался высокий уровень агрегации тромбоцитов. Предикторами недостаточной эффективности АСК были возраст пациентов и масса тела. По-видимому, недостаточная эффективность АСК связана со снижением абсорбции препарата [21].

Недостаточная эффективность кишечнорастворимых форм может быть особенно значимой для пациентов с сахарным диабетом (СД). У таких пациентов, с одной стороны, существенно выше риск сердечно-сосудистых осложнений, а с другой стороны, изменения слизистой ЖКТ обусловливают нарушения биодоступности препаратов. Исследование фармакокинетики и фармакодинамики 3 форм АСК было проведено на группе из 40 больных с СД. Использовалась обычная, кишечнорастворимая форма АСК и новая, жирорастворимая форма с замедленным высвобождением. При использовании кишечнорастворимой формы более 50% больных демонстрировали резистентность к АСК (при использовании других форм доля таких пациентов была 15% и 8%). О резистентности судили по уровню тромбоксана. Большое число больных с недостаточным ответом на кишечнорастворимую форму АСК коррелировало со сниженными параметрами кинетики АСК в плазме крови у этих пациентов [22]. Схожие данные были получены в российском одноцентровом исследовании, где сравнивались кишечнорастворимая и буферная формы АСК. У пациентов с СД снижение чувствительности к кишечнорастворимой форме оказалось существенным [23].

Был проведен метаанализ 7 исследований, в которых изучались параметры фармакодинамики незащищенной и кишечнорастворимых форм АСК. Исследования включали небольшое число пациентов, однако было показано, что применение кишечнорастворимых форм АСК приводит к снижению эффективности АСК, меньшим оказалось влияние на уровень тромбоксана и агрегацию тромбоцитов. Эти эффекты могут быть связаны со снижением биодоступности. При использовании кишечнорастворимых форм АСК могут потребоваться большие дозы, чем при использовании простых и буферных форм [24].

В небольшом метаанализе 3 исследований применения кишечнорастворимой формы АСК сниженный ответ на препарат показали 54% пациентов. При использовании обычной формы АСК доля больных с недостаточным ответом составила лишь 8%. Предиктором недостаточной эффективности препарата была избыточная масса тела пациента [25].

Похожие данные получены при лечении больных с эссенциальной тромбоцитемией. Использование АСК с кишечнорастворимой оболочкой в данном случае приводило не только к большей вариабельности параметров фармакокинетики, но и к снижению антиагрегантного эффекта по сравнению с обычной формой препарата [26].

Следует отметить, что основной механизм повреждения слизистой ЖКТ при лечении препаратами АСК связан с системными эффектами АСК, влиянием на синтез защитных факторов слизистой. Это продемонстрировано, в частности, в экспериментах на животных. В эксперименте на крысах было показано, что инфузия АСК вызывает у животных дозозависимое повреждение слизистой ЖКТ, а добавление клопидогрела и тиклопидина увеличивает риск ЖКК [27]. Частота выявления и тяжесть поражений слизистой желудка при лечении низкими дозами АСК была проанализирована в наблюдательном исследовании, в котором участвовали 259 исходно здоровых лиц в возрасте старше 45 лет, получающих АСК. Средний срок наблюдения составил около 5 лет. В рамках исследования было выполнено более 2000 эндоскопических исследований. Показано, что максимальная частота и тяжесть поражений слизистой отмечаются в первые 2 года приема АСК. Наиболее часто фиксируются эрозии. Частота выявления поражений слизистой желудка увеличивается с возрастом больных [28].

