Сравнительный анализ эффективности и безопасности применения фиксированных комбинаций и их отдельных компонентов в лечении пациентов с первичной открытоугольной глаукомой | З.М. Нагорнова, А.В. Куроедов, А.В. Селезнев

Лучшая клиническая эффективность и приверженность лечению при применении ФК обусловлены также отсутствием эффекта вымывания и необходимости выдерживания определенного промежутка времени между инстилляциями. Кроме того, при применении нефиксированных комбинаций пациент с каждой каплей получает лишнюю дозу бензалкония хлорида (БАХ) — вещества, широко используемого в глазных каплях, в т. ч. антиглаукомных, в качестве консерванта, который ускоряет апоптоз и провоцирует воспаление, что приводит к повреждению слезной пленки, нарушению липидного слоя и оказывает негативное влияние на количество бокаловидных клеток конъюнктивы, а также негативно влияет на исход антиглаукомной хирургии [8–10]. D.A. Ammar et al. (2011) в исследованиях in vitro продемонстрировали, что БАХ уменьшает выживаемость клеток трабекулярной мембраны, что, вероятно, связано с повышением уровней матриксной металлопротеиназы (ММП-9), вовлеченной в патогенез глаукомы [11]. Полученные данные могут иметь особое значение у пациентов с более поздними стадиями глаукомы, требующих назначения сразу нескольких препаратов и, соответственно, получающих большие дозы БАХ. Наконец, имеются данные, свидетельствующие о том, что распространенность синдрома «сухого глаза» (ССГ) и другой патологии глазной поверхности особенно высока у пациентов с глаукомой. В исследовании E.W. Leung et al. (2008) 59% пациентов с ПОУГ или ОГ сообщили о симптомах ССГ по крайней мере в 1 глазу [12]. В свою очередь С. Erb et al. (2008) сообщили о том, что ССГ был диагностирован у 52,6% пациентов с глаукомой [13]. В обоих исследованиях частота возникновения ССГ прямо коррелировала с числом гипотензивных капель, содержащих БАХ. При этом после перевода на ФК, в т. ч. не содержащие консервантов, субъективные симптомы и клинические признаки (такие как гиперемия бульбарной конъюнктивы и степень окрашивания глазной поверхности), значительно уменьшились у большинства пациентов [14].
    Однако у ФК имеется один недостаток — невозможность изменить концентрацию лекарственного средства или режим дозирования одного из компонентов. Так, применение ПГ предпочтительнее вечером, а ББ — утром (при однократном дозировании). Поэтому когда бы в течение дня ни применялась ФК (ПГ и ББ), эффект одного из компонентов будет ниже, чем он мог бы быть. Но если приверженность лечению улучшается за счет упрощения режима, то это и другие преимущества использования ФК перекрывают обозначенный недостаток [15, 16]. Тем не менее именно степень снижения уровня ВГД является для практикующего офтальмолога определяющим фактором, позволяющим отдавать предпочтение тому или иному продукту или их сочетанию. Поэтому целью данного обзора явилось сравнение гипотензивной эффективности и безопасности применения доступных на рынке ФК и отдельных компонентов этих препаратов, используемых совместно.
    В состав первых ФК неизменно входили пилокарпина гидрохлорид в разных процентных концентрациях (2% и 4%) и неселективные ББ. Проведенные клинические исследования продемонстрировали эквивалентную гипотензивную эффективность ФК, содержащих пилокарпин и тимолола малеат 0,5%, и совместно используемых компонентов [17, 18]. Основная причина, по которой эти препараты не нашли широкого применения, заключается в наличии большого количества нежелательных явлений пилокарпина (таких как затуманивание зрения, гиперемия глаз и головная боль), которые не удается обойти, несмотря на меньшую кратность дозирования (2–3 р./сут в сравнении с 5-кратным применением отдельных компонентов), а также в сложностях, возникающих в хирургии катаракты у таких больных при продолжительном использовании препаратов. При этом гипотензивная эффективность данных ФК была сопоставима с монотерапией современными классами лекарственных средств (ПГ, ИКА) [19].
    Хорошо известно, что наиболее эффективной группой гипотензивных препаратов для местного применения являются аналоги ПГ и простаноиды, применяемые как в виде монотерапии, так и в виде ФК с тимолола малеатом [20].

