Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени у пациентов с хронической болезнью почек, находящихся на программном гемодиализе (результаты пилотного исследования) | Куприянова И.Н., Марцинковский Д.А., Постникова Е.А., Абросимов А.В., Миронова Е.В.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) — независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сопряженный с высокой смертностью [1, 2]. Прогрессирование ХБП с необходимостью программного гемодиализа (ПГД) или трансплантации почек существенно увеличивает индивидуальное бремя болезни и социально-экономическую нагрузку на здравоохранение [3].

Жировая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией (метаболически ассоциированная жировая болезнь печени, МАЖБП) — хроническое заболевание печени, которое диа­гностировано более чем у четверти населения планеты, обладает четкими кардиометаболическими критериями и развивается независимо от употребления алкоголя или других заболеваний печени [4, 5]. Такой подход к пониманию МАЖБП способствует всестороннему изучению взаимосвязей между стеатозом печени, сахарным диабетом 2 типа (СД2), ССЗ и/или их осложнениями [6, 7]. Термин «МАЖБП» был введен в 2020 г. и используется вместо термина «неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)», однако согласно действующим клиническим рекомендациям правомерно использование обоих терминов¹.

Между НАЖБП и ХБП существуют двусторонние патогенетические взаимосвязи, так как метаболические процессы способствуют инсулинорезистентности, атерогенной дислипидемии (ДЛ), артериальной гипертензии (АГ) через активацию ренин-ангиотензиновой системы, нарушению антиоксидантной защиты, запуская хроническое системное воспаление, приводя к развитию и прогрессированию ХБП [8].

В метаанализе A. Mantovani et al. [9] показано, что НАЖБП связана с увеличением в 1,45 раза долгосрочного риска возникновения ХБП более 3-й стадии. Известно, что МАЖБП связана с риском развития терминальной стадии ХБП (ХБП 5) в зависимости от стадии фиброза печени. Так, среди 337 783 участников Британского биобанка у пациентов с МАЖБП за 12,8 года наблюдения ХБП 5 развивалась в 2 раза чаще по сравнению с лицами без этого заболевания (отношение рисков (ОР) 2,03, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,68–2,46, p<0,001). По сравнению с лицами без МАЖБП скорректированные ОР развития терминальной ХБП у пациентов с MAЖБП зависели от стадии фиброза печени (начальной или выраженной) и составили 1,23 (95% ДИ 0,96–1,58), 2,45 (1,98–3,03) и 7,67 (5,48–10,73) соответственно [10]. НАЖБП ассоциировалась с повышенной частотой ПГД и худшей выживаемостью по сравнению с лицами без этого заболевания (39,3% против 24,0%) [11]. У пациентов с ХБП распространенность НАЖБП составила от 50,5 до 86% в зависимости от метода, используемого для диа­гностики: контролируемый параметр затухания ультразвука ≥232,5 дБ/м (50,5%) [12], ультразвуковое исследование (УЗИ) (51%) [13], биопсия (82,5%) [14]. Таким образом, ясно, что нарушение функции печени у пациентов с ХБП, особенно в терминальной стадии, находящихся на ПГД, существенно определяет прогноз жизни.

В реальной практике обследование пациентов в центре диализа сопряжено с рядом трудностей, поскольку клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек»² не предусматривают исследование трансаминаз, уровня билирубина, проведение УЗИ печени. Дополнительные методы исследования финансово обременительны для пациентов, находящихся на ПГД. Именно поэтому приоритетными становятся неинвазивные методы диа­гностики НАЖБП/МАЖБП у пациентов с ХБП.

Цель исследования: изучить с помощью неинвазивных методов распространенность и выраженность МАЖБП у пациентов с кардиометаболическими состояниями (КМС), получающих ПГД.

Материал и методы

Исследование проведено на базе ООО «УМЦ» (г. Екатеринбург). В пилотное исследование было включено 20 взрослых пациентов с ХБП 5 (средний возраст пациентов 54,2±11,7 [37,0; 77,0] года, 13 (65%) мужчин), находящихся на ПГД (продолжительность ПГД 9,25±7,8 [1,0; 27,0] года).

