Влияние пролонгированного приема 
Bifidobacterium longum 35624® на симптомы и качество жизни пациентов с синдромом раздраженного кишечника: 
результаты наблюдательного исследования

Введение

Согласно определению Всемирной гастроэнтерологической организации (WGO) синдром раздраженного кишечника (СРК) — это рецидивирующее функциональное кишечное расстройство, описываемое диагностическими критериями, основанными на симптоматике, в отсутствие определяемых органических причин [1].

Основным симптомом в диагностике СРК является рецидивирующая боль в животе по крайней мере 1 день в неделю в течение последних 3 мес., ассоциированных с двумя и более критериями: дефекацией, изменением частоты стула, изменением формы стула (Римские критерии IV пересмотра). Другими симптомами могут быть диарея, запор, вздутие кишечника. Заболевание может носить рецидивирующий характер, симптомы данной патологии значительно снижают качество жизни пациентов [2].

На протяжении многих лет в качестве патогенеза СРК рассматривалась биопсихосоциальная модель
D.A. Drossman. Предполагалось, что сочетание данных факторов может провоцировать развитие висцеральной гиперчувствительности и нарушение моторики кишки [3, 4].

На сегодняшний день сложилось четкое представление о том, что значительное место в реализации данного заболевания имеет субклиническое воспаление в слизистой оболочке кишечной стенки. В поддержании этого воспаления играют роль такие процессы, как изменение экспрессии сигнальных рецепторов и белков плотных контактов, нарушение цитокинового профиля с преобладанием провоспалительных цитокинов, изменение качественного и количественного состава кишечной микрофлоры. В настоящее время доказано, что микробиом пациентов с СРК характеризуется значительными дисбиотическими нарушениями, одним из которых является синдром избыточного бактериального роста [5–8].

Подход к лечению пациента с СРК определяется рядом факторов и зависит от ведущего симптома и его тяжести, влияния на качество жизни, а также от характера поведения пациента и его психического состояния. Терапия СРК сводится к коррекции диетических предпочтений, образа жизни, назначению спазмолитиков для купирования боли, назначению в зависимости от типа СРК средств для купирования диареи или слабительных, препаратов, действующих на энкефалическую систему кишечника и регулирующих моторику кишечника. Значительная роль отводится психокорригирующей терапии, в том числе психофармакотерапии [9–11].

В ряде работ продемонстрирована возможность с помощью дополняющего основную терапию применения пробиотических штаммов существенно повлиять на течение СРК и добиться более стойкого ответа на терапию. Некоторые из них обеспечивают как комплексное облегчение симптомов, так и целенаправленно отдельных симптомов, таких как вздутие и метеоризм [12, 13].

Применение пробиотиков в лечении СРК рассматривается ведущими сообществами гастроэнтерологов: Всемирная гастроэнтерологическая организация (WGO), Российская гастроэнтерологическая ассоциация (РГА), Британское общество гастроэнтерологов (BSG)). Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) и Американский колледж гастроэнтерологии (ACG) не отрицают пользу от применения пробиотических штаммов в ведении пациентов с СРК, но акцентируют внимание на том, что имеющиеся в настоящее время экспериментальные данные не имеют высокого доказательного уровня в силу большой гетерогенности исследований (использование различных штаммов микроорганизмов, их комбинаций, разных доз, разной длительности лечения и т. д.) [14–17].

Наибольшей доказательностью обладают результаты применения одного из наиболее изученных пробиотических штаммов — Bifidobacterium longum 35624^®. Добавление этого штамма к стандартным схемам лечения СРК обеспечило более выраженную редукцию основных клинических проявлений: уменьшение боли, вздутия, трудностей при дефекации и нормализацию моторики кишечника у больных с СРК, вне зависимости от его доминирующего типа, позитивное влияние на показатели качества жизни пациентов с СРК [18].

Предполагается, что Bifidobacterium longum 35624^® способствует облегчению симптомов СРК посредством нормализации уровней цитокинов за счет увеличения фракции противовоспалительных, исследователи рассматривают иммуномодулирующую роль этого микроорганизма при данном заболевании [19]. Применение этого пробиотика рекомендовано WGO для  купирования симптомов СРK [1].

