Значение интенсивной химиотерапии для лечения детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина | Беляева Е.С., Сусулева Н.А., Валиев Т.Т.

Введение

В настоящее время лимфома Ходжкина (ЛХ) у детей является одним из наиболее успешно поддающихся лечению онкологических заболеваний, главным образом за счет высокоэффективной химиотерапии. Общая выживаемость (ОВ) в течение 5–10 лет превышает 90%. Бессобытийная выживаемость (БСВ) колеблется в зависимости от исходного статуса больного. Если при ранних стадиях заболевания БСВ высокая и составляет более 95%, то при распространенных стадиях она снижается до 75% [1, 2]. Наиболее значимым фактором, влияющим на эффективность лечения, является объем исходной опухоли, оцениваемый по размерам конгломератов лимфатических узлов (особенно лимфатических узлов средостения) и числу зон поражения, определяющим скорость достижения полного эффекта. Скорость достижения полного эффекта достоверно коррелирует с риском развития рецидива и прогрессирования болезни [3, 4]. Последние десятилетия доля пациентов с отсутствием полного эффекта или рецидивом заболевания практически не меняется и составляет 25–35% [5, 6]. Попытки интенсификации лечения ЛХ путем повышения доз лучевой терапии привели к увеличению числа развития вторых опухолей, а также инвалидизации, связанной с отсроченными осложнениями, при отсутствии значимого прогресса показателей выживаемости [5, 7]. The German Hodgkin Lymphoma Study Group (Немецкая группа по изучению ЛХ) разработала концепцию ранней интенсификации терапии для пациентов с распространенными стадиями ЛХ и наличием факторов риска. Доказано преимущество интенсивных программ, основанных на схеме ВЕАСОРР (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон) в стандартных и эскалированных дозах у взрослых пациентов [6, 8]. В 1999 г. The Children’s Cancer Group (Группа по изучению рака у детей) начала проведение исследовательского протокола, основанного на интенсифицированной схеме escВЕАСОРР, среди детей с распространенными стадиями ЛХ [9]. Полученные предварительные результаты показали более высокую эффективность по сравнению с классическими схемами химиотерапии и стандартной схемой ВЕАСОРР без усиления токсичности [5, 6, 8–10]. Основные результаты подтвердили эффективность данной стратегии и показали пятилетнюю БСВ 94% [4].

Кроме достижения высоких показателей выживаемости больных ЛХ, не менее значимыми проблемами в клинической онкологии остаются обеспечение высокого качества жизни и снижение отдаленных эффектов проведенной терапии (миокардиальные и эндокринные дисфункции, развитие вторых опухолей). За счет применения интенсивных схем химиотерапии оказалось возможным редуцировать дозы последующей лучевой терапии, а при достижении раннего полного эффекта отказаться от лучевой терапии в комплексном лечении ЛХ.

Следовательно, анализ и обобщение отечественного опыта по изучению эффективности программной полихимиотерапии в лечении распространенных стадий ЛХ вызывают несомненный интерес и являются важными с научно-практической точки зрения.

Цель исследования: улучшить результаты лечения распространенных стадий ЛХ в детской когорте больных за счет интенсивной риск-адаптированной химиотерапии и дифференцированного подхода в назначении лучевой терапии.

Материал и методы

Характеристика пациентов

С 01.11.2003 по 01.06.2019 по протоколу ЛХ-2007 НИИ ДОГ (НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»), основанному на режиме escBEACOPP, было пролечено 134 ребенка с впервые диагностированной ЛХ. Всем детям была установлена IV стадия заболевания или II–III стадия с наличием большой опухолевой массы (опухолевые конгломераты ≥10 см в диаметре или опухоль средостения, занимающая более 1/3 диаметра грудной клетки на уровне средостения). Преобладали дети пубертатного возраста (табл. 1). Соотношение мальчиков и девочек — 1:1,06.

У всех детей диагноз ЛХ был подтвержден при гистологическом исследовании опухолевой ткани, у 75,4% — диагноз подтвержден иммунологически. Преобладал морфологический вариант нодулярного склероза (88,8%).