    Фиксированная комбинация латанопрост/тимолол (ФКЛТ)

    Наиболее полно в доступной литературе представлены данные по комбинации латанопроста 0,005% и тимолола 0,5% [21]. Рандомизированное двойное слепое исследование (195 пациентов) показало, что утреннее закапывание ФКЛТ 1 р./сут менее эффективно в снижении уровня ВГД, чем инстилляции латанопроста вечером и тимолола 2 р./сут [22]. Однако более позднее 12-недельное двойное слепое рандомизированное исследование тех же авторов (517 пациентов) показало, что ФК, применяемая 1 р./сут вечером, так же эффективно снижает офтальмотонус, как и совместное применение компонентов [23]. Группа авторов из США опубликовала результаты исследования с участием 502 пациентов с ПОУГ, ОГ, пигментной и эксфолиативной формами глаукомы, в ходе которого 255 пациентов получали ФК, а 247 лечились латанопростом и тимололом. Исходный уровень ВГД (P0) был 25,4 и 25,2 мм рт. ст. соответственно. Через 12 нед. непрерывных инстилляций в 1-й группе в 76% случаев уровень ВГД был ниже 18 мм рт. ст., а во 2-й — в 74% (р=0,52). Степень снижения уровня ВГД у пациентов, получавших ФКЛТ была ниже на 0,3–0,7 мм рт. ст., нежели в контрольной группе. Было сделано заключение о сопоставимости гипотензивной активности в 2-х группах наблюдения и преимуществе при выборе пациентами ФКЛТ из-за меньшей кратности инстилляций. При сравнении профиля безопасности применения ФКЛТ и раздельного применения этих компонентов отмечено, что местные нежелательные явления, связанные с терапией, в виде гиперемии конъюнктивы и раздражения глаз реже встречались в группе получавших ФКЛТ (по 2,3%), чем во втором случае (7,1% и 4,3% соответственно) [24]. Полученные данные авторы объясняют тем, что при использовании ФК в глаз попадала 1 капля препарата в сутки, в то время как назначение комбинированной терапии в виде отдельных компонентов определяло необходимость закапывания 3 капель препаратов в сутки, что существенно повышало количество поступающих в глаз вспомогательных веществ. Интересно, что при сравнении групп пациентов, получавших терапию ФКЛТ и только латанопростом, оказалось, что при одинаковой кратности закапывания местные нежелательные явления чаще встречались в группе монотерапии (23,9% по сравнению с 17,8% в группе ФКЛТ). В частности, покраснение глаз отмечалось у 10,4% пациентов, получавших монотерапию, и у 7% пациентов, получавших ФК [5].

    Фиксированная комбинация тафлупрост/тимолол (ФКТафТ)

