Терапия неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации: обоснованные ожидания врача и пациента | Дурасов А.Б.

Введение

Неоваскулярная («влажная») форма возрастной макулярной дегенерации (нВМД) является ведущей причиной необратимого снижения зрительных функций у людей в возрасте старше 60 лет в экономически развитых странах. До относительно недавнего времени диагноз нВМД был фактически приговором для пациента в отношении зрительного прогноза — и докторам, и пациентам было ясно, что снижение центрального зрения неизбежно, вопрос только в сроках сохранения функционально полезного зрения пораженного глаза, а также в сроках поражения парного глаза и инвалидизации пациента.

Открытие роли сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в патогенезе нВМД и других вазопролиферативных заболеваний и последовавшие за этим создание и вывод на рынок анти-VEGF препаратов привели к появлению в арсенале офтальмологов ингибиторов ангиогенеза, что позволило радикальным образом изменить ситуацию [1]. Рандомизированные клинические исследования (РКИ), в которых изучалось действие новых препаратов, показали, что с их помощью можно не только избежать снижения остроты зрения (ОЗ), но и добиться ее повышения [2–4].

Однако с началом более широкого применения анти-VEGF препаратов в реальной клинической практике оказалось, что далеко не во всех случаях полученные результаты соответствуют данным РКИ и оправдывают ожидания от терапии, успешность которой пациентами и врачами может оцениваться по-разному.

Установлено, что ответ на лечение анти-VEGF препаратами зависит от множества причин, в т. ч. от характеристики поражения, продолжительности заболевания, исходной ОЗ, регулярности лечения и т. д. Более того, морфологический и функциональный ответы на антивазопролиферативную терапию не обязательно коррелируют. Успех лечения с точки зрения пациента в наибольшей степени определяется улучшением зрения, однако дополнительными немаловажными критериями являются продолжительность курса лечения, последующая кратность визитов в клинику, частота инъекций и т. д. [5–7].

В настоящее время важными задачами офтальмолога являются определение параметров эффективности ответа на анти-VEGF терапию у пациентов с нВМД, их интерпретация, рекомендации по тактике дальнейшего лечения, особенно у пациентов, демонстрирующих недостаточный начальный морфофункциональный ответ.

Подходы к оценке ответа на анти-VEGF терапию

W.M. Amoaku et al. (2015) [7] была предложена унифицированная классификация успешности ответа на терапию анти-VEGF на основе двух групп параметров: ОЗ и морфологии макулы по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) (табл. 1).

Однако по прошествии времени становится понятно, что данная классификация не является всеобъемлющей и не может служить идеальным инструментом для применения в рутинной работе, т. к. в ней не учитывается целый ряд характеристик и некоторых особенностей пациента.

Например, при оценке динамики ОЗ важную роль играет ее исходный уровень: можно ожидать, что у пациентов с исходно низкой ОЗ (24–34 буквы ETDRS) будет наблюдаться большая ее прибавка, чем у пациентов с исходно высокой ОЗ (55 букв ETDRS), что объясняется достижением «эффекта потолка» [8].

Кроме того, ряд авторов обращают внимание на необходимость оценки ОЗ с точки зрения не только ее динамики, но и времени до достижения результата с момента начала анти-VEGF терапии с целью оценки долгосрочных результатов лечения. Так, в исследовании CATT в группе пациентов без динамики ОЗ в течение первых 3 мес. лечения у 45% наблюдалась прибавка ≥1 строки к концу 1 года терапии; доля пациентов, которые достигали максимальной ОЗ позже 3–6 мес. от начала терапии, составила около 30% [9]. Схожие данные были получены в исследовании HARBOR, где 23,5% пациентов имели поздний функциональный ответ на проводимое лечение и характеризовались по сравнению с группой раннего функционального ответа (до 3 мес.) более высокой исходной ОЗ (55,2 буквы ETDRS против 52,5 буквы), меньшей ТЦЗС (311,9 мкм против 362 мкм), большей площадью ХНВ (3,4 ДЗН против 2,8 ДЗН) [10]. Таким образом, оценка ответа на лечение не может считаться полной и объективной в первые несколько месяцев от его начала, т. к. при продолжении анти-VEGF терапии у значительной части пациентов с недостаточным начальным функциональным ответом можно ожидать положительной динамики ОЗ.

