ВПЧ-ассоциированные поражения кожи и слизистых оболочек женских половых органов. Возможности локальной терапии | Доброхотова Ю.Э., Сапрыкина Л.В., Сапрыкина О.А.

Рассмотрены ВПЧ-ассоциированные поражения кожи и слизистых оболочек женских половых органов. Представлены возможности локальной терапии

    Инфекция, вызываемая вирусом папилломы человека (ВПЧ), — одно из самых распространенных заболеваний, передающихся половым путем, выявляется как минимум раз в жизни у большинства сексуально активных людей [1]. Наиболее высокая распространенность наблюдается у сексуально активных женщин в возрасте от 20 до 24 лет и мужчин от 25 до 29 лет [2]. Определенную роль в распространенности ВПЧ играют социально-экономические, поведенческие и медико-гигиенические факторы. В частности, было выявлено, что спринцевание per vagina вскоре после полового акта (в основном водой) может помочь предотвратить заражение ВПЧ у работниц коммерческого секса, которые имеют несколько партнеров и, таким образом, часто подвергаются воздействию ВПЧ-инфекции с разными генотипами [3].
    Первичная профилактика ВПЧ-инфекции (в частности, остроконечных кондилом) возможна с помощью вакцинации против ВПЧ, но уровень вакцинации в ряде стран, 
в т. ч. в России и США, остается низким. При этом расходы на лечение таких больных высоки. По данным статистики, в США в первые 2 года после выявления заболевания непосредственные затраты на таких больных составляют 6737 долларов. Максимальные расходы — в первые 3 мес. после постановки диагноза выше среди пожилых людей, женщин, лиц с сопутствующими соматическими или психическими заболеваниями [4].
    ВПЧ (семейство Papillomaviridae) — это безоболочечный вирус, который содержит двухцепочечную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) и вызывает поражение кожи и слизистой оболочки у различных позвоночных. Геном представлен 5748–8607 комплементарными парами оснований [5]. Геном состоит из 3 функциональных областей. Ранняя область кодирует белки, участвующие в транскрипции, репликации и манипуляции клеточной средой. Поздняя область кодирует белки капсида L1 и L2. Регуляторная область, расположенная между открытыми рамками считывания L1 и E6, содержит источник репликации, а также сайты связывания для вирусных и клеточных факторов транскрипции [6]. Гены E6 и E7 являются онкогенами ВПЧ, которые модулируют p53 и pdz-доменные белки и белки семейства ретинобластомы и облегчают амплификацию вируса в геном 
хозяина [7].
    Хроническая персистенция вирусных агентов в слизистых оболочках приводит к нарушению медиаторных взаимодействий, изменению ангиоархитектоники ткани, активации факторов роста, которые, в свою очередь, активируют процессы пролиферации клеток и ангиогенез. При нарушении медиаторных взаимодействий и клеточного ансамбля иммунный барьер слизистых оболочек и кожи становится неполноценным, что приводит к активации условно-патогенной флоры, присоединению вторичной инфекции и в конечном итоге — к усилению воспалительного процесса [8].
    ВПЧ можно разделить на две категории — низкого онкогенного риска и высокого онкогенного риска. В большинстве случаев инфекция, вызываемая ВПЧ низкого риска (1, 2, 3 и 4 типов), разрешается самостоятельно вследствие адекватного иммунного ответа человека. В редких случаях инфекция персистирует и вызывает появление бородавок, доброкачественных папиллом, предраковых поражений и даже рака.
    ВПЧ 16 и 18 типов известны как ВПЧ высокого онкогенного риска и определены в качестве биологических канцерогенов для рака шейки матки, вульвы, влагалища, полового члена, ануса и ротоглотки. В 2008 г. ВПЧ-инфекция была ассоциирована с 4,8% случаев рака, из них в 86,9% случаев это был рак шейки матки [9]. Недавнее исследование показало, что    ВПЧ-инфекция вызывает около 660 тыс. случаев рака и 350 млн аногенитальных бородавок (АГБ) [10].
    В зависимости от проявлений ВПЧ-инфекции на гениталиях выделяют латентную,  субклиническую и клиническую формы.
    Латентная форма ВПЧ-инфекции, несмотря на наличие ДНК вируса, не сопровождается морфологическими изменениями в инфицированной ткани. Выявляется бессимптомное носительство с помощью молекулярно-биологических методов, что требует наблюдения и постоянного контроля состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы. При данной форме специфическое лечение не требуется [11].
    Субклинические формы ВПЧ-инфекции — в большинстве случаев с бессимптомным течением — выявляются при кольпоскопии и цитологическом или гистологическом исследовании. Большая часть плоских кондилом влагалища остается бессимптомной, но часто они могут быть причиной зуда, выделений из влагалища или мажущих выделений после полового акта [11].
    Клиническая форма инфекции, с которой наиболее часто приходится сталкиваться врачам, — это в основном АГБ в виде остроконечных (экзофитных) папиллярных или кератотических образований, как правило, возникающих в местах, которые травмируются при половых контактах. Их появление и дальнейшие рецидивы связаны с ослаблением общего и местного иммунитета. При этом от момента заражения до появления АГБ может пройти от нескольких недель до нескольких лет [11]. Среднее время между инфицированием и развитием АГБ составляет 11–12 мес. у мужчин и 5–6 мес. у молодых женщин. В редких случаях они могут прогрессировать до малигнизации (опухоль Бушке — Левенштейна). С каждым днем актуальность проблемы АГБ возрастает, что связывают с увеличением количества незащищенных половых актов и рождения детей от ВПЧ-инфицированных 
женщин [12].
   