    Бесконсервантная ФК тафлупроста 0,0015% и тимолола 0,5% продемонстрировала лучший гипотензивный эффект в сравнении с эффектом отдельного применения бесконсервантных форм тафлупроста 0,0015% и тимолола 0,5% и не меньшую гипотензивную эффективность при одновременном использовании указанных компонентов [25]. Кроме того, данная ФК за счет отсутствия консерванта в значительной степени привела к уменьшению явлений гиперемии (наиболее частого симптома, приводящего к снижению приверженности лечению). N. Pfeifer et al. (2014) сообщили, что клинические признаки (гиперемия конъюнктивы, окрашивание глазной поверхности) уменьшились от исходного состояния к конечному визиту у пациентов, первично получавших нефиксированную комбинацию. Так, на момент смены терапии гиперемия конъюнктивы присутствовала у 65,5% больных, получавших нефиксированную комбинацию ПГ и ББ. На финальном осмотре гиперемия конъюнктивы наблюдалась лишь у 49,5% пациентов, а процент пациентов с выраженной гиперемией снизился с 5% до 0,7%. Кроме того, после смены препарата на бесконсервантную ФКТафТ степень конъюнктивального окрашивания снизилась почти на 7%. Стоит отметить, что 92,7% пациентов завершили исследование и продолжили лечение именно ФК без консерванта, лишь 2,2% прекратили лечение из-за недостаточной гипотензивной эффективности, 0,8% пациентов — из-за развития стойкой конъюнктивальной гиперемии, 0,6% — из-за системной непереносимости [26]. Исследовательская группа из Японии опубликовала данные исследования, в котором пациенты, ранее получавшие сочетанное лечение тафлупростом и тимололом, при переводе на ФКТафТ продемонстрировали хорошую приверженность лечению. Уровень ВГД до перевода на ФК составил 14,8±2,8 мм рт. ст. и практически не изменился к концу 8-й нед. наблюдения после перевода на ФК — 14,8±3,7 мм рт. ст. Уровень АД, пульс и состояние глазной поверхности более чем у 76% обследуемых остались на прежнем уровне на протяжении 8 нед. наблюдения [27].

    Фиксированная комбинация биматопрост/тимолол (ФКБимТ)

Биматопрост относится к синтетическим простамидам, по химической структуре сходен с простагландином F2α. Гипотензивное действие ФКБимТ (Ганфорт^®) обусловлено тройным механизмом действия: усилением оттока внутриглазной жидкости (ВГЖ) через трабекулу, по увеосклеральному пути, а также снижением продукции ВГЖ.
    В 3-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании, опубликованном А. Hommer et al. (2007), ФКБимТ сравнивали с одновременным применением биматопроста и тимолола или с монотерапией биматопростом (445 пациентов) [28]. Утреннее применение ФКБимТ (Ганфорт^®) так же эффективно снижало уровень ВГД, как и сопутствующее лечение биматопростом 1 р./сут в день вечером и тимололом 2 р./сут. При биомикроскопии клинически значимая конъюнктивальная гиперемия встречалась значительно реже в группе ФКБимТ (8,5%), чем при монотерапии биматопростом (18,9%) и нефиксированной комбинацией (12,5%). Исследование, проведенное A. Konstas et al., включало 60 пациентов с эксфолиативной глаукомой, которым после периода вымывания (6 нед. использования биматопроста) было рандомизированно назначено применение ФКБимТ 1 р./сут утром (группа 1) или вечером (группа 2) в течение 3 мес., после чего время закапывания препарата менялось на противоположное. Монотерапия биматопростом позволила уменьшить средний уровень ВГД на 8,1 мм рт. ст. (на 27,8%, р^® составляли 1,2 мм рт. ст. [30]. В настоящее время представлена новая бесконсервантная форма препарата Ганфорт^® в однодозовых контейнерах. В двойном слепом мультицентровом рандомизированном исследовании в параллельных группах с участием 561 пациента с глаукомой и ОГ установлено, что Ганфорт^® без консерванта показал стабильное снижение уровня ВГД в течение 12 нед. терапии и его гипотензивная эффективность была не ниже, чем у препарата Ганфорт^® с консервантом во всех временных точках [31]. Переносимость новой бесконсервантной формы получила высокую оценку как клиницистов (88,1% врачей получили ожидаемое или лучшее снижение уровня ВГД), так и самих пациентов — в 93,9% случаев были отмечены лучшая или сравнимая с предыдущей терапией приверженность лечению данной формой препарата [32].