Для стадирования ЛХ использовалась классификация Ann Arbor в модификации Cotswold (1989 г.). Было выявлено превалирование IV стадии заболевания в 47,8% случаев, III стадия диагностирована в 20,9% случаев, II (с большой опухолевой массой) — в 31,3% случаев. Симптомы интоксикации полностью отсутствовали у 31,3% пациентов, были представлены температурной реакцией у 77 (59,7%) пациентов, снижением массы тела у 32 (23,9%), кожным зудом и потливостью у 17,2% и 18,7% пациентов соответственно. Сочетание двух и более симптомов отмечено у 40 (29,9%) пациентов.

Методы обследования

Для выявления очага первичного опухолевого роста и оценки степени распространения процесса всем детям проведено обследование, включавшее: тщательный сбор анамнеза, клинический осмотр, исследование гемограммы и биохимических показателей сыворотки крови, цитологическое исследование костномозгового пунктата и пунктата пораженного лимфатического узла, морфо-иммунологическое исследование. Кроме того, в обследование входил также комплекс лучевых методов диагностики: рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ультразвуковая томография зон периферических лимфатических узлов, переднего средостения, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, рентгеновская компьютерная томография органов грудной клетки (РКТ), радиоизотопное исследование всего тела с цитратом галлия, радиоизотопное исследование костной системы с ^99мТс-технефором, позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (табл. 2). При оценке эффекта терапии ПЭТ проводилась с визуальным анализом данных по пятибалльной шкале (Deauville, 2009).

Наиболее частой зоной поражения были лимфатические узлы средостения — у 127 (94,8%) пациентов. Поражение лимфатических узлов выше уровня диафрагмы зафиксировано у 71 (53%) пациента, ниже — у 1 (0,7%). Зоны по обе стороны диафрагмы были поражены у 62 (46,3%) пациентов.

Перед началом каждого цикла химиотерапии проводилась оценка эффекта с помощью УЗИ зон первично выявленного поражения, а также рентгенография грудной клетки или рентгеновская компьютерная томография с контрастированием в случаях внутригрудной локализации.

После 4 курсов химиотерапии повторялся весь комплекс первичного обследования. Критерии оценки эффекта были следующими:

Полный эффект (ПЭ): отсутствие всех проявлений заболевания, в т. ч. выявляемых при помощи лабораторных и лучевых методов диагностики, а также клинических симптомов, если они имели место до начала лечения.

Частичный эффект 1 (ЧЭ-1): купирование симптомов интоксикации, сокращение опухолевой массы на 70% и более, нормальное распределение ⁶⁷Ga, отсутствие очагов в легких, снижение уровня накопления ^99mTc в костях, DC (шкала Deauville) менее 4 по ПЭТ-КТ.

Частичный эффект 2 (ЧЭ-2): купирование симптомов интоксикации, сокращение размеров опухоли во всех локализациях более чем на 50%, DC — 4 и менее по ПЭТ-КТ.

Стабилизация болезни: отсутствие критериев ПЭ, ЧЭ или прогрессирования.

Прогрессирование болезни (ПБ): любой значимый рост опухоли или появление новых локализаций, подтвержденных морфологически.

Программа лечения

Всем детям с распространенными стадиями ЛХ проводилась индукция ремиссии, состоящая из 4 курсов химиотерапии в режиме escВЕАСОРР: блеомицин 10 Ед/м² внутривенно (в/в) 8-й день, этопозид 200 мг/м² в/в капельно 1, 2, 3-й дни, доксорубицин 35 мг/м² в/в капельно 1-й день, циклофосфамид 1200 мг/м² в/в капельно 1-й день, винкристин 2 мг/м² в/в 8-й день, прокарбазин 100 мг/м² внутрь 1–7-й дни, преднизолон 20 мг/м² внутрь 1–14-й дни. Особенностью предложенной терапии было снижение по сравнению со стандартными режимами химиотерапии суммарной дозы прокарбазина на 50%, преднизолона на 50%, доксорубицина до 35 мг/м² вместо 50 мг/м² и лучевой терапии до 20 Гр при сокращении опухоли более 70% после 4 курсов и полном ответе после 8 курсов химиотерапии.