Одним из спорных вопросов в отношении пробиотической терапии, и не только относительно ведения пациентов с СРК, является ее длительность. Известно, что используемые с этой целью промышленные пробиотические штаммы довольно быстро (через 2–3 дня) элиминируются из организма человека. Исходя из этого, короткие курсы пробиотической терапии (2–4 нед.), вероятно, более применимы для острых клинических ситуаций, когда достаточно кратковременного назначения пробиотиков в качестве адъювантной терапии для устранения возникшего патологического процесса (например, антибиотик-ассоциированная диарея, не связанная с Clostridioides defficile, острые кишечные бактериальные и вирусные инфекции и т. д.). В настоящее время для лечения хронических заболеваний, сопровождающихся дисбиотическими процессами, обсуждается возможность и целесообразность назначения более длительных курсов применения пробиотиков. Так, в рекомендациях BSG говорится о целесообразности увеличения длительности курса пробиотикотерапии СРК до 12 нед., что, вероятно, позволит достичь более выраженного и стойкого уменьшения проявлений заболевания [9].

Цель исследования: изучить эффективность пролонгированного (12 нед.) применения штамма Bifidobacterium longum 35624^® (пробиотик Симбиозис Альфлорекс) у пациентов с СРК в режиме реальной клинической практики.

Материал и методы

В наблюдательную программу было включено 42 (27 женщин и 15 мужчин) пациента с СРК, средний возраст 38,88±12,29 (21–58) года. Два пациента отказались от дальнейшего участия в исследовании после 28 дней приема исследуемого средства по личным обстоятельствам.

Все пациенты получали по потребности базовую терапию (спазмолитики, нормокинетики, диетотерапию) [2], которая по условиям включения в исследование как минимум 2 нед. оставалась постоянной и не менялась весь период наблюдения.

Критерии включения в наблюдательную программу: верифицированный диагноз СРК согласно Римским критериям IV пересмотра (рецидивирующая абдоминальная боль по крайней мере 1 день в неделю за последние 3 мес., связанная с двумя или более из нижеследующих признаков: с дефекацией, с частотой стула, с изменением формы стула); длительность симптомов не менее 6 мес. до постановки диагноза; возраст от 18 до 59 лет включительно; дебют симптомов СРК до 50 лет; постоянная терапия СРК в течение не менее 2 нед. до включения в исследование.

Пациент должен оставаться на проводимой терапии в течение всего срока участия в исследовании.

Критерии невключения: дебют симптомов СРК после 50 лет; любая сопутствующая органическая патология ЖКТ; лица, перенесшие какие-либо операции на брюшной полости, за исключением пластики грыжи и аппендэктомии; аллергия / индивидуальная непереносимость компонентов продукта Симбиозис Альфлорекс; употребление наркотиков, алкоголизм, психические заболевания пациента; участие в других клинических исследованиях в течение 1 мес. перед включением в данное исследование; активный туберкулез, вирусный гепатит B или C или ВИЧ в анамнезе; заболевания и состояния, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать участию в исследовании (острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, онкологические заболевания и др.); беременность, кормление грудью, невозможность использования адекватной контрацепции во время исследования; модификация терапии СРК менее чем за 2 нед. до включения в исследование.

Пациентам, удовлетворявшим критериям включения, при отсутствии критериев невключения назначалась биологически активная добавка Симбиозис Альфлорекс (Bifidobacterium longum 35624^®) по 1 капсуле в день в течение 84±3 дня.

Визиты пациентов после оценки статуса и начала приема исследуемого продукта (визит 1) проводились в 14-й (визит 2), 28-й (визит 3), 56-й (визит 4), 84-й (визит 5) дни лечения. Дополнительно визит наблюдения (визит 6) был проведен в 112-й день программы, спустя 28 дней после завершения приема пробиотика, содержащего штамм Bifidobacterium longum 35624^®.