    Фиксированная комбинация травопрост/тимолол (ФКТрТ)

    В двух исследованиях проводилась оценка эффективности и безопасности утреннего применения ФКТрТ в сравнении с одновременным лечением травопростом 1 р./сут вечером и тимололом 1 р./сут утром [33]. В исследовании, опубликованном J.S. Schuman et al. (2005), установленное снижение ВГД было больше в 5 из 9 контрольных временных точках в группе, получавшей нефиксированную комбинацию, чем в группе, получавшей ФКТрТ, — приблизительно на 1,0 мм рт. ст. [34]. В исследовании D.A. Hughes et al. (2005) средний уровень ВГД был достоверно ниже (с разницей примерно на 1,0 мм рт. ст. в 4 из 9 контрольных точках) в группе, получавшей раздельные компоненты медикаментозной гипотензивной терапии. Эти результаты показывают, что ФКТрТ менее эффективна, чем аналогичная терапия травопростом и тимололом, но в виде раздельных инстилляций. По мнению L. Quaranta et al. (2016), это может быть связано с тем, что бета-
адреноблокаторы инстиллируют 2 р./сут, в то время как 
ФКТрТ используют 1 р./сут и преимущественно утром [35]. Вместе с тем было также установлено, что степень снижения уровня ВГД выше в группе раздельного применения компонентов лишь к концу 1-го мес. наблюдения (7,7 и 8,7 мм рт. ст. соответственно), в то время как к концу 12-го мес. наблюдения эти показатели были практически идентичны (7,4 и 7,3 мм рт. ст. соответственно). Приверженность лечению была выше в группе ФКТрТ (60% и 43% соответственно). Общая частота побочных эффектов была одинаковой в группах сравнения во всех представленных исследованиях. Вместе с тем J.D. Brandt et al. (2008) сообщили о значимо более низкой частоте конъюнктивальной гиперемии в группе ФКТрТ (14,3% и 23,4% соответственно) [36].

    Фиксированная комбинация дорзоламид/тимолол (ФКДТ)

    В 4-месячном рандомизированном двойном слепом исследовании эффективности ФКДТ и раздельного применения ее компонентов было установлено, что разница в средних показателях снижения офтальмотонуса через 2 и 3 мес. после начала лечения составила меньше 0,1 мм рт. ст. Не было установлено существенной разницы между частотой побочных эффектов, связанных с лечением, однако боль в глазах и поверхностное поражение роговицы при биомикроскопии встречались значимо реже в группе, получавшей ФКДТ, чем в группе раздельного применения компонентов (0% против 4%, р=0,014; 1% против 7%, р=0,005 соответственно) [37]. Кроме того, в нескольких исследованиях также было показано, что при переходе с раздельных компонентов на ФК происходит дополнительное снижение ВГД [38]. Вместе с тем К. Strohmaier et al. (1998) установили, что в группе лиц, получавших ФКДТ, уровень ВГД был на 1 мм рт. ст. выше, чем в группе лиц, использующих компоненты раздельно. Частота побочных эффектов в группах была одинаковой, но боль или дискомфорт встречались значительно чаще в группе ФКДТ, чем в группе, получавшей раздельные компоненты (6% и 1% пациентов соответственно, р=0,036) [39]. Экономический аспект комбинированного лечения был исследован J. Hutzelmann et al. (1998), которые рассчитали показатель «затраты/эффективность» для ФКДТ в сравнении с применением ее раздельных компонентов [40]. Было установлено, что обе комбинации понизили офтальмотонус на 24% (5,4±3,1 мм рт. ст.) при сроках наблюдения до 90 сут. При исходно менее высокой стоимости ФК она оказалась экономически более выгодной для использования в лечении.