Есть данные некоторых исследований, показавших преимущество защищенных форм, прежде всего буферной. В небольшом 12-недельном исследовании сравнили данные эндоскопии пациентов, принимавших обычную АСК, буферные и кишечнорастворимые формы. В отношении поражения слизистой желудка несколько более безопасной оказалась буферная форма, а в отношении повреждения слизистой двенадцатиперстной кишки особых различий между препаратами не получено [29]. При анализе 550 случаев ЖКК и 1220 контрольных случаев показано, что риск кровотечений увеличивается при использовании АСК, причем при дозировках менее 325 мг/сут существенных различий в риске кровотечений на фоне использования обычных, буферных и кишечнорастворимых форм АСК не обнаружено. Для дозировок более 325 мг/сут данные доступны только для обычных и буферных форм АСК. Риск кровотечений при использовании больших доз выше, однако значительных различий между обычной и защищенной формами также не обнаружено [30]. В большом метаанализе 50 исследований антитромботической терапии было показано, что при использовании АСК в дозе 100 мг и менее риск всех кровотечений меньше, чем при использовании более высоких доз АСК и других антитромботических агентов. Следует отметить, что при использовании разных доз АСК отличался в основном риск незначительных («малых») кровотечений, риск же значимых кровотечений существенных отличий не имел [31].

Использование защищенных форм АСК все же может влиять на выраженность клинической симптоматики и симптомы диспепсии. В работе Э.П. Яковенко и соавт. [32] показано, что болевой синдром и желудочные диспепсические расстройства значительно чаще выявлялись у пациентов, принимавших АСК с кишечнорастворимой оболочкой. Буферная форма АСК переносилась лучше. Частота выявления эритематозно-геморрагических изменений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки без язв и эрозий в группе пациентов, получавших буферную форму АСК, оказалась гораздо ниже. Частота выявления эрозий и язв, а также степень тяжести поражения слизистой оболочки желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки в группах существенно не различались. В большом датском популяционном исследовании на основании опроса больных были проанализированы симптомы желудочной диспепсии, связанные с приемом разных форм АСК. Было распространено более 50 000 анкет, получено 16 715 опросников (32%): 911 (5%) больных сообщили о приеме обычной формы АСК, 633 (4%) — о приеме кишечнорастворимой формы АСК. Частота симптомов диспепсии на фоне приема защищенной формы АСК была даже несколько выше, чем при использовании простой формы (27,5% и 26,3% соответственно). Частота отдельных симптомов также не отличалась, таким образом, кишечнорастворимая форма АСК не защищала от желудочной диспепсии [33].

Поражения ЖКТ при применении АСК не ограничиваются только слизистой желудка. Из исследований, проведенных с использованием каспульной эндоскопии, известно, что при применении АСК растет и частота поражений тонкого кишечника. При этом было показано, что при использовании кишечнорастворимых форм увеличивается число язвенных поражений кишечника. Частота эрозивных поражений при использовании кишечнорастворимых форм также была выше, чем при использовании буферных форм [34].

Частота эрозивно-язвенных поражений ЖКТ изучалась у пожилых больных (старше 60 лет) и больных среднего возраста (45–60 лет). Все пациенты были сопоставимы по основным клиническим характеристикам (кроме возраста) и получали низкие дозы АСК в форме с кишечнорас-
творимой оболочкой. Состояние тонкого кишечника изучено с использованием капсульной эндоскопии. Частота эрозивных поражений ЖКТ была достоверно выше у пожилых (88,2% и 44,1%; p<0,001), также существенно различалась частота тяжелых повреждений слизистой кишечника (32,4% и 8,8%; p=0,033) [35].

Заключение

Подходы к снижению геморрагических рисков описаны в большом числе клинических рекомендаций по ведению пациентов кардиологического профиля. Назначение ИПП, рассматриваемое как основное профилактическое мероприятие, часто не приводит к успеху у пациентов с низкой приверженностью применению АСК. В связи с этим использование защищенных форм АСК (прежде всего буферных, как Кардиомагнил) действительно ассоциировано с более низким риском кишечной диспепсии и лучшей приверженностью лечению. Применение препаратов АСК без кишечнорастворимой оболочки позволяет получить более предсказуемый антиагрегантный эффект, снизить риск неэффективности терапии. Имеющиеся данные могут помочь практикующему врачу выбрать препарат для длительного использования у пациентов кардиологического профиля.

Статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм» (группа компаний STADA). Мнение автора может не совпадать с мнением компании.