Критерии включения в исследование: возраст >18 лет; ПГД ≥6 мес.; диализ не менее 2 раз в неделю с минимальной продолжительностью сеанса 3 ч; индекс массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м²; окружность талии (ОТ) ≥80 см у женщин, ≥90 см у мужчин; содержание глюкозы в крови >5,6 ммоль/л; установленный диагноз СД2 или прием сахароснижающих препаратов; артериальное давление (АД) >130/85 мм рт. ст. или антигипертензивная терапия; концентрация общего холестерина сыворотки (ОХС) 3,5–5,5 ммоль/л у женщин и 3–5,5 ммоль/л у мужчин или гиполипидемическая терапия; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <15 мл/мин/1,73 м² [6, 7].

Критерии невключения пациентов в исследование: наличие вирусного гепатита В и/или С; хроническое употребление алкоголя в токсичных дозах (>40 г/сут чистого этанола для мужчин и 20 г/сут — для женщин) в анамнезе; заболевания печени и почек в активной стадии; онкологические заболевания; тяжелая сопутствующая патология.

При физикальном обследовании измеряли окружность талии и бедер (ОБ), высчитывали соотношение ОТ/ОБ, ИМТ по формуле: масса тела (кг) / (рост в м)². Лабораторное обследование включало общеклинические анализы крови, мочи, определение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), общего билирубина, ОХС, глюкозы, креатинина, мочевины, общего белка и альбумина (исследования выполнены в лаборатории компании ООО «ИНВИТРО»). СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI.

Применяли ряд методов неинвазивной диа­гностики МАЖБП.

Опросник AUDIT (Alcohol Use Disorderers Identification Test) использовали для оценки потребления алкоголя: 0–7 баллов — низкий уровень употребления алкоголя, 8–15 — угрожающее здоровью потребление, 16–19 — злоупотребление, 20–40 — алкогольная зависимость) [15].

Рассчитывали индекс коморбидности Charlson (Charlson Comorbidity Index, CCI), позволяющий прогнозировать 10-летнюю выживаемость пациентов с несколькими сопутствующими заболеваниями (10-летняя выживаемость при оценке 0 баллов составляет 99%, 1 балл — 96%, 2 балла — 90%, 3 балла — 77%, 4 балла — 53%, ≥5 баллов — 21%) [16].

Рассчитывали индекс стеатоза по формуле:

St-index = -3,5856 + 0,0141 × возраст + 0,4711 × СД2 + 4,4373 × Т/Р,

где СД2 — наличие сахарного диабета 2 типа, Т/Р — соотношение ОТ (см) / рост (см).

При получении значения St-index >0,405 риск стеатоза оценивали как высокий (спе­ци­фичность 91,4%), при значении St-index <-0,847 риск стеатоза считали низким (чувствительность 93,8%) [17].

Оценивали индекс фиброза APRI (Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index):

APRI = (АСТ / верхняя граница нормы АСТ) × 100/ТР,

где АСТ — концентрация АСТ в Ед/л, ТР — количество тромбоцитов (×10⁹/л).

При значениях индекса ≤0,5 вероятность фиброза печени определяли как низкую (отрицательное прогностическое значение 83%), а при значении индекса >1,5 вероятность фиброза печени оценивали как высокую (положительное прогностическое значение 68,4%). Промежуточный результат (0,5–1,5) соответствовал «серой зоне» [18].

Определяли индекс фиброза FIB-4 по формуле:

FIB-4 = возраст × АСТ/ТР × √АЛТ,

где возраст указан в годах, АСТ — концентрация АСТ в Ед/л, ТР — количество тромбоцитов (×10⁹/л), АЛТ — содержание АЛТ в Ед/л.

При значении индекса FIB-4 ≥2,67 констатировали наличие выраженного фиброза (с достоверностью 80%), а индекс FIB-4 ≤1,30 свидетельствовал об отсутствии значимого фиброза (с достоверностью 90%). Значения индекса FIB-4 1,3–2,67 попадали в «серую зону» [19].

Рассчитывали индекс NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) Fibrose Score:

1,675 + 0,037 × В + 0,094 × ИМТ + АСТ / АЛТ — 0,013 × ТР — 0,66 × А,

где В — возраст (годы), ИМТ — индекс массы тела (кг/м2), А — альбумин (г/дл), АЛТ и АСТ — содержание АЛТ и АСТ соответственно (Ед/л), ТР — количество тромбоцитов (×10⁹/л).