Тип ХНВ, который не был принят во внимание в классификации W.M. Amoaku et al., по мнению многих исследователей, также является предиктором как функционального, так и морфологического ответа на анти-VEGF терапию. J. Li et al. были получены данные, свидетельствующие о том, что при ХНВ 3 типа наибольшее снижение толщины сетчатки достигается значительно быстрее, чем при ХНВ 1 типа (через 3 мес. — при ХНВ 3 типа, через 12 мес. — при ХНВ 1 типа), что соотносится со статистически значимой разницей функциональных результатов при ХНВ 1 и 3 типа (прибавка букв ETDRS при ХНВ 1 типа — 6,38, при ХНВ 3 типа — 9,73) [11].

А. Ebneter et al. было установлено, что при применении интравитреальных инъекций афлиберцепта наибольшая прибавка ОЗ к концу 12 мес. наблюдается у пациентов с полипоидной хориоидальной васкулопатией; в то же время наименьшую динамику при оценке ТЦЗС демонстрируют пациенты с преимущественно классическим типом ХНВ [12]. Таким образом, при прочих равных, степень функционального и морфологического ответа, которая может считаться достаточной для пациента с ХНВ 1 типа, будет менее удовлетворительной для пациента с ХНВ 3 типа. Это является еще одной причиной невозможности унификации ответа на терапию и необходимости оценки каждого пациента индивидуально.

Также при прогнозировании функциональных исходов применения анти-VEGF препаратов необходимо принимать во внимание наличие сопутствующей патологии, такой как макулярная атрофия, очаги фиброза, которые могут оказать негативное влияние на прибавку ОЗ. Так, в post hoc (в переводе с латинского «после этого») анализе исследования HARBOR было установлено, что прибавка ОЗ к концу 2-го года в группе пациентов с наличием макулярной атрофии была меньше, чем у пациентов без макулярной атрофии (+6,7 против +9,1) [13].

Еще несколько лет назад оценка анатомического ответа на анти-VEGF терапию основывалась преимущественно на изменении ТЦЗС, но в настоящее время, с развитием диагностических методик и более глубоким пониманием патогенеза заболеваний сетчатки, связанных с неоваскуляризацией, оценка анатомического ответа на проводимую терапию предусматривает дифференцированный подход к анализу ретинальной жидкости. Детальный качественный и количественный анализ основных типов жидкости — ИРЖ, СРЖ и ОПЭС у пациентов с нВМД позволяет выбрать необходимый режим антиангиогенной терапии, ее длительность, прогнозировать анатомо-функциональные результаты [14].

В частности, ИРЖ интерпретируется как биомаркер, характерный для поздних стадий патологического процесса при нВМД, и свидетельствует о длительном хроническом течении дегенеративных изменений в сетчатке. При этом в отношении СРЖ многие авторы отмечают наличие возможного благоприятного воздействия на максимальную корригированную ОЗ (МКОЗ) в случае ее наличия на исходном этапе [15]. Аналогичные данные были получены в ходе субанализа исследования CATT, где было установлено, что ИРЖ оказывает отрицательное влияние на динамику функциональных показателей в процессе лечения анти-VEGF препаратами. Так, к 52-й неделе терапии ранибизумабом у пациентов с сохранением ИРЖ субфовеальной локализации МКОЗ составляла 62 буквы по шкале ETDRS, у пациентов с сохранением ИРЖ экстрафовеальной локализации — 67 букв, у пациентов без признаков ИРЖ — 71 букву [16]. В то же время в отношении сохранения СРЖ не отмечалось отрицательного влияния на показатели ОЗ. Схожие результаты были получены и в отдаленном периоде [16].

Более того, в исследовании FLUID при сравнении групп «интенсивного» и «мягкого» режима «лечить и увеличивать интервал» (Treat-and-Extend, T&E) (допускалось сохранение ≤200 мкм СРЖ субфовеальной локализации) изменение ОЗ было сопоставимым между двумя исследуемыми группами (p=0,63 и p=0,99 соответственно). Таким образом, увеличение интервала между инъекциями (уменьшение бремени терапии) возможно даже при персистенции небольшого количества СРЖ и без ущерба для результатов лечения [17].