В ходе исследования проводилась оценка динамики выраженности симптомов СРК по визуально-аналоговой шкале (VAS-IBS), оценка индекса висцеральной чувствительности (VSI), формы стула по Бристольской шкале. Тяжесть СРК оценивали по опроснику IBS-SSS, согласно которому 0–74 балла — ремиссия, 75–174 балла — легкая степень СРК, 175–299 баллов — умеренная степень тяжести СРК, более 300 баллов — тяжелая степень тяжести СРК. Качество жизни оценивали по шкалам опросника IBS-QoL. На 14-й день (визит 2) проводилась только оценка выраженности симптомов СРК по VAS-IBS и оценка VSI.

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программного обеспечения Statistica 12.0. Анализировали такие параметры, как уменьшение выраженности симптомов СРК (абдоминальная боль, вздутие, уменьшение частоты стула при диарейном варианте СРК и пр.), уменьшение тяжести СРК, изменение индекса VSI и показателей качества жизни. Проверка статистических гипотез осуществлялась с помощью непараметрического U-критерия Манна — Уитни, Т-критерия Вилкоксона и параметрического критерия Фишера. Различия между группами считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования

Синдром раздраженного кишечника у пациентов, включенных в исследование, был представлен тремя типами: СРК с диареей — 21 (51,2%) пациент, СРК с запором —
12 (28,6%), смешанный вариант СРК — 9 (22,4%). Пациентов с неклассифицируемым типом СРК в группе наблюдения не было.

Согласно данным опросника IBS-SSS в группу наблюдения вошли пациенты с СРК умеренной (16 (38,1%)) и тяжелой (26 (61,9%)) степени тяжести заболевания.

Динамика клинических проявлений СРК

Основными клиническими проявлениями СРК являются абдоминальный болевой синдром, нарушения стула, вздутие живота (метеоризм). Тошнота, как правило, не является частой жалобой у больных с СРК, но может наблюдаться в рамках overlap-синдрома (например, СРК и функциональная диспепсия, «перекрест» которых встречается почти в 40% случаев функциональных заболеваний ЖКТ) [20]. Кроме того, тошнота может быть одним из проявлений висцеральной гиперчувствительности (ВГЧ).

На фоне добавления к базисной терапии пробиотика Bifidobacterium longum 35624^® уже на 14-й день его приема наблюдалась достоверная положительная динамика по большинству параметров (абдоминальная боль, вздутие, диарея, запор, тошнота, влияние на жизнь) (рис. 1А). При этом выраженность абдоминальной боли достоверно снизилась от 42,8±18,98 (8,0–85,0) балла на визите 1 до 28,3±13,7 (5,0–75,0) балла на визите 3 (через 28 дней от скрининга) (p<0,0001), достоверно показатель снизился к визиту 4 (56 дней от скрининга) (p<0,001) и оставался таким к визиту 5 и на визите в период последующего наблюдения (день 112).

Максимальный положительный результат с достоверным отличием от скрининга по шкале «Душевное благополучие» наблюдался на визите 5.

Обращает на себя внимание тот факт, что достигнутые результаты сохранялись и на визите в период последующего наблюдения (через 1 мес. после окончания приема пробиотика).

Динамика выраженности ВГЧ

Среднее значение показателя выраженности ВГЧ на момент включения пациентов в исследование составило 44,7±18,8 (4,0–80,0) балла, что можно оценить как умеренно выраженную ВГЧ. При анализе выраженности ВГЧ по типам СРК на момент скрининга достоверных различий между подгруппами получено не было. Данные, характеризующие динамику выраженности ВГЧ у пациентов, находившихся под наблюдением, на фоне приема пробиотика Bifidobacterium longum 35624^® представлены на рисунке 2.

При проведении статистического анализа было выявлено снижение индекса VSI уже через 14 дней (визит 2) приема пробиотика в сравнении со скрининговым визитом. При сравнении показателя на визитах 3, 4 и 5 достоверных различий выявлено не было. Неожиданным оказалось достоверное снижение индекса VSI на визите в период последующего наблюдения (через 28 дней после последней дозы пробиотика) — 18,4±10,8 (5,0–47,0) в сравнении с показателем на визите 5 — 26,8±16,5 (4,0–79,0) (p<0,001).

Вероятно, штамм Bifidobacterium longum 35624^® посредством способности оказывать иммуномодулирующее влияние (стимуляция выработки противовоспалительных цитокинов) позволил существенно снизить активность low-grade воспаления в слизистой оболочке кишечника, что привело к уменьшению выраженности синдрома повышенной эпителиальной проницаемости. Возможно, таким образом можно объяснить пролонгированное действие на выраженность ВГЧ.

Изменение тяжести СРК на фоне приема пробиотика

Тяжесть СРК у наблюдавшихся пациентов определялась по параметрам опросника IBS-SSS. Высокие баллы по шкалам выраженности абдоминальной боли, количества дней с болевым синдромом за последние 10 дней, выраженность дискомфорта (вздутия) характеризуют более тяжелое течение СРК, а снижение этих показателей в динамике указывает на уменьшение тяжести проявлений заболевания. При отметке на шкалах «Удовлетворенность функцией кишечника» и «Влияние СРК на жизнь пациента» значение «0» указывает на полную удовлетворенность функцией и абсолютное отсутствие влияния СРК на жизнь пациента. Снижение значения этих показателей в ходе исследования указывает на позитивное влияние терапии на эти показатели (рис. 3).

Полученные данные демонстрируют достоверное улучшение по всем шкалам IBS-SSS и подтверждают результаты интервьюирования пациентов по опроснику VAS-IBS, представленные выше. Кроме того, полученные данные подтверждают устойчивость достигнутого к окончанию приема пробиотика улучшения и сохранение показателей к визиту в период последующего наблюдения через 1 мес. после приема последней дозы исследуемого продукта.

Динамика среднего показателя общего балла по опроснику IBS-SSS также отражает позитивное влияние пробиотика Bifidobacterium longum 35624^® на тяжесть течения СРК — 309,9±62,3 (180,0–460,0), 237,9±64,7 (110,0–360,0), 165,9±63,4 (40,0–270,0), 103,4±64,4 (0,0–225,0), 84,1±67,9 (0,0–200,0) (p<0,0001 по сравнению с визитом 1 для всех значений).

Как было указано выше, при включении в исследование по степени выраженности симптомов СРК по шкале IBS-SSS пациенты распределились в две группы: умеренной и тяжелой степени тяжести заболевания. Уже через 28 дней приема пробиотика Bifidobacterium longum 35624^® отмечалось существенное достоверное уменьшение количества пациентов с тяжелой степенью тяжести СРК (6 (15%) против 27 (64%)). На визите 4 (день 56) у всех пациентов, находившихся под наблюдением, тяжесть СРК соответствовала легкой и средней степени тяжести течения. Пациентов с тяжелым течением СРК через 56 дней наблюдения не было (рис. 4).

Ремиссия СРК была достигнута только на визите 5 (день 84) более чем у трети пациентов. Только у 7 (17%) человек на этом визите тяжесть СРК по шкале IBS-SSS соответствовала средней степени тяжести. Приблизительно такое же соотношение количества пациентов по степени тяжести оставалось через 28 дней после окончания приема пробиотического продукта Симбиозис Альфлорекс.

Таким образом, достижение ремиссии заболевания у части пациентов лишь спустя 3 мес. приема пробиотика подчеркивает актуальность продленного курса назначения Bifidobacterium longum 35624^®.

Влияние пробиотика Bifidobacterium longum 35624^®на качество жизни пациентов с СРК

Данные, полученные при анализе результатов анкетирования пациентов по опроснику IBS-QoL, представлены на рисунке 5.

При анализе данных анкетирования пациентов по опроснику IBS-QoL оказалось, что исходно наибольшие изменения качества жизни наблюдались по шкалам «Общее настроение», «Пищевые ограничения», «Общая активность», «Беспокойство о здоровье». В меньшей степени заболевание влияло на шкалы «Образ тела» и «Сексуальность».

На фоне проведенного курса Bifidobacterium longum 35624^® были получены достоверные улучшения по большинству шкал качества жизни уже через 28 дней приема пробиотического продукта. К окончанию пролонгированного курса приема пробиотика произошедшие позитивные изменения исследуемых показателей стали более значимыми. При этом по некоторым шкалам изменения, наблюдавшиеся к визиту 5 (день 84), имели достоверные отличия от показателей визита 3 (день 28): «Образ тела», «Сексуальность», «Взаимоотношения».