Течение АГБ зависит от состояния иммунной системы. Возможны следующие варианты: постепенный рост АГБ (как размеров, так и количества); отсутствие изменений (в течение длительного времени); самостоятельное разрешение. Симптоматика клинической формы АГБ зависит от размера и места их анатомического расположения, они могут быть болезненными и/или зудящими, легко травмирующимися, вызывать диспареунию, чувство тревоги, вины, сомнения в репродуктивном потенциале и опасения в связи с возможным онкологическим риском, препятствовать нормальным 
родам [12, 13].
    Диагноз АГБ обычно ставят на основании клинических данных. Для верификации диагноза могут использоваться лабораторные исследования: исследование молекулярно-биологическими методами, позволяющими идентифицировать генотип ВПЧ; цитологическое и морфологическое исследования [14]. Применение раствора уксусной кислоты может выявить участки субклинической ВПЧ-инфекции, но этот метод неспецифичен и не рекомендуется при рутинной оценке наружных АГБ [15]. 
Дифференциальная диагностика проводится с другими доброкачественными заболеваниями, инфекциями, себорейным кератозом, а также предраковыми заболеваниями (например, интраэпителиальной неоплазией вульвы) и раком [13].
    Целями лечения больных с АГБ являются деструкция образований, улучшение качества жизни пациенток. Для этого применяют различные воздействия, вызывающие коагуляцию белка [16]. Методы деструкции АГБ следующие: химические, цитотоксические, физические (электрокоагуляция, лазерная деструкция, криодеструкция, радиохирургическая деструкция), хирургические [14].
    В настоящее время эффективность методов лечения больных с АГБ, даже с учетом проведения повторных курсов, составляет 60–80% [17]. Рецидивы в 25–50% наблюдений отмечаются в течение первых месяцев после лечения и чаще всего обусловлены реактивацией 
вируса [18].
    Согласно «Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных АГБ», при рецидивирующем течении заболевания может быть рекомендовано применение системных иммуномодулирующих средств, в частности интерферонов [14].
   Определенную трудность представляет лечение АГБ во время беременности. В этот период возможна активная пролиферация АГБ. Лечение беременных осуществляется в сроке до 36 нед. с использованием криодеструкции или электрокоагуляции при участии акушеров-гинекологов. Датское ретроспективное исследование показало, что младенцы, родившиеся у женщин с внешними АГБ во время беременности, имели более чем 200-кратный риск респираторного папилломатоза [19]. В Российской Федерации при обширных генитальных кондиломах, согласно приказу МЗ РФ № 572н от 01.11.2012, показано оперативное родоразрешение.
    С учетом того, что иммуномодулирующие препараты системного действия противопоказаны во время беременности и лактации или имеют ограничения к использованию во время I триместра беременности, особое внимание привлекают противовирусные препараты с иммуностимулирующим действием для местного и наружного применения. Широкое применение нашел лечебно-профилактический Спрей 0,1% Эпиген Интим («Хемигруп Франс С. А.», Франция), разрешенный к применению во время всего периода беременности и грудного вскармливания. Только Спрей Эпиген Интим содержит активированную глицирризиновую кислоту (ГК), получаемую путем экстракции из корня солодки. На первом этапе производства получают высококонцентрированную ГК путем экстракции из корня солодки, далее с применением наукоемких технологий молекулу ГК активируют, увеличивая тем самым ее активность на 41%. Активированная ГК обладает комплексным действием: противовирусным, противовоспалительным, иммуностимулирующим, противозудным и регенерирующим. Активированная ГК индуцирует выработку собственных интерферонов.
    Применение активированной ГК при вирусной инвазии приводит к нормализации локального соотношения цитокинов Th1 и Th2 типов: уровни ключевых провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ) -1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли α и интерферона-γ снижаются до контрольных значений, уровни противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 повышаются, что доказывает выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты препарата. Одновременно выявлено нормализующее влияние ГК на систему матриксных 
металлопротеиназ и их ингибиторов со снижением патологического литического потенциала инфекционных 
агентов [8, 20].
    Кроме того, иммуностимулирующий эффект проявляется повышением числа и активности Т-лимфоцитов, уменьшением концентрации иммуноглобулина G и увеличением концентрации иммуноглобулинов А и М.
    Помимо иммуностимулирующего эффекта активированная ГК обладает противовирусным действием на разные типы ДНК- и РНК-вирусов in vitro и in vivo (Varicella Zoster; вирус простого герпеса типа 1 и 2; цитомегаловирус, различные типы ВПЧ, в т. ч. онкогенные). Механизм противовирусного действия препарата заключается в избирательном дозозависимом ингибировании системы фосфокиназ вирусов, что способствует подавлению фосфорилирования клеточных и кодируемых вирусом белков в инфицированных клетках. Это в конечном счете приводит к нарушению репликации вируса [16]. Кроме того, действующее вещество Спрея Эпиген Интим вызывает выход вириона из капсида, препятствуя проникновению вирусов в здоровые клетки и защищая их тем самым от инфицирования. Концентрация действующего вещества в препарате нетоксична для нормально функционирующих клеток.
    Все эти свойства препарата позволяют охарактеризовать лечение ВПЧ-инфекции гениталий с применением Спрея Эпиген Интим как патогенетически обоснованное.
    Спрей Эпиген Интим при ВПЧ-инфекции возможно применять и как самостоятельное лечение, и в составе комплексной терапии. При АГБ препарат рекомендуется применять: до удаления кондилом — 3 р./сут в течение всего периода этиотропной терапии; на фоне деструкции — 5 р./сут в течение 10 дней и больше до полного заживления; для профилактики ближайших рецидивов — 3 р./сут в течение 1 мес. При отсутствии у пациентки клинических (морфологических) проявлений ВПЧ-инфекции, которая выявлена в тесте с применением полимеразной цепной реакции, Спрей Эпиген Интим можно применять как самостоятельное местное противовирусное лечение [16]. Спрей Эпиген Интим удобен в использовании. Для местного лечения используется входящая в комплект вагинальная насадка, которая позволяет глубоко ввести действующее вещество и способствует равномерному орошению влагалища и шейки матки. Для наружного применения используется обычная насадка для орошения наружных половых органов. Спрей Эпиген Интим может применяться и интрауретрально, что также удобно при одновременном лечении обоих половых партнеров.
    При исследовании эффективности Спрея Эпиген Интим у пациенток с АГБ было отмечено купирование симптомов дискомфорта, зуда и жжения на 4–7-й день от начала применения препарата. При этом происходило уменьшение экзофитных образований или даже элиминация АГБ. После лазеродеструкции у пациенток на фоне применения активированной ГК отмечались ускорение процессов эпителизации зон обработки на 3–5-й день и полная эпителизация на 14-й день, уменьшение выраженности боли, отека ткани и гиперемии, воспаления и кровоточивости [20, 21]. В отсутствие применения Спрея Эпиген Интим после деструкции у пациенток отмечалось существенное снижение работоспособности, что было связано с выраженностью у них болевого синдрома. Отмечены хорошая переносимость Спрея независимо от распространенности и выраженности симптомов заболевания [20].
   При анализе иммунограммы через 1 мес. после окончания комбинированного лечения было выявлено, что у 45% пациенток обнаружена нормализация показателя CD4/CD8, преимущественно за счет увеличения содержания CD4+, который достигал средних значений нормы. При анализе изменений в интерфероновом статусе выявлено, что показатели у большинства пациенток либо нормализовались, либо приближались к нормативным показателям. Содержание интерферона-γ приближалось к средним показателям нормы у 55% пациенток. Каких-либо аллергических реакций и побочных         эффектов при назначении Спрея Эпиген Интим не отмечено [21].
    Таким образом, Спрей Эпиген Интим является эффективным препаратом для лечения ВПЧ-ассоциированных поражений кожи и слизистых женских половых органов, хорошо переносится больными, не вызывает побочных эффектов, удобен в применении. У пациенток с ВПЧ-инфекцией половых органов целесообразно проведение комплексной терапии, включающей использование активированной ГК (Спрея Эпиген Интим) в качестве локального противовирусного, иммуностимулирующего препарата на фоне местной деструктивной терапии кондилом. Спрей Эпиген Интим может быть рекомендован для широкого внедрения в практику врача-гинеколога [20, 21].