    Фиксированная комбинация бринзоламид/тимолол (ФКБТ)

    Назначение ФК бринзоламида 1% и тимолола 0,5% пациентам, получавшим ранее нефиксированную комбинацию (16 глаз, исходный уровень ВГД (Po) составлял 25±2 мм рт. ст.), позволило снизить уровень ВГД до 21±1 мм рт. ст. При назначении ФКБТ побочные эффекты или плохая переносимость препарата не были отмечены ни в одном случае [41]. Исследование, проведенное в Японии среди 319 пациентов с ПОУГ и ОГ, показало, что при переходе с монотерапии тимололом на ФКБТ или комбинированную терапию тимололом 0,5% и бринзоламидом 1% снижение уровня ВГД составило от -2,5 мм рт. ст. до -3,4 мм рт. ст. и от -2,7 мм рт. ст. до -3,3 мм рт. ст. соответственно и было одинаковым во всех контрольных точках. Также авторы сообщают, что при применении ФКБТ побочным явлением был назофарингит (4%), в то время как при применении раздельных комбинаций наиболее частыми побочными реакциями были затуманивание зрения (3%), покраснение глаз (2%), аллергический конъюнктивит (2%). Ухудшение полей зрения от исходного уровня наблюдалось у 3% пациентов, получавших ФКБТ, и у 7% пациентов из группы применявших компоненты раздельно [42].

    Фиксированная комбинация бримонидин/тимолол (ФКБрТ)

    ФК бримонидина 0,2% и тимолола 0,5% (Комбиган^®) обладает значительным гипотензивным эффектом благодаря сочетанному действию компонентов препарата. Бримонидин — селективный агонист альфа-2-адренергических рецепторов, что выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования ВГЖ и повышения ее оттока по увеосклеральному пути. Неселективный бета-адреноблокатор тимолол снижает ВГД за счет уменьшения образования ВГЖ.
    Клинические исследования показали, что ФК бримонидина 0,2% и тимолола 0,5% (Комбиган^®) более эффективна в снижении уровня ВГД, чем любые ее отдельные компоненты, и сопоставима по эффективности с совместным использованием 2-х препаратов [43]. В исследовании, опубликованном F. Goni (2005), сравнивали ФКБрТ с нефиксированной комбинацией бримонидина и тимолола. Всего 371 пациент был переведен с монотерапии одним из компонентов на лечение ФКБрТ или с применением их компонентов в отдельности. К концу 12-й нед. снижение уровня офтальмотонуса в обеих группах было эквивалентным. Переносимость лечения как ФКБрТ, так и их раздельными компонентами была хорошей, между группами сравнения не было различий в частоте побочных эффектов [44]. Комбиган^® позволяет эффективно снизить уровень ВГД в случаях, когда аналоги ПГ по каким-либо причинам не показаны, а при добавлении к терапии ПГ дает дополнительное снижение ВГД до 35,5%. R.D. Fechtner et al. провели рандомизированное многоцентровое исследование, сравнивающее ФКБрТ и тимолол как дополнительную терапию к латанопросту [45]. В исследование были включены 204 пациента, пользующихся латанопростом 0,005% как минимум 4 нед. и имеющих уровень ВГД ≥21 и ^® (n=102) или тимолол 0,5% (n=102) по 1 капле 2 р./сут в течение 12 нед. Среднее снижение ВГД в группе Комбигана составило 8,3 мм рт. ст. (35,5%), а в группе тимолола — 6,2 мм рт. ст. (27,0%). Данное исследование показало, что ФКБрТ (Комбиган^®) снижает ВГД более эффективно при дополнении к латанопросту, чем тимолол 0,5%. Исследователи отметили также хорошую переносимость комбинированной терапии ФКБрТ + латанопрост.

    Фиксированная комбинация бринзоламид/бримонидин (ФКББ)

    В доступной литературе достаточно широко освещены вопросы, связанные с клиническим применением ФК бринзоламида 1% и бримонидина 0,2% в сравнении с монотерапией отдельными компонентами и другими ФК [46]. При этом нам встретилась только одна работа, посвященная изучению эффективности использования 
ФКББ в сравнении с раздельным применением компонентов. Более 890 пациентов с ПОУГ и ОГ получали лечение ФКББ (n=420) и бринзоламид и бримонидин по отдельности (n=420). Было установлено, что снижение уровня ВГД на 3-й нед. от начала лечения составило -8,5±0,16 мм рт. ст. в группе ФКББ и -8,3±0,16 мм рт. ст. в группе, получавшей лечение отдельными ее компонентами. Процентное соотношение пациентов, достигших уровня ВГД 18 мм рт. ст. и ниже, составило 68,9–71,6% в группе ФКББ и 65,8–71,6% в группе больных, получавших компоненты раздельно. Наиболее частыми местными побочными явлениями стали гиперемия конъюнктивы (5,5% и 6,9% для ФКББ и раздельного применения компонентов соответственно), размытость зрения и чувство дискомфорта. Из общих нежелательных явлений с равной частотой отмечались сухость во рту и сонливость [47].

