Кальциевый дисбаланс в патогенезе симптоматических гастодуоденальных язв, ассоциированных с нестероидными противовоспалительными средствами, и эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов в их лечении

Л.А. Фомина
Тверской государственный медицинский университет (Тверь, Россия)

Резюме

Обследовано 84 пациента с рецидивом язвенной болезни и симтоматическими гастродуоденальными язвами (СГДЯ), ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Первая группа состояла из пациентов с рецидивом ЯБ, вторая — больных с СГДЯ. Группы не отличались по возрасту, полу и локализации язв. Каждая включала 7 мужчин, средний возраст которых составил 49,4±3,6 лет, и 7 женщин в возрасте 51,2±2,2 лет. У 9 обследованных язвы располагались в желудке, у 5 — в двенадцатиперстной кишке.

Все пациенты этих двух групп кроме комплексной терапии, включающей диету, охранительный режим, цитопротекторы, антисекреторные средства, по показаниям препараты эрадикационной Нр-терапии I линии, получали БМКК нифедипин по 0,01 трехкратно в течение курса лечения (2–4 недели).

Для уточнения эффективности использования нифедипина при лечении рецидива ЯБ и СГДЯ была сформирована третья группа, включающая 56 больных (42 мужчины и 14 женщин) с рецидивом ЯБ (12 пациентов с язвами желудка, 44 — двенадцатиперстной кишки), средний возраст 33,9±11,7 года, получавших аналогичную двум основным группам терапию только без нифедипина.

Исследование кальция крови установило, что гастродуоденальные язвы сопровождаются значимым (р<0,05) его повышением по сравнению со здоровыми лицами (2,04±0,05 ммоль/л) во всех группах.

При изучение регионарной микроциркуляции в биоптатах СО периульцерозной зоны у всех обследованных с рецидивом ЯБ и СГДЯ выявлялись ее нарушения, характеризующиеся полнокровием и расширением капилляров и венул, спазмом артериол, микротромбами, отеком и геморрагиями в периваскулярной ткани. Однако СГДЯ и более существенному увеличению уровня кальция крови сопутствовали более выраженные сосудистые и внутрисосудистые нарушения, а рецидиву ЯБ — периваскулярные изменения конечного кровотока.

Сопоставляя представленные данные с результатами наших исследований, изложенных в предыдущих работах, можно считать, что СГДЯ как и рецидив ЯБ протекает на фоне дисфункции кальцийрегулирующей системы с повышением уровня кальция крови, способствующего формированию таких механизмов ульцерогенеза как нарушение регионарной микроциркуляции, активация кислотно-пептического фактора и развитие гипермоторной дискинезии желудка.

Вывод. Симптоматические гастродуоденальные язвы, как и рецидив язвенной болезни сопровождаются повышением уровня кальция крови, отражающим дисфункцию кальцийрегулирующей системы и способствующим формированию основных механизмов ульцерогенеза. Включение в комплекс терапии симптоматических гастродуоденальных язв, ассоциированных с НПВС, и рецидива язвенной болезни блокаторов медленных кальциевых каналов патогенетически оправдано и клинически эффективно.

Язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки могут быть проявлением не только язвенной болезни (ЯБ), но и носить симптоматический характер [1]. Это особенно актуально в настоящее время, когда распространенность коморбидной патологии достаточно высока.

Одной из причин образования симптоматических гастродуоденальных язв (СГДЯ) является применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [2, 3, 4, 5, 6]. Установлено, что эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки развиваются у 20–50% больных, длительно принимавших данные лекарственные средства. При этом риск развития поражений сохраняется в течение нескольких месяцев после отмены препарата, особенно у пожилых пациентов [7].

Основа механизма действия НПВС связывается с угнетением синтеза простагландинов, к эффектам которых относятся продукция слизи, образование бикарбонатов, контроль синтеза хлористоводородной кислоты, сохранение достаточного кровотока и обеспечение репарации слизистой оболочки (СО) [8, 9, 10]. Оказывая противовоспалительное действие, НПВС отчетливо снижают защитный потенциал СО пищеварительного тракта, способствуя развитию эрозивно-язвенных поражений.

Предыдущими нашими исследованиями было показано, что рецидив ЯБ, ее сочетание с артериальной гипертензией протекает на фоне дисфункции кальцийрегулирующей системы, характеризующейся повышением паратирина и кальция, некоторым увеличением кальцитонина и снижением фосфора крови [11, 12, 13]. Согласно исследованиям А.М. Уголева [14], В.Т. Ивашкина с соавт. [15] в кальцийрегулирующей системе кальций выступает в роли вторичного мессенджера, т.е. реализация действия кальцийрегулирующих гормонов на организм осуществляется во многом посредством влияния кальция на различные физиологические процессы, а уровень его в крови может служить показателем функционального состояния системы в целом.

