Возможности применения бромфенака в офтальмологической практике | Максимов М.Л., Звегинцева А.А., Каннер И.Д., Лапкин Н.М.

Введение

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) активно используются в клинической практике офтальмолога для лечения боли и воспаления, связанного с офтальмологическими операциями, для предотвращения и лечения кистозного макулярного отека (МО), связанного с хирургией катаракты, и для усиления мидриаза во время операции; при аллергическом конъюнктивите, вирусном конъюнктивите, увеитах, эписклерите и склерите, а также при заболеваниях сетчатки и хориоидеи.

При поражении сосудистой оболочки и конъюнктивы особо выражена экссудация, при поражении роговицы и стекловидного тела — альтерация, с последующим врастанием новообразованных сосудов, которые принимают участие в воспалительном процессе [1]. Локальный воспалительный процесс сопровождается снижением зрительных функций за счет формирования помутнений (роговица, хрусталик), шварт в стекловидном теле, эпи- и субретинальной рубцовой ткани и т. д. Чрезмерное подавление воспаления ведет к утрате его защитной функции и неполноценной репарации, а недостаточное — к чрезмерному повреждению тканей воспалительными агентами с формированием в дальнейшем «грубыx» рубцов. В связи с этим важно подобрать фармакотерапию грамотно. Ведущую роль в лечении воспалительных заболеваний глаз играют НПВС и глюкокортикостероиды (ГКС), которые можно использовать как в монотерапии, так и в комбинации. ГКС оказывают мощное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие и являются «золотым стандартом» лечения воспалительных заболеваний глаз. Но из-за серьезных побочных эффектов, таких как повышение внутриглазного давления (ВГД), снижение местного иммунитета и репаративных процессов, повышение риска возникновения инфекции и офтальмотонуса, катарактогенного и ульцерогенного действия, образования заднекапсулярной катаракты их применение требует особой осторожности [2]. Кроме того, сравнительные исследования эффективности лечения НПВС и ГКС не показали достоверной разницы между результатами [3].

S. Asano et al. [4] сравнивали эффективность диклофенaка и бетаметазона в отношении МО. В ходе исследования было показано, что на фоне применения диклофенака МО выявлялся реже, чем при применении бетаметазона. E.J. Wolf et al. [5] показали, что у пациентов после неосложненной хирургии катаракты, которым в послеоперационном периоде назначали только преднизолон, МО встречался чаще, чем у пациентов, применявших НПВС.

В ретроспективном исследовании L. Kessel et al. [6] показали, что частота МО у пациентов, применявших ГКС, составила 25,3%, тогда как при лечении НПВС — 3,8%.

Кроме того, при применении НПВС в сравнении с ГКС отмечается стабильность ВГД, снижение риска вторичной инфекции, также НПВС обладают анальгезирующим эффектом [7, 8].

Механизм действия НПВС

Механизм действия НПВС достаточно хорошо изучен. Ключевым звеном противовоспалительного эффекта НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты (АК) [9, 10]. НПВС проявляют свои противовоспалительные и обезболивающие свойства за счет ингибирования ферментов циклоoксигеназы (ЦОГ) и синтеза провоспалительных ПГ, которые являются конечными продуктами метаболизма жирных кислот и действуют как каталитические медиаторы множества физиологических или патологических процессов, таких как воспаление, боль, гипертермия, рак, кровоток, тромбоз, функционирование желудочно-кишечного тракта, почек и репродуктивной системы, ревматологические и неврологические заболевания [11].

Арахидoновая кислота является полиненасыщенной жирной кислотой, которая присутствует в фосфолипидах клеточных мембран, представляет собой основу широкого спектра биологически активных эйкозанoидов и их метаболитов, сигнальных молекул, подсемейством которых являются ПГ. Под действием различных стимулов свободная АК высвобождается и впоследствии превращается через путь ЦОГ и ферментный катализ липоксигеназoй в эйкозаноиды. В пути ЦОГ ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 метаболизируют АК до ПГG₂ и ПГH₂, которые затем превращаются различными клеточно-специфическими изомеразами и синтазами в ПГ, простациклин и тромбоксаны (TxA) [12, 13] (рис. 1).

