Введение
Наиболее распространенным клиническим проявлением нового варианта коронавирусной инфекции COVID-19 является двустороннее вирусное диффузное альвеолярное повреждение с микроангиопатией и развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В ряде случаев возникает гиперкоагуляционный синдром с тромбозами и тромбоэмболиями, возможно поражение других органов и систем, развитие сепсиса и септического шока.
ОРДС — ведущая причина смерти у пациентов с COVID-19 — включает в себя системную воспалительную реакцию и «цитокиновый шторм» в результате выброса большого количества провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые вызывают неконтролируемую активацию иммунной системы [2].
Высокие уровни интерлейкина (ИЛ) 8, активного хемоаттрактанта для нейтрофилов, были обнаружены на раннем этапе у инфицированных пациентов с атипичной пневмонией [3]. После активации нейтрофилы быстро рекрутируются в места воспаления в легких, где производят и выделяют цитокины, ферменты, включая нейтрофильную эластазу (НЭ), реактивные формы кислорода (РФК), и способствуют образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек [4].
Активностью НЭ можно частично объяснить значительное увеличение уровня D-димера и появление легочных кровотечений, наблюдаемых у пациентов с COVID-19. Кроме того, НЭ может способствовать активации плазминогена, что приводит к нарушению фибринолиза. Это говорит о том, что НЭ-опосредованные реакции могут служить основой активации и формирования внутрисосудистой коагуляции, что частично объясняет, почему эмболия легких обычно возникает у находящихся в критическом состоянии пациентов с COVID-19 в отделении интенсивной терапии [5].
Также для борьбы с вирусной инфекцией организму необходим клеточный иммунитет, который регулируется оксидантно-антиоксидантным балансом. Этот баланс поддерживается антиоксидантами, включая глутатион. В иммунных клетках пожилых людей или людей с ослабленным иммунитетом уровни РФК повышаются из-за снижения содержания глутатиона, что вызывает дисрегуляцию иммунных реакций, особенно функций, опосредованных Т-клетками.
Воспалительный ответ можно проследить до пути вирусного входа через его рецептор АПФ2. Ангиотензинпреобразующий фермент 2 (АПФ2) — это протеаза, которая вместе со своим спутником — ангиотензинпреобразующим ферментом (АПФ) принимает участие в ренин-ангиотензиновой системе (РАС). Они локализованы на поверхности клетки и конкурируют за одни и те же субстраты: ангиотензин I (АТII) и ангиотензин II (ATII). AПФ2 противодействует активности АПФ, уменьшая количество АТII. Эффекты этих двух ферментов противоположны: активность АПФ приводит к вазоспазму, окислительному стрессу, воспалению и апоптозу, в то время как AПФ2 вызывает вазодилатацию, ангиогенез и противовоспалительное, антиоксидантное и антиапоптотическое действие [6]. Окислительный стресс, создаваемый активностью АПФ, обусловлен влиянием его продукта, АТII, который увеличивает выработку РФК за счет активации NADPH-оксидазы и генерации пероксинитритовых анионов.
Взаимодействие S-белков SARS-CоV-2 с АПФ2 является ключевым и критическим моментом в цикле репликации вируса. Домен связывания рецепторов вирусных белков и АПФ2 имеет несколько фрагментов цистеина. Молекулярное динамическое моделирование показало, что сродство связывания было значительно нарушено, когда все дисульфидные связи как белка АПФ2, так и SARS-CoV-2 были сокращены до тиольных групп. Эти результаты согласуются с мнением о том, что восстановление дисульфидов в сульфгидрильные группы ухудшает связывание белка-шипа SARS-CoV-2 с АПФ2 и обеспечивает молекулярную основу тяжести протекания инфекции COVID-19 из-за окислительного стресса [7].
N-ацетил-L-цистеин (N-acetyl-L-cysteine, NAC) является предшественником восстановленного глутатиона. Благодаря своей хорошей переносимости это плейотропное лекарственное средство было предложено не только в качестве муколитического средства, но и в качестве профилактического и терапевтического препарата при различных расстройствах, связанных с истощением глутатиона и окислительным стрессом. В очень высоких дозах NAC также используется в качестве антидота при интоксикации парацетамолом. Тиолы блокируют АПФ2, тем самым препятствуя проникновению SARS-CoV-2 в клетки. Можно ожидать, что применение высоких доз NAC будет играть адъювантную роль в лечении тяжелых случаев COVID-19 [8].
Цель исследования: изучение влияния применения NAC на динамику клинических и рентгенологических изменений у пациентов с COVID-19.
Материал и методы
В исследование включены 111 пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами COVID-ассоциированной пневмонии 2-й и 3-й степени по данным компьютерной томографии (КТ), проходившие лечение в ГБУЗ «ОКБ № 3» г. Челябинска. Средний возраст пациентов составил 49,25 года (95% доверительный интервал (ДИ) 42,6–55,9 года). Диагноз COVID-19 выставлялся при наличии положительного результата полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или клинико-рентгенологически при наличии характерной клинической картины и характерных признаков полисегментарной вирусной пневмонии COVID-19. Критерии включения: температура тела >38° C, частота дыхательных движений (ЧДД) >22 в минуту, одышка при физических нагрузках, изменения при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения (объем поражения минимальный или средний; КТ 2–3-й степени), периферическая кислородная сатурация (SpO2) <95%, уровень С-реактивного белка (СРБ) сыворотки крови >10 мг/л.