Сведения об авторах: ¹Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии; ¹Сапрыкина Людмила Витальевна — к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии. Лечебный факультет, ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Минздрава России. 117049, Россия, г. Москва, Ленинский пр-т, д. 8, к. 10. ²Сапрыкина Ольга Алексеевна — к.м.н., акушер-гинеколог, медицинский центр «Врачеватель». 141206, Россия, Московская обл., г. Пушкино, ул. Островского, д. 22. Контактная информация: Сапрыкина Людмила Витальевна, e-mail: lioudsap@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 31.07.2018.

About the authors: ¹Yulia E. Dobrokhotova — DM, professor, Head of Department of Obstetrics and Gynecology; ¹Lyudmila V. Saprykina — PhD, assistant professor of Department of Obstetrics and Gynecology. Medical Faculty, N. I. Pirogov Russian National Research Medical University. 8–10, Leninskiy pr., Moscow, 117049, Russian Federation. ²Olga A. Saprykina — PhD, obstetrician-gynecologist, Medical center “Vrachevatel”. 22, Ostrovskogo str., Pushkino, Moscow reg., 141206, Russian Federation. Contact information: Lyudmila V. Saprykina, e-mail: lioudsap@yndex.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received  31.07.2018.

Поделитесь статьей в социальных сетях