Изоформы ЦОГ представляют собой гемсодержащие ферменты, которые проявляют различные профили экспрессии и играют роль в нескольких физиологических процессах.

За счет снижения синтеза ПГ, НПВС проявляют свое терапевтическое действие. В частности, противовоспалительное действие НПВС обусловлено уменьшением продукции вазодилатирующих ПГ, что приводит к уменьшению отека. Ингибирование ПГE₂ и ПГI₂ действует на центральные и периферические ноцицептивные рецепторы, что позволяет объяснить обезболивающий и жаропонижающий эффекты НПВС [14].

Простагландины ПГD₂, ПГE₂, ПГF_2α, которые были обнаружены в ткани глаза, играют решающую физиологическую роль, являясь мощными терапевтическими мишенями. Рецепторы ПГ и связанные с ними мРНК были локализованы в трабекулярной сети, цилиарной мышце и склере [15]. Наличие рецепторов ПГ в этих тканях является доказательством того, что эндогенные ПГ играют функциональную роль в контроле оттока водянистой влаги из глаза и поддержании ВГД. Кроме того, ПГ могут вызывать расширение сосудов, нарушение гематоофтальмического барьера и миграцию лейкоцитов, одновременно они могут быть вовлечены в ряд патологических состояний, таких как глазное воспаление [16].

Классификация НПВС

Классификация НПВС основана на их химических и фармакологических свойствах, а также избирательности действия по отношению к ЦОГ (табл. 1).

Салицилаты, фенаматы и производные пиразолона в растворе в виде глазных капель либо слишком токсичны, либо слишком нестабильны. Токсичность, отмеченная при использовании местных офтальмологических НПВС, связана с носителем, солюбилизатором и/или консервантом в растворе, а не с активным агентом.

Одним из первых офтальмологических препаратов, появившихся на рынке, был флурбипрофен натрия 0,03% (в 1987 г.). Он давно одобрен FDA для подавления интра­операционного миоза. Диклофенак натрия 0,1%, доступный с 1991 г., используется для лечения послеоперационного воспаления у пациентов после удаления катаракты, а также для временного облегчения боли и светобоязни у пациентов, перенесших операцию по рефракции роговицы. Кетoролак, представленный впервые в 1992 г., в настоящее время является одним из наиболее широко используемых офтальмологических НПВС, одобренных FDA для лечения сезонного аллергического конъюнктивита и воспаления после операции по удалению катаракты и после рефракционной хирургии, является представителем подкласса фенилалкановых кислот. Недавно разработанное НПВС — непафенак используется для лечения послеоперационного воспаления и уменьшения боли в глазах у пациентов, перенесших операцию по удалению катаракты [18]. 

Одним из наиболее эффективных и современныx НПВС для местного применения является производное фенилуксусной кислоты — бромфенак, который в своей формуле имеет атом брома, что повышает его липофильность, проникающую способность в ткани глаза, а также анальгезирующую и противовоспалительную активность. Раствор бромфенака 0,1% для применения в офтальмологии был разработан японской компанией Senju Pharmaceutical Co., Ltd. и одобрен в Японии в 2000 г. Это было первое офтальмологическое НПВС с кратностью применения 2 р/сут. В 2005 г. препарат был впервые одобрен FDA в США, после чего он получил распространение и в других странах мира, включая Россию. Бромфенак эффективен для купирования боли и всех признаков воспаления, вызванных заболеванием или хирургическим вмешательством, подавления развития МО различной этиологии, обладает aнтимиотическим эффектом. Также может быть использован после рефракционной хирургии для уменьшения боли и фотофобии, облегчения зуда при аллергическом конъюнктивите. 

Препарат индометацина 1%, единственного принадлежащего к подклассу индолов, в основном используется после хирургии катаракты (табл. 2).