Выбор оптимальной тактики ведения пациента

Оценивая степень ответа на проводимую анти-VEGF терапию, необходимо принимать во внимание вопросы, касающиеся правильности проводимого лечения, в т. ч. раннего начала терапии,  ее регулярности, выбора режима дозирования интравитреальных инъекций и т. д. Невозможно получить максимальную для данного пациента прибавку ОЗ с ее поддержанием в долгосрочной перспективе, а также адекватно оценить ответ на терапию при хаотичном и несвоевременном проведении лечения.

На важность своевременного начала терапии нВМД указывают J.H. Lim et al. [18], которые отмечают, что вероятность повышения ОЗ на 2 строки составляет 38% у пациентов, получивших первую инъекцию в течение 4 нед. с момента появления симптомов, и только 26% у пациентов с отсрочкой лечения на 8 нед. и более. Авторы делают вывод, что для достижения максимальной эффективности терапии лечение необходимо начинать как можно раньше после появления симптомов, а также подтверждают постулат о том, что любые искажения и затуманивание зрения или центральную скотому следует рассматривать как показания к срочной консультации офтальмолога. Подчеркивается также важность того, что эта информация должна быть донесена до пациентов, находящихся в группе риска по развитию ВМД, с целью обеспечения более ранней диагностики и начала лечения.

P.S. Muether et al. [19] отмечают, что снижение ОЗ за время задержки между появлением показаний к возобновлению лечения и началом лечения в режиме PRN (от лат. pro re nata — по необходимости) значительно превосходит прибавку зрения в результате возобновления терапии. При этом толщина сетчатки значительно уменьшается после начала лечения. Это расхождение функциональных и анатомических данных может быть обусловлено гибелью фоторецепторов вследствие повторного накопления и последующего рассасывания ретинальной жидкости. Авторы делают вывод, что при терапии в режиме PRN затягивание времени между возникновением показаний и выполнением инъекции может привести к необратимой потере зрения.

C. Framme et al. [20], анализируя применение афлиберцепта в Германии на протяжении 12 мес. в условиях реальной клинической практики, пришли к выводу, что при регулярном лечении можно достичь результатов, сравнимых с результатами РКИ.

Еще одним фактором, позволяющим увеличить эффективность лечения при снижении частоты инъекций и числа визитов пациента к врачу, является выбор оптимального режима дозирования.

Режимы дозирования анти-VEGF препаратов подробно рассмотрены в обзоре Р.Р. Файзрахманова [21]. Автор отмечает, что среди существующих наиболее оптимальным является режим T&E, причем при использовании афлиберцепта можно ожидать большей по сравнению с другими препаратами продолжительности супрессии внутриглазного VEGF.

Ю.С. Астахов и соавт. [22] в своем обзоре режимов назначения ингибиторов ангиогенеза также отмечают, что режим T&E является компромиссом при выборе между наиболее эффективным фиксированным режимом достаточно частых инъекций (который у большинства пациентов не удается соблюдать в реальных условиях, вне протоколов клинических испытаний) и довольно простым для использования в рутинной практике, но заведомо недостаточно эффективным режимом PRN. Авторы делают вывод, что, применяя афлиберцепт в режиме T&E, удается подобрать такую кратность инъекций, чтобы обойтись их минимальным количеством, но при этом не потерять в эффективности.

T. Hanemoto et al. [23], сравнивая различные режимы дозирования, пришли к выводу, что лечение нВМД в режиме T&E приводит к снижению количества визитов в клинику по сравнению с режимом PRN, при котором требуются дополнительные диагностические визиты для поддержания оптимального функционального результата. Это сопровождается снижением финансового бремени, временных затрат, а также эмоциональных переживаний пациентов и сопровождающих их лиц. Авторы высказывают предположение, что режим T&E может иметь и другие преимущества, в т. ч. при переключении на него с режима PRN.

A.H. Ross et al. [24] в рекомендациях, выработанных на заседании круглого стола британских экспертов по заболеваниям сетчатки, отмечают, что рост потребности в лечении пациентов с нВМД может опережать возможности по оказанию оптимальной помощи этой категории пациентов. Эксперты делают вывод, что долгосрочная польза от применения режима T&E может включать более высокую ОЗ, чем при использовании режима PRN, а также меньшее бремя лечения, чем при применении фиксированного режима, что позволяет оптимизировать использование ресурсов системы здравоохранения и повысить качество жизни пациентов. При практическом применении режима T&E необходимо руководствоваться разработанными на основе показателей ОЗ, морфологии сетчатки и ОКТ специфическими критериями сокращения, сохранения и увеличения интервала между инъекциями. Отмечается также, что о преимуществах режима T&E должны быть осведомлены все участники процесса — пациенты и персонал клиники, включая руководителей, ведущих клиницистов и административный персонал.