Известно, что повышение уровня кальция крови у больных ЯБ способствует активации кислотно-пептического фактора, развитию моторных нарушений и микроциркуляторных расстройств в гастродуоденальной зоне 16, 17, 18, 19]. Включение в комплекс терапии заболевания блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) предотвращает патогенное действие повышенного уровня кальция крови, способствует устранению морфо-функциональных изменений в гастродуоденальной зоне, сокращает сроки рубцевания язв и увеличивает процент их заживления [20, 21].

Л.Н. Роговой с соавт. [22] установлено, что экспериментальные ацетатные язвы желудка у крыс сопровождаются существенным увеличением содержания кальция в биологических жидкостях. Экспериментальными исследованиями, проведенными на нашей кафедре, показано, что развитие эрозивно-язвенных поражений СО желудка у кроликов, воспроизводимых травмой солнечного сплетения, сопровождалось значимым увеличением кальция крови, а применение паратирина в этих условиях приводило к более существенному его повышению и выраженности поражений желудка животных [23, 24].

Однако состояние и значение кальциевого баланса как показателя функциональной активности кальцийрегулирующей системы в механизмах патогенеза СГДЯ, ассоциированных с НПВС, и возможность использования в их лечении БМКК практически не выяснены.

Цель исследования – изучить уровень кальция крови как показателя функционального состояния кальцийрегулирующей системы при СГДЯ, ассоциированных с приемом НПВС, в зависимости от выраженности ульцерозного процесса, состояния регионарной микроциркуляции и функций желудка, определить патогенетическую оправданность применения БМКК при их лечении.

Материалы и методы

Обследовано 84 больных с язвенными поражениями гастродуоденальной зоны, 70 из них с рецидивом ЯБ и 14 пациентов с СГДЯ, развившихся на фоне приема НПВС по поводу деформирующего остеоартрита и дорсопатий.

Для сопоставления характера изменений кальция крови, как показателя состояния кальцийрегулирующей системы, выяснения его влияния на активность ульцерозного процесса, нарушение регионарной микроциркуляции и функций желудка при этих двух патологиях были сформированы две (основных) группы по 14 человек в каждой. Первая группа состояла из пациентов с рецидивом ЯБ, вторая – больных с СГДЯ. Группы не отличались по возрасту, полу и локализации язв. Каждая включала 7 мужчин, средний возраст которых составил 49,4±3,6 лет, и 7 женщин в возрасте 51,2±2,2 лет. У 9 обследованных язвы располагались в желудке, у 5 – в двенадцатиперстной кишке.

Все пациенты этих двух групп кроме комплексной терапии, включающей диету, охранительный режим, цитопротекторы, антисекреторные средства, по показаниям препараты эрадикационной Нр-терапии I линии, получали БМКК нифедипин по 0,01 трехкратно в течение курса лечения (2–4 недели).

Для уточнения эффективности использования нифедипина при лечении рецидива ЯБ и СГДЯ была сформирована третья группа, включающая 56 больных (42 мужчины и 14 женщин) с рецидивом ЯБ (12 пациентов с язвами желудка, 44 – двенадцатиперстной кишки), средний возраст 33,9±11,7 года, получавших аналогичную двум основным группам терапию только без нифедипина.

О рубцевании язв в трех группах судили через 4 недели после начала терапии.

Для отработки собственных нормативов обследовано 30 здоровых лиц-добровольцев в возрасте 31,4±9,6 лет. Все пациенты заполняли согласие на участие в обследовании.

У больных проводили в динамике клиническое и эзофагогастродуоденоскопическое исследования, определяли кальций крови (по методу Л. А. Контарович и Л. Д. Белинской в модификации Л. И. Стрельникова), кислото- (фракционным способом зондирования по Н. И. Лепорскому в модификации Веретянова-Новикова-Мясоедова), пепсиногено- (по методу В. Н. Туголукова), гастромукопротеидообразующую (по методу Glass, Boyd) функции желудка и его биоэлектрическую активность (электрогастрография по М. А. Собакину). Регионарную микроциркуляцию изучали посредством световой микроскопии в биоптатах СО желудка и двенадцатиперстной кишки из периульцерозной зоны и области рубца.

Результаты и их обсуждение

Изучение основных клинических симптомов проявления заболеваний показало, что до начала лечения у больных с ЯБ болевой синдром выявлялся у 13 (92,9%) из 14 обследованных в 1-й и у 53 (94,6%) из 56 больных в 3-й группе, а при СГДЯ (2-я группа) только у 6 (42,9%) пациентов из них. При этом выраженность болевых ощущений преобладала при ЯБ. Диспепсические жалобы отмечали все (100%) пациенты 1-й и 3-ей групп и 9 (64,3%) обследованных 2-й группы. Следует отметить, что среди больных с СГДЯ отсутствие клинических проявлений патологии гастродуоденальной зоны выявлено у 5 пациентов (35,7%), а основанием для проведения ЭГДС послужил длительный прием НПВС.