    Тройные фиксированные комбинации

    В процессе анализа литературы нам встретились сведения о тройных ФК. Так, ФК дорзоламид/тимолол/бримонидин, которая применялась в Мексике и США, показала меньший гипотензивный эффект в сравнении с эффектом использования ФКББ у пациентов с ПОУГ и ОГ. При этом переносимость и местные нежелательные явления в обеих группах были одинаковыми [48]. Также есть данные о более распространенной тройной комбинации биматопрост 0,01% / бримонидин 0,15% / тимолол 0,5% и ее сравнении с ФК бримонидин 0,2% / тимолол 0,5% [49] и бринзоламид 2% / тимолол 0,5%. В обоих исследованиях убедительно продемонстрированы лучшая гипотензивная эффективность тройной ФК и одинаковое соотношение числа и характера побочных явлений [50].

    Заключение

    Использование ФК более предпочтительно, чем использование 2-х компонентов отдельно, что в первую очередь связано с улучшением приверженности лечению и стабильности гипотензивного эффекта. Одной из основных причин низкой приверженности при глаукоме является инстилляция капель. Значительно удобнее (проще и быстрее) инстиллировать 1 каплю ФК, чем 2 капли из отдельных флаконов при компонентном лечении. Результаты исследований показывают, что большая часть пациентов (22%), получающих «несколько капель», не соблюдают перерыв между закапываниями. 
    У данной категории больных возникает эффект вымывания, чего не происходит при использовании ФК. Кроме того, по данным многочисленных клинических исследований, доступные ФК не уступают в степени гипотензивного воздействия совместному применению компонентов, что делает их назначение еще более рациональным. Таким образом, ФК являются важными дополнениями к арсеналу доступных препаратов против глаукомы и предполагают оптимальные варианты для пациентов, которым требуется более одного лекарства для контроля ВГД.

Сведения об авторах:

¹Нагорнова Зоя Михайловна — ассистент кафедры оториноларингологии и офтальмологии;
^2,3Куроедов Александр Владимирович — д.м.н., профессор кафедры офтальмологии, начальник офтальмологического отделения;
¹Селезнев Алексей Владимирович — к.м.н., доцент кафедры оториноларингологии и офтальмологии.
¹ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России. 153012, Россия, г. Иваново, Шереметевский пр-т, д. 8.
²ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка» Минобороны России. 107014, Россия, г. Москва, ул. Б. Оленья, д. 8а.
³ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Контактная информация: Куроедов Александр Владимирович, e-mail: akuroyedov@hotmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 26.11.2018.

About the authors:
¹Zoya M. Nagornova — Assistant of the Department of Otorhinolaryngology and Ophthalmology;
^2,3Alexander V. Kuroyedov — MD, PhD, Professor of Ophthalmology Department, Head of Ophthalmology Department;
¹Alexey V. Seleznev — MD, PhD, Associate Professor of the Department of Otorhinolaryngology and Ophthalmology.
¹ Ivanovo State Medical Academy. 8, Sheremetevsky Ave., Ivanovo, 153012, Russian Federation.
² Central Military Clinical Hospital named after P.V. Mandryka. 8A, B. Olenya str., Moscow, 107014, Russian Federation.
³ Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation.
Contact information: Alexander V. Kuroyedov, e-mail: akuroyedov@hotmail.com. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 26.11.2018.