Vision Academy Steering Committee [25] сформулировал 4 ключевых принципа, которым должен соответствовать идеальный режим анти-VEGF терапии заболеваний сетчатки. Авторы считают, что идеальный режим лечения должен быть эффективным, проактивным, индивидуализированным и удобным. Остановимся на этих принципах подробнее, поскольку они довольно точно резюмируют накопленные к настоящему времени данные клинических исследований и рекомендации по их практическому применению.

1. Максимизируйте и поддерживайте прибавку ОЗ для всех пациентов.

Достижение и сохранение достигнутой прибавки ОЗ должно быть целью анти-VEGF терапии для всех пациентов, а не только для тех, кто хорошо отвечает на терапию. Раннее начало лечения и достаточная частота инъекций в равной степени необходимы для достижения и сохранения максимальной прибавки ОЗ.

2. Планируйте, когда выполнять следующую инъекцию, а не решайте вопрос о том, надо ли делать инъекцию сейчас.

Успех анти-VEGF терапии зависит не только от лечения активного заболевания, но и от предотвращения рецидивов и ухудшения состояния. Планирование следующей инъекции помогает минимизировать вероятность опоздания с лечением, дает время на подготовку к инъекции и оптимизирует рабочий процесс в клинике. Пациент также получает преимущество, заранее зная время инъекции и имея возможность спланировать свои дела. Проактивный режим, такой как T&E, позволяет докто­рам «опережать» заболевание и, минимизируя необходимость промежуточных диагностических визитов, помогает уменьшить бремя лечения как для клиники, так и для пациента.

3. Подбирайте интервал между инъекциями в соответствии с нуждами пациента.

Длительность супрессии VEGF варьирует у разных пациентов и различается у разных анти-VEGF препаратов. Анти-VEGF препараты, обладающие большей длительностью действия, позволяют достичь более длительных интервалов между инъекциями, чем препараты с меньшей длительностью действия. Индивидуальный подход к определению интервалов лечения устраняет необходимость в промежуточном мониторинге, в то же время обеспечивая оптимальный результат для пациента.

4. Выполняйте инъекцию на каждом контрольном визите.

Мониторинг и лечение во время одного и того же визита устраняют вероятность активизации заболевания, что может произойти между отдельными визитами для диагностики и лечения. Количество визитов, необходимых каждому пациенту, сокращается, что снижает нагрузку на него и на клинику, а также уменьшает стресс, испытываемый пациентом.

Если все 4 принципа применяются на практике, то это принесет пользу и пациенту, и врачу Применение персонализированного подхода и снижение бремени терапии могут также повысить приверженность пациентов лечению. Авторы, рекомендуя придерживаться указанных принципов, рассчитывают на улучшение маршрутизации пациентов, уменьшение бремени для клиники, оптимизацию результатов для каждого пациента с минимизацией задержек в лечении и риска потери зрения.

Проблема неприверженности лечению

Неприверженность лечению и несоблюдение режима дозирования в настоящее время рассматриваются в качестве одной из важнейших проблем, препятствующих предотвращению потери зрения при нВМД, несмотря на успех основных клинических исследований, доказывающих эффективность применения анти-VEGF терапии [26]. В некоторых публикациях указывается, что частота несоблюдения режима терапии и неприверженности лечению достигает 60% при сроке наблюдения 2 года. Однако, несмотря на важность этой проблемы, факторы, приводящие к ее возникновению, до конца не ясны. Нет четкого понимания того, как можно бороться с этим. Даже сами определения понятий «неприверженность» и «несоблюдение режима» отличаются в различных работах. Большинство случаев неприверженности лечению регистрируются в течение первых 6–12 мес. терапии. Это, по мнению авторов, свидетельствует о том, что по мере преодоления первоначально возникающих барьеров и выработки определенного, рутинного режима терапии уровень комплаентности пациентов повышается.