Дальнейшее лечение зависело от полноты достигнутого эффекта (рис. 1) и различалось у мальчиков и девочек. Мальчики, у которых эффект от 4 курсов escВЕАСОРР был расценен как ПЭ или ЧЭ-1, получали 2 курса в стандартном режиме ABVD (доксорубицин 25 мг/м², блеомицин 10 МЕ/м², винбластин 6 мг/м², дакарбазин 375 мг/м²) с последующим облучением зон первично выявленного поражения в суммарной очаговой дозе (СОД) 20 Гр. Девочки в этой ситуации получали еще 4 курса химиотерапии COPP/ABV (циклофосфамид 600 мг/м² в/в капельно 1-й день, винкристин 1,4 мг/м² в/в 1-й день, прокарбазин 100 мг/м² внутрь 1–7-й дни, преднизолон 20 мг/м² внутрь 1–14-й дни, доксорубицин 35 мг/м² в/в капельно 8-й день, блеомицин 10 Ед/м² в/в 8-й день, винбластин 6 мг/м² в/в 8-й день). Консолидирующая лучевая терапия девочкам не проводилась.

Если эффект лечения оценивался как ЧЭ-2, то независимо от пола проводилось еще 4 курса escВЕАСОРР с последующим облучением в СОД 20–30 Гр. Прогрессирование ЛХ являлось показанием для исключения из исследования.

Результаты исследования

Наиболее быстрое достижение полного эффекта в результате проводимой химиотерапии у детей с ЛХ позволяет надеяться на более высокую выживаемость, а также снижает интенсивность дальнейшей химиотерапии. Оценка эффекта после 4 курсов химиотерапии по схеме escВЕАСОРР показала, что у 116 (86,6%) детей достигнуто сокращение объема опухоли более чем на 70%. У 8 детей из этой группы, несмотря на хороший ответ на лечение, сохранялись очаги в паренхиме легких, что потребовало проведения дополнительных 4 курсов химиотерапии escBEACOPP. Также дополнительные 4 курса химиотерапии escBEACOPP были проведены пациентам с ЧЭ-2. У двух пациентов наблюдалась стабилизация болезни и в дальнейшем отмечено рефрактерное течение ЛХ (табл. 3).

Из 134 больных у 9 (6,7%) зарегистрирован рецидив ЛХ в зонах первичного поражения, у 2 (1,5%) зафиксирована рефрактерная форма ЛХ. Один (0,7%) ребенок умер во время консолидирующей лучевой терапии в состоянии полной ремиссии от двусторонней пневмонии и сепсиса. У остальных (91,1%) детей сохраняется состояние полной ремиссии.

БРВ составила 92,2±2,4%, БСВ — 90,7±2,6%, средняя продолжительность наблюдения — 177,1±4,6 мес., ОВ — 97,7±1,3%, средняя продолжительность наблюдения — 189,7±2,4 мес. (рис. 2).

Не было отмечено разницы между БСВ, БРВ и ОВ у мальчиков и девочек. Одной из особенностей протокола было исключение лучевой терапии у 47 девочек с достигнутой ПЭ и ЧЭ-1. Рецидив заболевания в этой группе больных развился у 5 девочек: 2 поздних рецидива, 2 ранних (до 1 года от окончания лечения), 1 сверхранний. Все рецидивы возникли в зоне первичного поражения. ОВ в группе 47 девочек составила 98,5±1,5%: без лучевой терапии — 100%, с лучевой терапией — 90,9±8,7%. БРВ девочек — 92,1±3,4%: без лучевой терапии — 89,3±4,6%, с лучевой терапией — 100% (рис. 3).

Согласно протоколу лучевую терапию получили 80 пациентов: в стандартных дозах (СОД 20 Гр на области первичного поражения) — 36 (47,5%), с увеличением доз (СОД 26–30 Гр) — 42 (52,5%) пациента. Не отмечено разницы между БРВ у этих групп (97,4±2,6%) (рис. 4А), ОВ при облучении в стандартных дозах составила 100%, в группе с увеличением дозы — 95,1±3,4% (рис. 4В).