При значениях индекса NAFLD <-1,455 предполагается отсутствие значительного фиброза (F0–F1), показатели от -1,455 до 0,675 соответствуют «серой зоне», величина >0,675 — предиктор фиброза (F3–F4) [20].

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel 2010 (Microsoft, США). Для проверки нормальности распределения использовали тест Шапиро — Уилка. Данные с нормальным распределением представлены в виде М±SD [min; max], где М — среднее значение, SD — стандартное отклонение, [min; max] — минимальное и максимальное значения показателя. Для сравнения выборок с нормальным распределением использовали t-тест Стьюдента. Достоверность различия показателей оценивали с помощью непараметрических критериев (U-критерий Манна — Уитни). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО УГМУ (протокол № 8 от 17.11.2023). Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие.

Результаты исследования

У пациентов, находящихся на ПГД, в структуре причин ХБП 5 преобладал ХГН (12 (60%)), реже встречались хронический пиелонефрит (ХП) (3 (15%)), хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ХТИН) (2 (10%)), врожденные аномалии развития почек (1 (5%)). В 2 (10%) случаях генез поражения почек был смешанный (табл. 1).

У пациентов по данным опросника AUDIT была исключена алкогольная этиология заболевания печени: 17 (85%) пациентов не употребляли алкоголь, у 3 (15%) — определялся низкий риск вреда здоровью.

Результаты обследования пациентов приведены в таблице 2.

У всех пациентов были диа­гностированы различные КМС. Так, АГ наблюдалась в 100% случаев, при этом антигипертензивные препараты постоянно принимали 6 (86%) женщин и 10 (77%) мужчин. У 6 (30%) пациентов диа­гностированы избыточная масса тела и ожирение (ИМТ 28,7±5,2 [18,7; 38,6] кг/м²), у 8 (40%) — избыточная масса тела, у 4 (20%) — 1-я степень ожирения, у 2 (10%) — 2-я степень ожирения. Характер распределения жировой ткани соответствовал висцеральному ожирению (ВО) (ОТ / ОБ=0,93±0,09 [0,75; 1,13]). СД2 был у 4 (20%) пациентов, которые регулярно принимали сахароснижающие препараты. Только у 2 (10%) были признаки ДЛ (средний уровень ОХС 4,57±1,15 [2,75; 7,27]), требующей регулярного приема статинов.

Анализ клинико-лабораторных характеристик выявил различия по уровню САД (150,8±20,7 [137; 214] мм рт. ст. у мужчин и 132,4±15,5 [115; 163] мм рт. ст. у женщин, p=0,009) и ДАД ( 89,7±13,3 [77; 130] мм рт. ст. у мужчин и 74,6±13,1 [50; 89] мм рт. ст у женщин, p=0,026), уровню тромбоцитов (189±47 [112; 281]×109/л у мужчин и 266±60 [173; 365]×109/л у женщин, p=0,008) у пациентов в зависимости от пола (табл. 2).

Индекс коморбидности Charlson составил в среднем 5,85 балла и у большинства (15 (75%)) пациентов оказался ≥5 баллов. У этих пациентов было сразу несколько факторов риска ССЗ: АГ + СД2 — у 1 (5%), АГ + ДЛ — у 1 (5%), АГ + ВО — у 2 (10%), АГ + ДЛ + ВО — у 3 (15%), АГ + СД2 + ВО — у 1 (5%).

По результатам расчета St-index у 17 (85%) пациентов риск стеатоза оказался низким (St-index <-0,847); у 3 (15%) результат был сомнительный (St-index от -0,847 до 0,405). Средние значения St-index составили -2,361±1,041. По данным биохимического анализа крови признаков стеатогепатита не выявлено.

По данным расчета индекса FIB-4, значимый фиброз отсутствовал (F0–F2) у 17 (85%) пациентов, неопределенный уровень фиброза (сомнительный результат) был у 3 (15%). Средние значения индекса фиброза FIB-4 составили 0,81±0,40.

Начальная стадия фиброза (F0–F2) выявлена у 19 (95%) пациентов (индекс APRI <0,5), сомнительный результат (неопределенный уровень фиброза) — у 1 (5%) (индекс APRI 0,5–1,5). Среднее значение индекса APRI составило 0,20±0,18.

По результатам расчета индекса NAFLD у 10 (50%) определена начальная стадия фиброза F0–F2 (индекс NAFLD <-1,455), у 10 (50%) риск фиброза определен как промежуточный (индекс NAFLD от -1,455 до 0,676). Среднее значение индекса составило -1,598±1,078.

Изучение распространенности стеатоза и фиброза печени у пациентов с ХБП на ПГД показало, что сочетание 3 факторов риска (АГ + ДЛ + ВО; АГ + СД2 + ВО) связано с наличием стеатоза и фиброза печени, независимо от применяемого метода неинвазивной диа­гностики (см. рисунок).

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что у пациентов с ХБП 5 и КМС (АГ, СД2, ДЛ, ВО), находящихся на ПГД, в структуре причин заболеваемости в 60% случаев был ХГН (n=12); ХТИН, аномалии почек и смешанный генез встречались реже. У 75% пациентов оказался высоким уровень индекса коморбидности, соответственно, прогноз 10-летней выживаемости пациентов данной группы составил менее 21%. Это совпадает с данными литературы и полученными ранее результатами исследования, проведенного на общей популяции нефрологических больных [21].

У пациентов, получающих ПГД в среднем 9,25±7,8 [1; 27] года и имеющих КМС, мы, опираясь на данные литературы, были вправе ожидать более тяжелые стадии стеатоза и фиброза печени. Так, с одной стороны, наличие метаболического синдрома, ССЗ, ХБП, ПГД повышает риски стеатоза и фиброза у пациентов с НАЖБП/МАЖБП, с другой стороны, фиброз, развившийся при НАЖБП, способствует снижению СКФ, прогрессированию ХБП [22–27]. Результаты настоящего исследования показали, что у пациентов с ХБП 5 на ПГД определен низкий риск стеатоза в 85% случаев (средние значения St-index -2,361±1,041), в остальных — сомнительный. У большинства пациентов выявлена начальная стадия фиброза (F0–F2): в 95% случаев — по индексу APRI, в 85% — по FIB-4, а NAFLD оказался малоинформативным.

Полученные нами результаты оказались неожиданными, что, возможно, связано с небольшим объемом выборки в настоящем пилотном исследовании. Кроме того, показано, что изменение образа жизни, диета, комплаентность пациентов с НАЖБП способствуют регрессу стеатоза и фиброза [28]. Для коморбидных пациентов с ХБП 5 на ПГД большое значение имеет грамотно подобранная программа диализа и протоколы лечения коморбидной патологии, регулярный контроль врачом диализного центра за комплаентностью пациентов (соблюдение диеты, отказ от употребления алкоголя в токсичных дозах, регулярный прием антигипертензивных, сахароснижающих препаратов, статинов). Ранее в проведенном нами исследовании у пациентов этого диализного центра при помощи опрос­ника ESRD-AQ (The End-Stage Renal Disease Adherence Questionnaire) было показано, что пациенты с ХБП 5 на ПГД имеют высокую приверженность терапии [29].

Выводы

1. Основной причиной ХБП у обследованных пациентов был ХГН, реже ХТИН и врожденная патология, а также сочетание нескольких этиологических факторов.

2. У большинства пациентов риск стеатоза оказался низким (средние значения St-index -2,361±1,041), путем расчета различных индексов фиброза выявлена начальная стадия фиброза (F0–F2) (в 95% случаев по индексу APRI, в 85% — по FIB-4). Индекс фиброза NAFLD показал наименьшую информативность.

3. У 75% пациентов значение индекса коморбидности было высоким, причем независимо от метода неинвазивной диа­гностики наличие 3-х КМС было связано с развитием стеатоза и фиброза печени.

¹Клинические рекомендации. Неалкогольная жировая болезнь печени. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/748_2 (дата обращения: 18.01.2025).

²Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек (ХБП). 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/469_3?ysclid=m8n4kv8gjb70149137 (дата обращения: 08.10.2024).