Местнораспространенный и локализованный рак предстательной железы группы высокого риска прогрессирования: стратегия лечения, обзор клинических исследований | Солодкий В.А., Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Гармаш С.В., Кравцов И.Б., Фастовец С.В., Ивашин А.К.

Обзор посвящен стратегиям лечения местнораспространенного и локализованного рака предстательной железы группы высокого риска прогрессирования. Показано, что радикальная простатэктомия с расширенной лимфодиссекцией считается допустимым методом лечения, а андрогендепривационная терапия в монорежиме – неподходящим методом лечения.

    Введение

    Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто диагностируемым заболеванием и занимает второе место по смертности среди мужчин пожилого возраста [1]. Смертность в большинстве случаев связана с местнораспространенным или метастатическим РПЖ [2]. На данный момент точное определение местнораспространенного неметастатического РПЖ не выработано. Так, например, в рекомендациях Национальной сети онкологических центров (NCCN) к высокому риску относится клиническая стадия Т3, в то время как в рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU) и Европейской ассоциации медицинских онкологов (ESMO) – клиническая стадия T2c [3–6].
    К высокому риску неметастатического РПЖ относятся все случаи с начальным уровнем простатспецифического антигена (ПСА) более 20 нг/мл, или суммой индекса Глисона более 7, или стадией Т3 [5]. В эпоху ПСА-диагностики на долю местнораспространенного РПЖ приходилось около 10–20% вновь диагностированных случаев РПЖ [7], тогда как около 20% случаев локализованного РПЖ имеет высокий риск прогрессирования [8]. Выжидательная тактика, дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), радикальная простатэктомия (РПЭ) с лимфаденэктомией, андрогендепривационной терапией или без таковых, а также любое их сочетание применяются для лечения неметастатического РПЖ высокого риска прогрессирования. 
    Цель нашей работы: обобщить доступную информацию относительно выбора метода лечения пациентов данной группы.
    Для определения оптимального метода лечения необходимо обследование с целью исключения метастатического поражения [3, 5, 9–10]. Для этого рекомендуются магнитно-резонансная томография (МРТ) и остеосцинтиграфия. Новые технологические достижения в области метаболической визуализации и нано-МРТ позволяют выявить распространение РПЖ на ранних стадиях [11–13]. Определяющим фактором в выборе лечения является продолжительность жизни, а также сопутствующие заболевания [14]. К неблагоприятным прогностическим факторам неметастатического РПЖ высокого риска прогрессирования, которые диктуют выбор метода лечения, относятся высокий индекс Глисона, высокий уровень инициального ПСА, экстракапсулярное распространение и/или положительный хирургический край, инвазия в семенные пузырьки и пораженные лимфоузлы [15].
    АДТ в сочетание с ДЛТ или РПЭ с расширенной тазовой лимфодиссекцией являются методами выбора в лечении неметастатического РПЖ высокого риска прогрессирования у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни более 5 лет [5]. Хотя стоит отметить, что вопрос влияния продолжительности ожидаемой жизни на выбор метода лечения на данный момент остается дискуссионным [16–18]. 

    Дистанционная лучевая терапия и нео/адъювантная андрогендепривационная терапия

    Доказательство о предпочтении лучевой терапии с АДТ основано на нескольких рандомизированных клинических исследованиях (табл. 1). Сочетание ДЛТ с АДТ по сравнению с ДЛТ без АДТ статистически значимо снижает риск биохимического рецидива, клинического прогрессирования, местного рецидива и отдаленных метастазов на 24%, 19%, 36% и 28% соответственно, без увеличения общих нежелательных явлений (относительный риск (ОР) 0,92; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,87–1,11), генитоуринарной токсичности (ОР 0,66; 95% ДИ 0,36–1,22), желудочно-кишечной токсичности (ОР 0,69; 95% ДИ 0,46–1,03) и смертности от кардиоваскулярных осложнений (0,87 ОРА; 95% ДИ 0,70–1,09) [23]. В целом комбинация АДТ со стандартными дозами ДЛТ улучшают показатели общей и канцероспецифической выживаемости без существенного увеличения токсичности [24–27]. Следует отметить, что все эти исследования были проведены в эпоху субоптимальных доз ДЛТ, с самой высокой суммарной дозой 66 Гр, в то время как в современных условиях рекомендуемая суммарная доза составляет 76–78 Гр [4, 21]. В настоящее время нет никаких доказательств того, чтобы не использовать АДТ в сочетании с ДЛТ при лечении больных неметастатическим РПЖ высокого риска прогрессирования [28]. У пациентов с неметастатическим РПЖ высокого риска прогрессирования сочетание долгосрочной адъювантной АДТ и лучевой терапии показало статистически значимое увеличение общей выживаемости по сравнению с краткосрочной АДТ [28–29]. При этом стоит отметить, что применение краткосрочной АДТ в сочетании с ДЛТ не показало никакой эффективности у пациентов с низким риском прогрессирования, при этом отмечалось увеличение канцероспецифической и общей выживаемости у пациентов группы промежуточного риска прогрессирования. Что касается пациентов с высоким риском, сочетание долгосрочной АДТ и ДЛТ относится к стандартам лечения [21, 30].