Токсичность

Проведение химиотерапии по схеме escВЕАСОРР вызывало главным образом гематологическую токсичность. У всех детей отмечено снижение количества лейкоцитов и гранулоцитов периферической крови в той или иной степени. В 85% случаев наблюдалось снижение количества лейкоцитов III–IV степени (ниже 1,9×10⁹/л), в 95% случаев отмечена гранулоцитопения ниже 0,9×10⁹/л. Глубокая тромбоцитопения (<25×10⁹/л) и анемия (гемоглобин <65 г/л) регистрировались в единичных случаях, и только после проведения 8 курсов escВЕАСОРР. Также в единичных случаях отмечены токсическая энтероколопатия и незначительная гепатотоксичность.

Обсуждение

Достижение быстрого и полного эффекта — необходимое условие на пути к излечению, независимо от применяемой программы. В результате у детей, получавших более интенсивную терапию, полный эффект достигался в более ранние сроки и в большем числе случаев, что позволило отдать преимущество этим программам. Уменьшение длительности терапии также оказалось немаловажным условием.

Наиболее широко распространенным протоколом неинтенсивной химиотерапии является GPOH-HD95, разработанный G. Schellong et al. Результаты лечения пациентов по данному протоколу оказались неудовлетворительными для группы с распространенными стадиями ЛХ (ОВ — 82,6±5,4%, БРВ — 88,7±2,0%) [11]. Одним из режимов временнóй и дозовой интенсивности при поддержке колониестимулирующими факторами (КСФ) являлся режим Stanford V. Результаты показали более высокую (89%) пятилетнюю выживаемость без прогрессирования ЛХ и ОВ — 96% [12]. Режим escBEACOPP предполагал также повышение интенсивности за счет сокращения интервала между курсами химиотерапии с помощью КСФ. Протоколы на основе данного режима показали высокие результаты и более ранние сроки выхода в ремиссию при отсутствии увеличения токсичности и крайне редком назначении КСФ. В представленном исследовании выживаемость детей с исходной большой опухолевой массой оказалась существенно выше (БРВ — 92,2±2,4% и ОВ — 97,7±1,3%). Кроме того, у девочек с ПЭ и ЧЭ-1 удалось избежать лучевой терапии без уменьшения общей выживаемости. Хотя у 5 девочек развился рецидив заболевания в местах первичного поражения на различных сроках наблюдения, все они достигли повторной ремиссии в результате противорецидивной терапии и живы без повторного рецидива. Быстрое и полное достижение повторных ремиссий у девочек и их выздоровление, скорее всего, обусловлено исключением лучевой терапии при первичном лечении и возможностью использования этого вида терапии при рецидиве ЛХ.

Таким образом, подтверждается гипотеза о большем значении интенсивной химиотерапии в индукции ремиссии при лечении детей с распространенными стадиями ЛХ, чем более длительной и неинтенсивной комбинированной терапии. Отсутствие увеличения токсичности при интенсификации химиотерапии, возможно, обусловлено снижением суммарной дозы прокарбазина, доксорубицина и преднизолона.

Заключение

Лечение детей с распространенными стадиями ЛХ по протоколу ЛХ-2007 НИИ ДОГ, основанному на схеме escВЕАСОРР, показало высокую эффективность и относительно приемлемую токсичность, заключающуюся главным образом в панцитопении периферической крови. Кроме того, благодаря более интенсивной химиотерапии удалось избежать лучевой терапии у 47 девочек, что, возможно, в будущем сократит вероятность развития у них опухоли молочных желез.

Полученные результаты позволяют рекомендовать данный протокол для лечения детей с распространенной ЛХ с исходной большой массой опухоли.

Литература/References

1. Kelly K.M. Hodgkin lymphoma in children and adolescents: improving the therapeutic index. Bloode. 2015;126:514–521. DOI: 10.1182/asheducation-2015.1.514.

2. Mauz-Körholz C., Metzger M.L., Kelly K.M. et al. Pediatric Hodgkin Lymphoma. J. Clin Oncol. 2015:33:2975–2985. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4853.

3. McCarten K.M., Nade H.R., Shulkin B.L., Cho S.Y. Imaging for diagnosis, staging and response assessment of Hodgkin lymphoma and non-Hodgkin lymphoma. Pediatric Radiology. 2019:49:1545–1564. DOI: 10.1007/s00247-019-04529-8.