Исследование кальция крови установило, что гастродуоденальные язвы сопровождаются значимым (р<0,05) его повышением по сравнению со здоровыми лицами (2,04±0,05 ммоль/л) во всех группах.

При сравнительном анализе кальция крови в двух основных группах выявлено (табл. 1), что у больных с СГДЯ (2-я группа) кальциемия в целом, у женщин и при локализации язв в желудке была достоверно (р<0,05) выше, чем у обследованных с ЯБ (1-я группа).

Таблица 1. Кальций крови в группах в зависимости от пола больных и локализации язвы (М±m)

Примечание: р – достоверность различий между 1-й и 2-й группами, n – количество обследованных

При изучении регионарной микроциркуляции в биоптатах СО периульцерозной зоны у всех обследованных с рецидивом ЯБ и СГДЯ выявлялись ее нарушения, характеризующиеся полнокровием и расширением капилляров и венул, спазмом артериол, микротромбами, отеком и геморрагиями в периваскулярной ткани. Однако СГДЯ и более существенному увеличению уровня кальция крови сопутствовали более выраженные сосудистые и внутрисосудистые нарушения, а рецидиву ЯБ – периваскулярные изменения конечного кровотока.

Значимое повышение уровня кальция крови у обследованных сравниваемых групп сопровождалось не только нарушениями регионарной микроциркуляции в гастродуоденальной зоне, но и изменениями показателей функционального состояния желудка, особенно выраженными при СГДЯ. Это, прежде всего, касалось более достоверно выраженного повышения общей кислотной продукции и свободной соляной кислоты в стимулированную фазу секреции, существенно сниженного уровня гастромукопротеидов и увеличения моторики желудка по данным величин амплитуды биопотенциалов элекрогастрограмм (табл. 2).

Таблица 2. Показатели секреторной и моторной функций желудка в группах (М±m)

Примечание: * – достоверность различий со здоровыми, ** – достоверность различий между больными 1-й и 2-й групп, n – количество обследованных

Сопоставляя представленные данные с результатами наших исследований, изложенных в предыдущих работах [11, 12, 20], можно считать, что СГДЯ как и рецидив ЯБ протекает на фоне дисфункции кальцийрегулирующей системы с повышением уровня кальция крови, способствующего формированию таких механизмов ульцерогенеза как нарушение регионарной микроциркуляции, активация кислотно-пептического фактора и развитие гипермоторного дискинеза желудка. Это послужило основанием для выяснения вопроса о рациональности и клинической эффективности включения в комплекс терапии СГДЯ, ассоциированных с НПВС, как и рецидива ЯБ БМКК, для устранения влияния повышенного уровня кальция крови на формирование механизмов патогенеза гастродуоденальных язв.

Установлено, что включение БМКК нифедипина в комплексную терапию пациентам 1-й и 2-й групп по сравнению с 3-ей, не получавшим данный препарат, приводило к более быстрой ликвидации болевого синдрома и диспепсических расстройств, сокращало сроки рубцевания язв и повысило частоту их заживления, особенно в группе больных с СГДЯ (табл. 3).

Таблица 3. Показатели эффективности лечения больных в группах (М±m)

Важно отметить, что включение в комплекс терапии БМКК нифедипина не только ускорило ликвидацию клинических и морфологических проявлений болезни, но и способствовало нормализации кальция крови и функций желудка как при рецидиве ЯБ, так и СГДЯ. В то время как у больных ЯБ с комплексной терапией без нифедипина уровень кальция крови и показатели кислото- и пепсиногенообразования после проведенного лечения оставались значимо (р<0,05) повышенными (табл. 4).

Таблица 4. Кальций крови, показатели секреторной и моторной функций желудка у больных в группах после лечения (М±m)

Примечание: * – достоверность различий со здоровыми n – количество обследованных

Суммируя полученные данные можно заключить, что повышение уровня кальция крови при СГДЯ как и при рецидиве ЯБ является одним из проявлений дисфункции кальцийрегулирующей системы, способствующих активации одних из основных механизмов ульцерогенеза (рис. 1).

Рис. 1. Кальциемия в патогенезе СГДЯ, ассоциированных с НПВС

Включение в комплекс терапии нифедипина, блокирующего патогенное действие повышенного уровня кальция крови на клеточном уровне, способствует нормализации регионарной микроциркуляции, функций желудка и процессов репарации в гастродуоденальной зоне, устраняя тем самым эндогенные факторы риска, влияющие на дисфункцию кальцийрегулирующей системы и возникновение нарушений кальциевого баланса.

Выводы

Литература | Reference

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru