Введение
Сахарный диабет (СД) 2 типа в настоящее время рассматривается в качестве заболевания, не только проявляющегося нарушениями углеводного обмена, но и сопровождающегося развитием органных нарушений, что зачастую выступает на первый план как в клинической картине, так и в структуре инвалидизации и смертности. Известно, что СД 2 типа индуцирует метаболические нарушения, а также приводит к развитию кардиоренального континуума. В течение последних лет лидирующие позиции в структуре причин смертности больных СД 2 типа продолжают занимать сердечно-сосудистые заболевания, а именно сердечная недостаточность, острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда [1]. В этой связи терапия СД 2 типа перестала рассматриваться только с точки зрения глюкоцентрической парадигмы. Как отечественные [2], так и зарубежные рекомендации [3, 4] по ведению больных СД 2 типа отдают приоритет органопротективным свойствам сахароснижающих препаратов.
Одним из классов лекарственных препаратов с наиболее широким спектром плейотропных органопротективных свойств признаны агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1). Для препаратов этого класса доказана способность уменьшать риск сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин, а также снижать частоту инфаркта миокарда и госпитализации по поводу сердечной недостаточности [5]. Более того, именно длительно действующие инъекционные арГПП-1 семаглутид и дулаглутид являются единственными препаратами, способствующими снижению риска нефатального инсульта [6]. Описанные органопротективные эффекты арГПП-1 позволили рекомендовать их в качестве средств первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий как у больных СД 2 типа с атеросклеротическими заболеваниями в анамнезе, так и у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском [2]. Более того, с 2022 г. Американская диабетологическая ассоциация рекомендует назначение арГПП-1 пациентам с СД не только в составе комбинированной терапии, но и в качестве монотерапии, как больным с декомпенсированным СД 2 типа, так и при удовлетворительном контроле гликемии с целью реализации органопротективной стратегии [7].
Известно, что метаболические свойства арГПП-1 сводятся к усилению глюкозозависимой секреции инсулина с одновременной модуляцией секреции глюкагона, а также к значимому анорексигенному эффекту, реализующемуся за счет регуляции чувства насыщения и за счет замедления опорожнения желудка [8]. Столь выраженный анорексигенный эффект арГПП-1 в сочетании с широким профилем плейотропных эффектов привел в тому, что данный класс препаратов стал активно применяться у пациентов с ожирением без нарушений углеводного обмена. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы препараты семаглутида в дозах до 1 мг для лечения СД 2 типа и в дозах 1,7 мг и 2,4 мг для лечения ожирения.
Показания к применению данного класса препаратов могут расшириться в связи с появлением данных об их позитивном влиянии на течение метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП). В настоящее время МАЖБП начинает рассматриваться в качестве важного звена патогенеза нарушений углеводного обмена. Так, МАЖБП и СД 2 типа патогенетически связаны и взаимно потенцируют друг друга. Хорошо известен классический сценарий течения МАЖБП с риском исхода стеатогепатоза и стеатогепатита в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [9]. В то же время СД 2 типа, даже минуя развитие стеатоза/стеатогепатита, может стать самостоятельным фактором риска гепатоцеллюлярной карциномы. В последние годы накапливаются данные о положительном влиянии арГПП-1 на биохимические показатели и гистологическую структуру печени [10], в настоящее время появляются единичные данные о способности данного класса препаратов, прежде всего семаглутида, уменьшать выраженность фиброза [11, 12]. Более того, было показано, что арГПП-1, влияя на течение МАЖБП, могут послужить средством эффективной профилактики гепатоцеллюлярной карциномы [13].
Желудочно-кишечный тракт как мишень для арГПП-1
Как известно, плейотропные органопротективные эффекты арГПП-1 реализуются посредством взаимодействия со специфическими трансмембранными G-белковыми рецепторами ГПП-1, наличие которых подтверждено в различных органах и тканях [14], в частности в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Частое использование данного класса препаратов в клинической практике привело к получению информации не только об их положительном влиянии, но и о нежелательных эффектах. Так, в соответствии с инструкцией по применению семаглутида, к наиболее частым побочным реакциям относятся проявления со стороны ЖКТ в виде тошноты и диареи (частота ≥1/10), а также рвоты, боли и вздутия живота, запоров, отрыжки и метеоризма (частота ≥1/100)1 [15]. В основном указанные побочные эффекты могут быть обусловлены замедлением эвакуации содержимого ЖКТ. Необходимо отметить, что наиболее выраженное и клинически значимое замедление желудочной моторики, проявляющееся прежде всего тошнотой, рвотой, абдоминальной болью, диспепсией и констипацией, наблюдается на фоне титрации дозы арГПП-1, в то время как достижение поддерживающей дозы препаратов, как правило, характеризуется уменьшением выраженности этих симптомов [16]. Данные проявления могут быть обусловлены взаимодействием арГПП-1 с рецепторами миэнтерических нейронов Ауэрбахова сплетения, что, в свою очередь, приводит к угнетению перистальтики ЖКТ и, как следствие, к удлинению времени транзита его содержимого [17]. Было также установлено, что арГПП-1 оказывают влияние на аппетит и чувство насыщения посредством центральных или парасимпатических вагус-зависимых влияний [18]. Следует отметить, что описанные эффекты могут отличаться у представителей одного класса. Так, имеются данные, подтверждающие, что вышеописанная симптоматика более характерна для длительно действующих препаратов [16]. В то же время в литературе можно встретить и противоположные результаты, свидетельствующие, что развитие тошноты и рвоты нехарактерно для длительно действующих арГПП-1, в то время как диарея при их использовании встречается чаще по сравнению с таковой при применении препаратов, вводимых ежедневно. Заслуживает внимания и тот факт, что частота данных побочных реакций может быть связана с характером сопутствующей терапии, в частности с использованием метформина [19].
Важно отметить, что наличие нежелательных эффектов со стороны ЖКТ требует дифференциальной диагностики между конкурирующими гастроэнтерологическими заболеваниями, проявлениями гастроинтестинальной формы автономной диабетической полинейропатии и эффектом различной сахароснижающей терапии. Хорошо известно, что наличие СД является независимым фактором замедления перистальтики и неудовлетворительной подготовки ЖКТ к эндоскопическим процедурам [20, 21], что может быть ассоциировано с наличием диабетической нейропатии, а также дисфункции эндотелия [22].
Содержание статьи
арГПП-1 при эндоскопических процедурах
На сегодняшний день фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС), фиброколоноскопия (ФКС) и капсульная эндоскопия (КЭ) являются важнейшими инструментальными методами исследования, обеспечивающими визуализацию слизистой оболочки ЖКТ [23], а проведение ФКС относится к ключевым методам онкологического скрининга как в общей популяции, так и в когорте пациентов с СД, у которых риск развития рака толстой кишки в 1,2–1,4 раза выше [24]. Согласно данным, представленным B. Baysal et al. [25], ожирение вносит дополнительный вклад в повышение риска онкопатологии, включая ЖКТ. Так, у 75% пациентов с избыточной массой тела или ожирением выявляется как минимум одно сопутствующее заболевание ЖКТ, а у 50% больных верифицируется Helicobacter pylori при проведении ФЭГДС. С учетом вышесказанного применение эндоскопических методов исследования у больных, получающих терапию арГГП-1, заслуживает особого внимания.
В систематическом обзоре и метаанализе S. Singh et al. [26] с суммарной выборкой, включающей 77 тыс. пациентов на терапии арГГП-1, было показано повышение риска задержки опорожнения желудка и преждевременного прекращения эндоскопии. В то же время авторами не было установлено различий в частоте случаев аспирации в сравнении с группой контроля. Важно отметить, что практически во всех исследованиях пациенты имели сопутствующие факторы риска, предрасполагающие к замедлению желудочно-кишечного транзита: СД, гипотиреоз, психические расстройства, болезнь Паркинсона, обструктивное апноэ сна, гастро-эзофагеальную рефлюксную болезнь, пищевод Барретта, дисфагию различного генеза, полипы желудка, цирроз, абдоминальные вмешательства и операции на органах шеи в анамнезе, а также прием лекарственных препаратов, замедляющих опорожнение желудка (опиоиды, антихолинергические средства, антидепрессанты, β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ДПП-4, антациды). В другом исследовании, посвященном особенностям проведения КЭ у пациентов с СД 2 типа, Y. Nakatani et al. [27] оценили моторику ЖКТ и остаточное содержание пищи у больных на фоне терапии лираглутидом. Интересен тот факт, что исследователи не выявили увеличение времени транзита содержимого по желудку, двенадцатиперстной и тонкой кишке у больных c СД и диабетической нейропатией. Однако при сравнении когорты пациентов с СД 2 типа на терапии арГПП-1 с контрольной группой были выявлены увеличение времени желудочного транзита и более высокая частота неполного прохождения капсульной камеры через тонкую кишку при выполнении КЭ [28]. В то же время примечательными являются результаты недавно опубликованного метаанализа: в сравнении с плацебо арГПП-1 в среднем на 36 мин замедляли скорость пассажа содержимого желудка при потреблении твердой пищи независимо от длительности лечения и продолжительности действия препаратов, а в случае жидкой пищи задержка опорожнения желудка отсутствовала [29].
С другой стороны, результаты ретроспективного исследования, проведенного группой американских ученых во главе с R. Yao et al. [30], продемонстрировали, что использование семаглутида, лираглутида, дулаглутида, эксенатида и тирзепатида ассоциировано с более низким качеством подготовки кишечника и более частой необходимостью в повторной процедуре. Аналогичные данные были получены в многоцентровом ретроспективном исследовании при сопоставлении результатов почти 5000 больных на арГПП-1 с результатами как лиц контрольной группы, так и больных СД, получающих другую сахароснижающую терапию [31]. В то же время единичные исследования, включая работу T. Sharma et al. [32], не выявили влияния эксенатида и лираглутида на адекватность подготовки кишечника к ФКС у пациентов с СД 2 типа. В метаанализе S. Rahman et al. [33], объединившем результаты 7 исследований, не было получено статистически значимых различий в субъективной оценке качества подготовки кишечника у пациентов, получавших арГПП-1, но в то же время отмечено снижение показателей Бостонской шкалы оценки качества подготовки (Boston Bowel Preparation Scale, BBPS) кишечника к ФКС по сравнению с контрольной группой. Таким образом, результаты исследований остаются противоречивыми и требуют дальнейшего изучения данного вопроса.
арГПП-1 при оперативных вмешательствах
Не менее важным аспектом практической медицины является подготовка и ведение больных с СД в периоперационном периоде. Известно, что наличие СД является независимым фактором, определяющим высокий хирургический и анестезиологический риск [2]. Прежде всего, необходимо отметить, что гипергликемия и наличие хронических осложнений СД (автономная нейропатия) могут являться факторами, негативно влияющими на течение операционного периода и послеоперационного восстановления. Так, гипергликемия ассоциирована с ухудшением заживления операционной раны, повышенным риском инфекционных осложнений, удлинением периода стационарного лечения, увеличением частоты перевода в отделение интенсивной терапии и смертности [34]. В этой связи эффективный контроль гликемии при помощи современных сахароснижающих препаратов, включая арГПП-1, является актуальным способом профилактики периоперационной гипергликемии.
Как известно, проведение большинства хирургических вмешательств требует коррекции сахароснижающей терапии. Сроки временной отмены сахароснижающих препаратов сейчас активно дискутируются. Согласно существующим клиническим рекомендациям большинство сахароснижающих препаратов требуют отмены за 24–48 ч до оперативного вмешательства с последующим возобновлением терапии на фоне стабилизации состояния больного [2]. В соответствии с Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным СД 2023 г., арГПП-1, вводимые 1 раз в сутки, применяются в обычной дозе утром накануне операции, а в день операции утреннее введение не осуществляется [2]. В то же время рекомендации о необходимом режиме введения длительно действующих арГПП-1 не представлены. В случае малых или средних оперативных вмешательств, при условии нахождения гликемии в пределах целевого диапазона, терапия арГПП-1 возобновляется при первом приеме пищи. При выполнении больших оперативных вмешательств с последующим парентеральным питанием, как правило, в послеоперационном периоде продолжается инсулинотерапия [2].
Периоперационное ведение пациентов, получающих арГПП-1: позиция международных сообществ
Несмотря на часто обсуждаемый вопрос периоперационного ведения пациентов, получающих арГПП-1, ограниченное число проспективных исследований и минимальная доказательная база привели к отсутствию единой позиции относительно подготовки пациентов с СД 2 типа к эндоскопическим и оперативным вмешательствам.
Так, в июне 2023 г. рабочей группой Американского общества анестезиологов (The American Society of Anesthesiologists, ASA) был опубликован консенсус, в котором пациентам рекомендовалась отмена арГПП-1 в день или за неделю до плановой процедуры в зависимости от периода полувыведения препарата, вне зависимости от дозы, типа процедуры, а также показаний к применению. Однако реализация данного подхода в клинической практике не всегда представляется целесообразной и возможной. В связи с этим было подготовлено совместное заявление Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD), Американского колледжа гастроэнтерологии (American College of Gastroenterology, ACG), Американской гастроэнтерологической ассоциации (American Gastroenterological Association, AGA), Американского общества гастроинтестинальной эндоскопии (American Society for Gastrointestinal Endoscopy, ASGE), а также Североамериканского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, NASPGHAN) [34]. Согласно представленному документу не была сформирована единая позиция по принятию решения о целесообразности и сроках отмены арГПП-1 перед плановыми оперативными вмешательствами и поставлен вопрос о необходимости проведения дополнительных клинических исследований [35].
Несколько позже AGA опубликовала обновленный консенсус, регламентирующий индивидуальный подход в зависимости от показаний к применению арГПП-1, наличия побочных эффектов терапии, длительности подготовки и срочности выполнения оперативного вмешательства [36], а в октябре 2024 г. были предложены междисциплинарные рекомендации, разработанные несколькими ассоциациями и конкретизирующие тактику в отношении больных, получающих арГПП-1 в периоперационном периоде [16]:
Решение об отмене арГПП-1 в периоперационном периоде должно приниматься лечащим врачом совместно с анестезиологом и хирургом, а также с учетом мнения пациента и его индивидуального риска осложнений.
При применении арГПП-1 в периоперационном периоде следует заблаговременно проводить оценку факторов риска замедления опорожнения желудка и аспирации: период титрации дозы или высокая доза препарата, еженедельный режим дозирования арГПП-1; наличие гастроинтестинальных симптомов (тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия, запор); сопутствующие заболевания (нарушение моторики кишечника, гастропарез, болезнь Паркинсона и т. д.).
Если пациент использует арГПП-1 для снижения массы тела, а также имеет повышенный риск аспирации, рекомендовано рассмотреть возможность однократной отмены введения препарата. На сегодняшний день рекомендуется прекращение терапии в день операции для препаратов ежедневного применения и за неделю до операции для препаратов еженедельного применения.
Аналогичная терапевтическая тактика представлена и в последней версии рекомендаций ASA 2024 г. [37]:
Отмена арГПП-1 у пациентов с СД 2 типа может быть ассоциирована с развитием гипергликемии, оказывающей негативное влияние на результаты процедуры. В связи с этим отмена арГПП-1 у пациентов с СД 2 типа ставится под сомнение. В случае наличия симптомов, указывающих на замедленное опорожнение желудка, рекомендуется проведение трансабдоминального ультразвукового исследования и — при подтверждении остаточного объема пищи — выполнение протокола быстрой последовательной интубации, аналогичного таковому при проведении срочной эндоскопии.
Для пациентов с высоким риском интраоперационной аспирации рекомендовано применение жидкой диеты в течение не менее 24 ч перед процедурой, что позволяет снизить риск задержки содержимого желудка в день процедуры и обеспечивает возможность продолжения терапии арГПП-1 в периоперационном периоде.
Следует отметить, что несколько другой подход представлен в практических рекомендациях Канадской гастроэнтерологической ассоциации (Canadian Gastroenterology Association, CGA) по подготовке больных СД 2 типа к ФКС, где подчеркивается необходимость отмены арГПП-1 с ежедневным введением с момента инициации диеты из прозрачных жидкостей. В случае терапии арГПП-1 пролонгированного действия необходимо прекратить введение препарата не менее чем за 2 сут до запланированной ФКС и возобновить инъекции в прежнем режиме вечером в день процедуры [38]. Если плановое введение препарата приходится на срок более 2 сут до проведения ФКС, необходимости в коррекции режима нет.
Заключение
Таким образом, суммируя результаты проведенных исследований и рекомендации международных ассоциаций, можно отметить, что арГПП-1 замедляют моторику ЖКТ, что может увеличивать риск задержки желудочного содержимого без повышения риска аспирации во время оперативных вмешательств. Снижение моторики ЖКТ может приводить к снижению качества результатов эндоскопических исследований в некоторых случаях. Рекомендации различных международных ассоциаций до настоящего времени содержат некоторые разногласия в отношении тактики периоперационного ведения больных, получающих терапию арГПП-1. В то же время большинство экспертов отмечают необходимость дифференцированного подхода в отношении пациентов с ожирением и СД 2 типа на терапии арГПП-1. Существующие противоречия между профессиональными сообществами подчеркивают необходимость проведения дальнейших проспективных рандомизированных исследований для определения оптимальной стратегии при подготовке и ведении пациентов, получающих препараты группы арГГП-1.
Источник финансирования: исследование выполнено при поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации (соглашение № 124021600064-8).
1Общая характеристика лекарственного препарата Семавик®. (Электронный ресурс.) URL: https://portal.eaeunion.org/sites/commonprocesses/ru-ru/Pages/DrugRegistrationDetails.aspx (дата обращения: 06.11.2024).
Информация с rmj.ru
Загрузка...