Как и клинические проявления СРК в группе наблюдения, показатели качества жизни на визите в период последующего наблюдения сохраняли положительные изменения.

Динамика по визитам суммарного показателя качества жизни по опроснику IBS-QoL представлена на рисунке 6.

При анализе динамики суммарного показателя качества жизни пациентов с СРК было выявлено достоверное повышение этого параметра уже через 28 дней приема пробиотического продукта. Кроме того, достоверной была разница между значениями суммарного показателя IBS-QoL на визитах 3 и 5 — 75,8±14,9 (34,0–99,0) и 85,4±12,2 (54,0–100,0) соответственно (p<0,001). Максимальное значение суммарного показателя качества жизни наблюдалось через 1 мес. после окончания 3-месячного приема Bifidobacterium longum 35624^® (без достоверных отличий значений на визитах 4 и 5).

В ходе проведения наблюдательной программы была отмечена хорошая переносимость пробиотика Симбиозис Альфлорекс (штамм Bifidobacterium longum 35624^®) пациентами, нежелательных реакций зафиксировано не было.

Обсуждение

Возможность применения пробиотического штамма Bifidobacterium longum 35624^® в схемах лечения пациентов с СРК хорошо изучена. В ряде плацебо-контролируемых и сравнительных исследований было продемонстрировано достоверное уменьшение выраженности основных симптомов СРК: абдоминальной боли, вздутия живота, изменение характера стула [21]. В доклинических исследованиях была показана способность пробиотика Bifidobacterium longum 35624 повышать у крыс в крови уровень триптофана, предшественника серотонина, с чем связывают его антидепрессивный эффект [22]. Вероятно, эта особенность частично объясняет не менее важную способность пробиотика влиять на качество жизни пациентов с СРК, отчасти выполняя роль психобиотиков, что, безусловно, является важным фактором в ведении пациентов с СРК [23].

В 2022 г. была опубликована работа [18], где были представлены результаты 30-дневного приема пробиотика Bifidobacterium longum 35624^® у 233 пациентов с СРК. Характеристика группы пациентов, находившихся под наблюдением, и результаты применения курса пробиотика были сходны с нашими: достоверное уменьшение тяжести проявлений СРК и улучшение показателей качества жизни. Однако в проведенном нами исследовании было продемонстрировано, что пролонгированный курс Bifidobacterium longum 35624^® позволяет достичь достоверно более значимых результатов: балл по IBS-SSS, по данным [18] после 30-дневного курса пробиотика составлял 208±104 против 84,1±67,9 после приема пробиотика в течение 84 дней; общий балл по IBS-QoL — 68,8±20,9 против 84,1±67,9, достигнутых после пролонгированного курса.

Дизайн проведенного исследования (наблюдательное проспективное, без группы контроля) и небольшое количество включенных пациентов (40 человек) с позиции доказательной медицины не позволяют считать полученные результаты имеющими высокую степень доказательности. Основной нашей задачей было сравнить изучаемые показатели на фоне разной длительности (28, 56, 84 дня) применения пробиотика.

Выводы

1. Добавление Bifidobacterium longum 35624^® к базовой терапии у пациентов с СРК демонстрирует высокую эффективность с положительной динамикой симптомов

2. СРК, данных индекса VSI, тяжести течения заболевания и улучшения качества жизни за весь период приема в течение 3 мес. в каждой контрольной точке.

3. Достоверный положительный эффект отмечен уже спустя 14 дней от момента начала приема по шкалам абдоминальной боли, диарейного синдрома, запора, дискомфорта и вздутия живота, тошноты.

4. Продленный курс приема Bifidobacterium longum 35624^® позволил получить более выраженный клинический ответ по результатам основных параметров в сравнении с обычной длительностью курса приема данного пробиотика.

5. Было показано сохранение и пролонгирование достоверного положительного эффекта спустя 30 дней после окончания приема для основных параметров клинических проявлений СРК, тяжести течения и влияния на основные шкалы качества жизни.

6. Отмечена хорошая переносимость приема Bifidobacterium longum 35624^®, нежелательных реакций зафиксировано не было.   

   ^{Статья принята в печать и будет опубликована в номере РМЖ. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей 2022 г.}