Фармакокинетика и фармакодинамика НПВС

Все НПВС различаются по их потенциальной способности ингибировать активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Хотя точную концентрацию бромфенака в плазме крови после местного применения установить невозможно, его относительную активность можно оценить путем определения концентрации, необходимой для ингибирования активности фермента ЦОГ на 50% (ингибирующая концентрация 50% — IC₅₀). Чем меньше значение IC₅₀, тем большее ингибирование фермента происходит [19, 20]. Так, например, IC₅₀ бромфенака составляет 23, тогда как диклофенака и амфенака — 85 и 150 соответственно [21, 22].

Также была изучена IC₅₀ бромфенака и кеторолака в отношении ЦОГ-2 in vitro (альвеолярные макрофаги кролика) и выявлено, что ингибирующая способность бромфенака в 18 раз превышает таковую кеторолака: 6,6 и 120 соответственно [23]. В исследованиях каскада АК при каррагениновом конъюнктивальном отеке у кроликов установлена значительно более высокая активность бромфенака как ингибитора продукции ПГ по сравнению с таковой других НПВС — индометацина и пранопрофена [24].

В исследованиях фармакокинетики на животных была оценена проникающая способность и концентрация бромфенака в тканях глаза после трехкратного закапывания (рис. 2). Время достижения пиковых концентраций радиомеченного 0,09% бромфенака варьировало в разных тканях, причем пиковые уровни достигались через 1 ч в склере и сетчатке и через 2 ч во влаге передней камеры, радужке / цилиарном теле, хрусталике и сосудистой оболочке [24].

Применение офтальмологического раствора бромфенака способствует быстрому накоплению препарата в необходимых концентрациях во всех тканях глаза. В ходе доклинических исследований было показано, что длительность абсорбции бромфенака в тканях глаза человека составляет около 15 мин и достигает пика концентрации во внутриглазной жидкости к 150–180-й минуте, IC₅₀ сохраняется более 12 ч (рис. 3). Благодаря этим характеристикам бромфенак проявляет свою противовоспалительную активность при двукратном закапывании [19, 25]. Другие местные НПВС следует применять чаще, поскольку IC₅₀ достигается быстрее. Следовательно, существует доказательная база, что бромфенак имеет существенное преимущество относительно кратности закапывания, так как остальные НПВС для достижения терапевтического эффекта необходимо применять чаще, что не всегда удобно для пациента [26, 27].

Для пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу катаракты, двукратный прием препарата достаточно удобен, что способствует приверженности терапии. Многочисленные клинические исследования подтверждают, что кoмплаентность пациентов, особенно пожилого возраста, улучшается с уменьшением кратности приема препарата [28].

При попадании НПВС местно в глаз снижение уровня ПГ приводит к снижению проницаемости гематоофтальмического барьера, миграции лейкоцитов, изменению ВГД и ограничению гиперемии конъюнктивы, что показывает возможности применения НПВС при различных офтальмологических состояниях [29]. Что касается селективности ЦОГ, то кеторолак считается наиболее сильным ингибитором ЦОГ-1, в то время как бромфенак — наиболее сильным ингибитором ЦОГ-2 [22, 23].

Применение бромфенака в офтальмологии

Одним из серьезных послеоперационных осложнений удаления катаракты является отек макулярной области сетчатки, который приводит к необратимому снижению зрительных функций [30]. Вследствие хирургической травмы происходит инициация каскада АК, приводя к выбросу ПГ, которые, в свою очередь, обусловливают развитие гиперемии, боли, миоза, ухудшения зрения и развития МО [31]. Анатомически МО проявляется накоплением интраретинальной жидкости в наружном плексиформном и внутреннем ядерном слоях сетчатки, что является следствием повреждения гематоретинального барьера [32].

По данным разных авторов, частота развития МО варьирует от 1% до 11%, причем при экстракапсулярной экстракции катаракты данное осложнение развивается в 2–6,7% случаев, при факоэмульсификации — в 0,5% случаев [33]. Однако при наличии у пациента сахарного диабета (СД) риск развития МО увеличивается до 15% и более, из них клинически значимый МО наблюдается в 33% и более случаев. Хронизация процесса происходит у 9,4–12,8% пациентов после экстракции катаракты [34].