    Радикальная простатэктомия с расширенной лимфаденэктомией

    Доказательства в пользу хирургического метода лечения получены в нескольких крупных ретроспективных многоцентровых исследованиях. Потенциальное преимущество операции в качестве монотерапии или в качестве первого шага при мультимодальном подходе заключается в том, чтобы точно стадировать онкологический процесс, а также определить необходимость назначения адъювантной терапии. Расширенная тазовая лимфодиссекция, удаление семенных пузырьков, апикальная диссекция, удаление сосудисто-нервного пучка на участке, примыкающем непосредственно к опухоли, а также резекция шейки мочевого пузыря, когда опухоль находится у основания, являются обязательными мерами для достижения адекватного локального контроля [31].
    Ретроспективные данные показывают хорошие онкологические результаты, при этом 10-летняя канцероспецифическая выживаемость у мужчин с высоким риском неметастатического РПЖ колеблется от 60% до 92% [21, 31–33]. В этих исследованиях была показана закономерность между канцероспецифической выживаемостью и количеством первоначальных неблагоприятных факторов (ПСА выше 20 нг/мл, индекс Глисона выше 8, клиническая стадия T3 и выше, инвазия в семенные пузырьки).
    Отдаленные результаты рандомизированного исследования EORTC 229111 по изучению послеоперационной лучевой терапии после РПЭ продемонстрировали увеличение биохимической безрецидивной выживаемости в группе больных моложе 70 лет с положительным хирургическим краем. При этом у пациентов старше 70 лет послеоперационная адъювантная ДЛТ вызывала увеличение частоты генитоуринарных осложнений [34].
    Улучшение биохимической безрецидивной выживаемости также было продемонстрировано в исследовании ARO 96-02, где оценивалась ранняя ДЛТ после РПЭ при стадии pT3 и с положительным хирургическим краем, по сравнению с наблюдением (56% против 35%; р
    Недавно были опубликованы данные исследования RTOG 9601, которые показали, что добавление в течение 24 мес. бикалутамида 150 мг к спасительной лучевой терапии после РПЭ для пациентов с pT2N0 и pT3N0 снижает риск смерти на 23% по сравнению с монотерапией, не вызывая при этом чрезмерную токсичность, за исключением гинекомастии [20, 40].

    Системная терапия для пациентов с неметастатическим раком предстательной железы группы высокого риска прогрессирования