Причины и факторы риска неприверженности лечению и несоблюдения режима разнообразны. Среди них выделяют такие связанные с пациентом факторы, как системная сопутствующая патология, большая удаленность дома от клиники, отсутствие сопровождающих и низкая исходная ОЗ. Положительным фактором является эффективность лечения, т. к. пациенты, отмечающие повышение ОЗ в результате терапии, более привержены лечению и лучше соблюдают его режим. Роль финансовых и социально-экономических факторов варьирует в различных странах в зависимости от особенностей финансирования анти-VEGF терапии в системе здравоохранения, однако отмечается, что имеет значение не только стоимость самого препарата, но и сопутствующие расходы, например на поездку в клинику, а также потеря дохода, когда сопровождающему лицу приходится отпрашиваться для поездки с работы. Отмечается также, что пациенты считают значительным бременем диагностические посещения клиники и предпочитают режимы с меньшим количеством визитов, такие как T&E. Кроме того, авторы выражают определенную озабоченность в отношении пандемии новой коронавирусной инфекции, роль которой в возникновении или поддержании неприверженности лечению и несоблюдении его режима еще предстоит выяснить.

Проблеме приверженности лечению в реальной практике посвящена также работа K.M. Droege et al. [27]. Авторы указывают, что положительным эффект анти-VEGF препарата при лечении нВМД будет только в том случае, если пациенты соблюдают режим ежемесячных диагностических визитов. Несмотря на необходимость частых визитов, уровень комплаентности большинства пациентов в исследовании был высоким. Пациенты отмечали, что основные сложности связаны с поездками, также их больше беспокоила тревога в отношении получения негативного результата обследования, чем страх перед предстоящей инъекцией. Это, по мнению авторов, может быть аргументом в пользу фиксированного режима по сравнению с режимом PRN.

На приверженность лечению и соблюдение его режима влияет информированность пациента. T. Joko et al. [28] при помощи анкетирования оценили предпочтения пациентов при выборе того или иного режима дозирования. Большинство пациентов выбрали режим T&E, основываясь на информации о большей вероятности поддержания ОЗ в течение 2 лет. Авторы делают вывод, что при выборе режима терапии необходимо информировать пациентов о вероятности долговременного сохранения зрения, поскольку это может повысить их приверженность выбранному режиму дозирования, а также выполнению требуемого количества инъекций.

Заключение

Таким образом, резюмируя, можно сказать, что сегодня и врач, и пациент вправе ожидать от антивазопролиферативной терапии нВМД хороших функциональных и анатомических результатов при соблюдении ряда необходимых условий: при четкой оценке индивидуальных особенностей пациента (исходный уровень ОЗ, тип ХНВ, сопутствующие заболевания, состояние ретинальной жидкости и ее дифференциация); своевременном (как можно более раннем) начале лечения после постановки диагноза и определения соответствующих показаний; строгом следовании проактивному персонализированному режиму T&E с выполнением необходимого количества инъекций с индивидуально подобранным интервалом; применении препарата афлиберцепт, обладающего наибольшей из доступных на сегодняшний день анти-VEGF препаратов длительностью супрессии VEGF, что позволяет достичь максимального интервала между инъекциями до 16 нед. [21, 29, 30] и обеспечить тем самым уменьшение бремени лечения и повышение качества жизни пациентов с этим серьезным, потенциально инвалидизирующим заболеванием.

Сведения об авторе:

Дурасов Андрей Борисович — к.м.н., хирург-офтальмолог; ORCID iD 0000-0002-5555-4217.

Офтальмологическая клиника «Октопус» (ООО «Точка зрения»), Россия, 443067, г. Самара, ул. Карбышева, д. 63.

Контактная информация: Дурасов Андрей Борисович, e-mail: andrey_durasov@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. 

Конфликт интересов отсутствует. 

Статья поступила 02.08.2021.

About the author:

Andrey B. Durasov — C. Sc. (Med.), ophthalmic surgeon; ORCID iD 0000-0002-5555-4217.

Ophthalmology Clinic «Octopus»  («Tochka zreniya» Ltd), 63, Karbyshev str., Samara, 443067, Russian Federation.

Contact information: Andrey B. Durasov, e-mail: andrey_durasov@mail.ru.

Financial Disclosure: the author has not a financial or property interest in any material or method mentioned. 

There is no conflict of interests. 

Received 02.08.2021.