4. Kelly K.M., Sposto R., Hutchinson R. et al. BEACOPP chemotherapy is a highly effective regimen in children and adolescents with high-risk Hodgkin lymphoma: a report from the Children’s Oncology Group. Bloode. 2011;117(9):2596–2603. DOI: 10.1182/blood-2010-05-285379.

5. Arya L.S., Dinand V. Current strategies in the treatment of childhood Hodgkin’s disease. Indian Pediatr. 2005:42:1115–1128. PMID: 16340052.

6. Diehl V., Franklin J., Pfeundschuh M. et al. Standart and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med. 2003:348:2386–2395. DOI: 10.1056/NEJMoa022473.

7. lleman B.M.P., Raemaekers J.M.M., Tirelli U. et al. Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med. 2003:348:2396–2406. DOI: 10.1056/NEJMoa022628.

8. Klimm B., Diehl V., Pfisther B. et al. Current treatment strategies of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Eur J Haematol. 2005:75(Suppl. 1):125–134. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2005.00466.x.

9. Kelly K.M., Hutchinson R.J., Sposto R. et al. Feasibility of upfront dose-intensive chemotherapy in children with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: preliminary results from the Children’s Cancer Group Study CCG-59704. Annals of Oncology. 2002:13(Suppl. 1):107–111. DOI: 10.1093/annonc/13.S1.107.

10. Gomez-Almaguer D., Gonzalez-Liano O., Jimenez-Antolinez V. et al. Treatment of classical Hodgkin’s lymphoma in children and adolescents. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2019:20:1227–1234. DOI: 10.1080/14656566.2019.1606212.

11. Dörffel W., Rühl U., Lüders H. et al. Treatment of children and adolescents with Hodgkin lymphoma without radiotherapy for patients in complete remission after chemotherapy: final results of the multinational trial GPOH-HD95. J Clin Oncol. 2013:31:1562. DOI: 10.1200/JCO.2012.45.3266.

12. Horning S., Hoppe R., Breslin S. et al. Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin’s disease: mature results of a prospective clinical trial. J Clin Oncol. 2003:20(4):630–637. DOI: 10.1200/JCO.20.3.630.

Сведения об авторах:

¹Беляева Елена Сергеевна — к.м.н., детский онколог отделения детской химиотерапии гемобластозов отдела гематологии и трансплантации костного мозга, ORCID iD 0000-0002-5303-8411;

^1,2Сусулева Наталья Александровна — д.м.н., детский онколог отделения детской химиотерапии гемобластозов отдела гематологии и трансплантации костного мозга, профессор кафедры детской онкологии им. академика Л.А. Дурнова, ORCID iD 0000-0002-0678-1720;

^1,2Валиев Тимур Теймуразович — д.м.н., заведующий отделением детской химиотерапии гемобластозов отдела гематологии и трансплантации костного мозга, профессор кафедры детской онкологии им. академика Л.А. Дурнова, ORCID iD 0000-0002-1469-2365.

¹НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. 115478, Россия, г. Москва, Каширское ш., д. 24.

²ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 123995, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, 2/1.

Контактная информация: Беляева Елена Сергеевна, e-mail: lena-333@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 11.01.2020.

About the authors:

¹Elena S. Belyaeva — MD, PhD, pediatric oncologist of the Department of Pediatric Hemoblastosis Chemotherapy of the Division of Hematology and Bone Marrow Transplantation, ORCID iD 0000-0002-5303-8411;

^1,2Natal’ya A. Susuleva — MD, PhD, pediatric oncologist of the Department of Pediatric Hemoblastosis Chemotherapy of the Division of Hematology and Bone Marrow Transplantation, Professor of Academician L.A. Durnov Department of Pediatric Oncology, ORCID iD 0000-0002-0678-1720;

^1,2Timur T. Valiev — MD, PhD, Head of the Department of Pediatric Hemoblastosis Chemotherapy of the Division of Hematology and Bone Marrow Transplantation, Professor of Academician L.A. Durnov Department of Pediatric Oncology, ORCID iD 0000-0002-1469-2365.

¹Scientific Research Center of Pediatric Oncology and Hematology of the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology. 23, Kashirskoe Road, Moscow, 115478, Russian Federation.

²Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Fe­deration.

Contact information: Elena S. Belyaeva, e-mail: lena-333@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 11.01.2020.