    АДТ в монорежиме является неподходящим вариантом лечения при высоком риске прогрессирования неметастатического РПЖ. В настоящее время нет убедительных данных, свидетельствующих о том, что АДТ непосредственно увеличивает общую выживаемость по сравнению с динамическим наблюдением [20, 41]. 
    Скандинавское многоцентровое рандомизированное исследование (SPCG-7/SFUO-3) показало пользу добавления нео/адъювантной трехмерной конформной лучевой терапии к АДТ у больных РПЖ стадии T3N0M0. Авторы показали улучшение общей и канцероспецифической выживаемости, при этом было отмечено увеличение частоты генитоуринарных нежелательных реакций [42]. В многоцентровом рандомизированном исследовании (PR/PR07) получены данные об увеличении частоты поздних токсических осложнений со стороны ЖКТ при добавлении лучевой терапии (65–69 Гр на предстательную железу и семенные пузырьки с добавлением 45 Гр на тазовые лимфатические узлы или без такового) по сравнению с АДТ. При этом общая и канцероспецифическая выживаемость были значительно выше в группе с лучевой терапией и АДТ нежели в группе с АДТ в монорежиме [43]. Систематический обзор 10 рандомизированных исследований, сравнивающих  нео/адъювантную АДТ до РПЭ, с одной стороны, и РПЭ в качестве монотерапии – с другой, продемонстрировал аналогичные общую и канцероспецифическую выживаемость, но было отмечено, что АДТ значительно снижала риск положительного хирургического края (ОР 0,49; 95% ДИ 0,42–0,56; р
     В соответствии с рекомендациями EAU адъювантная АДТ является стандартом лечения у пациентов с поражением лимфатических узлов, и не существует никаких данных о преимуществах добавления АДТ к РПЭ у пациентов с инвазией в семенные пузырьки [4]. В ретроспективном исследовании пациентов с pT2-4pN1, перенесших РПЭ с расширенной тазовой лимфодиссекцией, назначение адъювантной АДТ с лучевой терапией показало лучшие результаты по сравнению с АДТ в монорежиме. Для подтверждения этих данных необходимо дальнейшее проведение рандомизированных клинических исследований [44].
    У пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 5 лет ни РПЭ, ни АДТ не применяются. Сочетание ДЛТ и АДТ рекомендуется для лечения пациентов с индексом Глисона 8 или выше в сочетании с клинической стадией Т3 и уровнем ПСА выше 20 нг/мл. Если по той или иной причине у таких пациентов ДЛТ невозможна, то АДТ в монорежиме может быть предложена как альтернатива [5]. 
    Несколько исследований III фазы изучают влияние химиотерапии в неоадъювантном и адъювантном режиме при РПЖ в комбинации с гормональной терапией или без нее. Потребуется длительное время, чтобы оценить результаты лечения таких больных, хотя известно, что лишь немногие из этих исследований завершились плановыми наборами. Использование неоадъювантной химиотерапии было оценено при РПЖ высокого риска. Сочетание гормональной терапии и химиотерапии доцетакселом, по-видимому, приводит к уменьшению распространенности опухолевого процесса при удовлетворительных показателях общей токсичности. Было проведено несколько исследований III фазы, оценивающих преимущество химиотерапии перед операцией на фоне АДТ, но в настоящее время результаты этих испытаний еще не опубликованы [45]. 
    B настоящее время проводится III фаза рандомизированного исследования (CALGB 90203), которая оценивает неоадъювантную химиотерапию и АДТ перед РПЭ по сравнению с непосредственной РПЭ у пациентов с высоким риском локализованного и местнораспространенного РПЖ (стадия Т1-3aN0M0). Всего в исследовании проведено лечение 750 пациентов, в основной группе больным проводилось мультимодальное лечение, которое включало 6 циклов неоадъювантной химиотерапии таксанами на фоне АДТ с последующей радикальной простатэктомией, в контрольной группе выполнялась только РПЭ. Первичной конечной точкой исследования будет оцениваться выживаемость без прогрессирования в течение 5 лет [46]. 
    GETUG 12 – это французское рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивали четыре цикла неоадъювантной терапии доцетакселом и эстрамустином до местной терапии, плюс АДТ в течение 3-х лет против местной терапии в комбинации с 3-летней АДТ. В этот протокол было рандомизировано 413 пациентов с местнораспространенным или локализованным РПЖ высокого риска, большинству из которых (87%) была проведена дистанционная лучевая терапия. Данные этого исследования достоверно продемонстрировали значимое улучшение выживаемости без прогрессирования в группе комбинированной терапии по сравнению с группой только АДТ (ОР 0,75; 95% ДИ 0,55–1,01; р=0,06). Также было показано преимущество ПСА-ответа, который был значимо выше у пациентов, получавших химиотерапию, чем у пациентов, получавших только АДТ. Анализ нежелательных явлений показал, что сочетание доцетаксела с эстрамустином имеет приемлемый профиль токсичности [47]. 
    Исследование III фазы RTOG 0521 было разработано для оценки эффективности адъювантной химиотерапии доцетакселом в сочетании с АДТ и дистанционной лучевой терапией. Это исследование включило больных РПЖ высокого риска, получающих АДТ в течение 2-х лет в комбинации с лучевой терапией с адъювантной химиотерапией доцетакселом или без таковой в течение 6 циклов. Первичной конечной точкой определена общая выживаемость. На ASCO 2015 были представлены данные исследования RTOG 0521. Так, 5-летняя выживаемость без прогрессии составила 66% для АДТ+ДЛТ и 73% для АДТ+ДЛТ+химиотерапия (р=0,05; ОР 0,76; 95% ДИ: 0,57–1,00), 4-летняя общая выживаемость в группе химиотерапии составила 93% против 89% соответственно. Токсичность была приемлемой [48]. 
    Исследование III фазы TAX 3501 оценивало адъювантную терапию в сравнении с активным наблюдением при регистрации биохимического прогрессирования. Пациенты высокого риска были рандомизированы на 2 группы, первой группе проводилась АДТ аналогами ЛГРГ в течение 18 мес., во второй группе пациенты получали аналоги ЛГРГ в сочетании с химиотерапией таксанами в течение 6 циклов. Первичной конечной точкой была определена выживаемость без прогрессирования. Это исследование было преждевременно закрыто из-за трудностей набора пациентов, а полученные результаты были недостаточны для определения значимых различий в выживаемости без прогрессирования заболевания [49]. Кроме того, не показала эффективности адъювантная химиотерапия после РПЭ. В III фазе исследования SPCG12 сравнивали действие адъювантной химиотерапии доцетакселом и динамическое наблюдение пациентов, перенесших РПЭ по поводу высокого риска прогрессирования РПЖ. При многофакторном анализе группа лечения не показала лучших результатов. При этом частота летальных исходов была больше в группе адъювантной химиотерапии по сравнению с таковой в группе наблюдения [50].

    Выводы

    Варианты лечения пациентов с высоким риском неметастатического РПЖ всегда должны обсуждаться в многопрофильной команде врачей. Беседа с пациентом, выявление клинических и патологических признаков болезни играют важнейшую роль в выборе стратегии лечения. Клиницисты должны помнить, что АДТ в монорежиме является неподходящим вариантом лечения пациентов с высоким риском неметастатического РПЖ. При этом необходимо тщательное обследование пациентов в целях исключения отдаленных метастазов и адекватной оценки соматического статуса пациента.

Поделитесь статьей в социальных сетях