Применение НПВС достаточно эффективно в профилактике и лечении МО после удаления катаракты у пациентов как с СД, так и без СД [35–40]. E.D. Donnenfeld et al. [40] показали, что частота развития МО в группе пациентов, применявших бромфенак, была в 4 раза ниже, чем при использовании плацебо. Исследование J. Gross [36] показало, что эффективность бромфенака в снижении риска развития МО была на 70% выше эффективности непафенака. Сравнительный анализ кратности применения НПВС при лечении МО (бромфенак — 2 р/сут, кеторолак — 4 р/сут, диклофенак — 4 р/сут), проведенный D.S. Rho et al. [39], показал, что для достижения противовоспалительного эффекта достаточно двукратного применения бромфенака. Оценка воспалительной реакции к 15-му дню после хирургии катаракты показала ее отсутствие у 46,1% пациентов, применявших бромфенак, и у 26,2% — в группе плацебо. Отмечено и более эффективное купирование болевого синдрома (95% против 70,5%), что согласуется с данными других авторов [38]. В то же время к 6-й неделе лечения достоверной разницы в остроте зрения, объеме макулы и толщине сетчатки после применения бромфенака 1 р/сут и непафенака 3 р/сут не наблюдалось. При этом у пациентов, применявших бромфенак, отмечалось достоверное улучшение зрения по сравнению с исходными данными к 6-й неделе лечения [39].

Изучено влияние бромфенака на скорость эпителизации роговичных разрезов у пациентов после фако­эмульсификации катаракты. У пациентов, получавших в послеоперационном периоде в качестве местной противовоспалительной терапии бромфенак 0,09%, по сравнению с пациентами, получавшими инстилляции дексаметазона 0,1% и диклофенака 0,1%, отмечали достоверное уменьшение протяженности эпителиальных дефектов в ранние сроки [41]. К. Ohara et al. [42] показали, что бромфенак и диклофенак могут применяться при удалении катаракты для ингибирования интраоперационного миоза.

Исследовано применение бромфенака при лечении периферического кератита, эрозии роговицы, ожогах роговицы и конъюнктивы, при нитчатом кератите, ирите, переднем увеите [43, 44]. Бромфенак способствовал более быстрому исчезновению симптомов заболевания с минимальными побочными эффектами, даже при его длительном применении (до 12 нед.). Пострегистрационное исследование, проведенное в Японии, продемонстрировало частоту нежелательных явлений 1,64% и средний уровень эффективности 89,1% на большой группе пациентов (более 3000), которая включала также детей от 1 мес. и пациентов старше 65 лет без ограничений по длительности применения (более 4 нед.). В ходе исследования не было отмечено ни одного случая МО [44]. Таким образом, бромфенак является потенциально безопасной альтернативой офтальмологическим стероидным препаратам для долгосрочного лечения.

Достоверный клинический эффект бромфенака был достигнут у пациентов с синдромом «сухого глаза» (ССГ) как по объективным данным (состояние роговицы и конъюнктивы), так и по субъективным ощущениям пациентов [45]. В связи с меньшей выраженностью ощущений жжения пациенты предпочли применение циклоспорина в комбинации с бромфенаком, а не с кеторолаком [46].

Выявлена эффективность НПВС в лечении сезонного аллергического конъюнктивита [47, 48]. Исследования показали снижение субъективных ощущений (зуд, слезотечение, ощущение инородного тела, выделения из глаз) при закапывании бромфенака всего 2 р/сут, однако объективная оценка статистических различий эффективности препаратов не была проведена.

Некоторыми авторами оценивалась эффективность применения бромфенака вместе с анти-VGF препаратами при экссудативной форме возрастной макулярной дегенерации. C.A. Grant [49] показал, что частота инъекций ранибизумаба в сочетании с местным применением бромфенака была существенно ниже (1,6±0,69), чем в группе пациентов, получавших только ранибизумаб (4,5±0,41). Эти данные находят подтверждение и у других исследователей. В исследованиях F. Gomi et al. [50] среднее количество эндовитреальных инъекций ранибизумаба при сочетании с местным применением бромфенака составило 2,2 (против 3,2 только при инъекциях анти-VGF препарата). Применение бромфенака позволило проводить дорогие инъекции реже. Как уже упоминалось, бромфенак обладает обезболивающим эффектом, что является плюсом при проведении болезненной интравитреальной инъекции.

Заключение

Для лечения боли и воспаления, связанного с офтальмологическими операциями, для предотвращения и лечения кистозного МО, связанного с хирургией катаракты, и для усиления мидриаза во время операции; при аллергическом и вирусном конъюнктивите, увеитах, эписклерите и склерите, а также при заболеваниях сетчатки и хориоидеи в офтальмологии активно используются НПВС.

В исследованиях доказаны преимущества применения и эффективность 0,09% офтальмологического раствора бромфенака, обладающего высокой проникающей способностью и отличающегося более длительным сроком действия по сравнению с другими офтальмологическими НПВС. Бромфенак практически не вызывает ССГ, более того, не повреждает роговицу, как, например, диклофенак или индометацин, поэтому его можно применять длительно. Бромфенак эффективен для купирования боли и всех признаков воспаления, вызванных заболеванием или хирургическим вмешательством, подавляет развитие МО различной этиологии, также он успешно применяется для интраоперационного ингибирования миоза. Двукратное применение данного препарата в течение суток, отсутствие ощущений дискомфорта и минимальное проявление побочных эффектов способствуют повышению комплаентности пациента. Сравнительно высокий профиль безопасности бромфенака, низкий уровень нежелательных реакций, в том числе аллергических, обусловливают его широкое применение.

Сведения об авторах:

^1,2,3Максимов Максим Леонидович — д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии; декан факультета профилактической медицины и организации здравоохранения; профессор кафедры фармакологии; ORCID iD 0000-0002-8979-8084.

^1,4Звегинцева Альбина Айратовна — научный сотрудник; аспирант кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии; ORCID iD 0000-0002-9327-9324.

⁵Каннер Илья Дмитриевич — студент факультета фундаментальной медицины; ORCID iD 0000-0003-4632-0547.

⁶Лапкин Никита Михайлович — студент лечебного факультета; ORCID iD 0000-0001-6078-9240.

¹КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 420012, Россия, г. Казань, ул. Муштари, д. 11.

²ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1.

³ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

⁴ГАУЗ «РКБ МЗ РТ». 420064, Россия, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138.

⁵МГУ имени М.В. Ломоносова. 119991, Россия, г. Москва, Ленинские горы, МГУ, корп. А.

⁶ФГБОУ ВО «ЯГМУ» Минздрава России. 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5.

Контактная информация: Максимов Максим Леонидович, e-mail: maksim_maksimov@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 19.08.2021.

About the authors:

^1,2,3Maksim L. Maksimov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy; Dean of the Faculty of Preventive Medicine and Public Health Organization; professor of the Department of Pharmacology; ORCID iD 0000-0002-8979-8084.

^1,4Albina A. Zvegintseva — researcher, postgraduate student of the Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy; ORCID iD 0000-0002-9327-9324.

⁵Il’ya D. Kanner — student of the Faculty of Fundamental Medicine; ORCID iD 0000-0003-4632-0547.

⁶Nikita M. Lapkin — student of the Medical Faculty; ORCID iD 0000-0001-6078-9240.

¹Kazan State Medical Academy — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 11, Mushtari str., Kazan, 420012, Russian Federation.

²Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation.

³Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation.

⁴Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 138, Orenburgskiy tract, Kazan, 420064, Russian Federation.

⁵Lomonosov Moscow State University, 1, Leninskie Gory, Moscow, 119991, Russian Federation.

⁶Yaroslavl State Medical University, 5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000, Russian Federation.

Contact information: Maksim L. Maksimov, e-mail: maksim_maksimov@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 19.08.2021.