Критерии невключения: несоответствие критериям включения, отказ пациента от участия в исследовании. Всем пациентам проводили комплексное обследование: определяли уровень лейкоцитов, СРБ, ферритина, фибриногена, проводили мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) и ультразвуковое исследование органов грудной клетки при поступлении, на 7–10-й день нахождения в стационаре, при выписке и через 8 нед. после выписки. Объем поражения легочной ткани по МСКТ рассчитывался на основании эмпирической визуальной шкалы, определялся в процентах [1, 9]. Ультразвуковая диагностика поражения легочной ткани проводилась по Blue protocol, далее введена балльная оценка объема поражения: 4 балла — тотальное, 3 балла — субтотальное, 2 балла — умеренное, 1 балл — минимальное, 0 баллов — нет поражения [10]. Пациенты были разделены случайным образом на 2 группы: больные 1-й группы (n=55) получали стандартную терапию согласно Временным методическим рекомендациям МЗ РФ (версия 10 от 08.02.2021): фавипиравир, эноксапарин натрия по схеме, дексаметазон, антибактериальная терапия проводилась при наличии показаний. Пациентам 2-й группы (n=56) дополнительно к стандартной терапии был назначен NAC (Флуимуцил 300 мг, Замбон) в суточной дозе 1200 мг, внутривенно, доза разделена на два приема. Эффективность лечения оценивали по динамике клинической картины, лабораторных показателей (уровень лейкоцитов, СРБ, ферритина, фибриногена), изменений показателей МСКТ и УЗИ. Для статистической обработки полученных результатов использовалась программа Statistica для Windows 13.
Результаты и обсуждение
Исходные демографические характеристики пациентов представлены в таблице 1. Пациенты в группах не отличались по возрасту, полу, времени появления респираторных симптомов и объему поражения легочной ткани на момент включения в протокол.
Основные результаты обследования и их динамика представлены в таблице 2.
Назначение NАC к стандартной терапии демонстрирует более положительную динамику как по клиническим симптомам, так и по лабораторным показателям. Выраженность одышки, тахикардии, лихорадки имела достоверные статистические отличия у пациентов 2-й группы
уже на 7–10-е сутки наблюдения. Данные изменения могут свидетельствовать о противовоспалительном влиянии препарата на основные патогенетические механизмы новой коронавирусной инфекции. В подтверждение этого свидетельствует и динамика лабораторных изменений: уровни СРБ, ферритина и фибриногена нормализовались существенно быстрее у пациентов, получавших NAC. Количество лейкоцитов приходило к норме
к 7–10 суткам наблюдения.
Более показательны морфологические изменения в легочной ткани, определяемые при помощи рентгенологических и ультразвуковых методов исследования. У пациентов, которым NAC был назначен в ранние сроки заболевания, отчетливо прослеживается положительная динамика восстановления легочной паренхимы, и через 8 нед. наблюдения отмечается уже практически 100% ее нормализация. У больных без назначения NAC данные процессы значительно отсрочены по времени, хотя и к 8-й неделе наблюдения не отмечается формирование легочного фиброза.
Использование УЗ-диагностики позволяет значительно снизить лучевую нагрузку, не теряя при этом диагностической значимости. На приведенной серии исследований четко прослеживается восстановление воздушности легочной ткани с уменьшением В-линий (рис. 1).
Динамика изменений легочной ткани полностью коррелирует с МСКТ-картиной (рис. 2).
При анализе сроков нахождения пациентов в стационаре отмечена статистически достоверная разница в группе получавших NAC. Сроки нахождения в стационаре составили у пациентов из 1-й и 2-й групп 15,3 (95% ДИ 14,3–16,2) и 12,2 (95% ДИ 11,1–13,2) сут соответственно (p<0,05). В среднем на 3,1 сут больные были раньше выписаны из стационара на амбулаторное долечивание, что, помимо клинической, говорит и об экономической эффективности применения данного препарата в комплексном лечении COVID-19.
Вышеописанные изменения в клинической, лабораторной и инструментальной картине у пациентов с коронавирусной инфекцией показали эффективность NАС в основном при среднетяжелой форме COVID-19. При анализе историй болезни пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, подобной динамики выявлено не было. Однако применение NAC на ранних стадиях патологического процесса позволяет добиться более легкого течения заболевания и замедляет переход в тяжелые формы.
Выводы
Потенциальная возможность и целесообразность включения NAC в комплекс лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией широко обсуждаются как в международной, так и в отечественной литературе. Приводятся следующие аргументы:
Белки Е и S SARS-CoV-2 взаимодействуют через дисульфидные связи, NAC может их расщеплять. Это может уменьшить репликацию вируса SARS-CoV-2 [11].
Исследования in vitro показали, что NAC снижает связи АТII с рецептором АТII типа 1 и имеет дозозависимый эффект. Это может снизить тяжесть легочных проявлений COVID-19 [12]. В доклинических исследованиях in vitro и клинических исследованиях показано, что NAC блокирует рецепторы АПФ. Это говорит о том, что, блокируя АПФ, NAC может обеспечить защиту от патологического воздействия ангиотензина II, тем самым уменьшить риск заражения и воспаление в легочной ткани [13].
Синдром «цитокинового шторма» и высвобождение активных форм кислорода могут быть уменьшены антиоксидантным эффектом NAC [14].
Было показано, что NAC восстанавливает запасы тромбоцитов, что также отражается на клинических проявлениях при COVID-19 [15]. С.Н. Авдеевым было показано увеличение индекса оксигенации, более быстрое уменьшение объема поражения легких, снижение уровня СРБ и сокращение длительности госпитализации у пациентов, которым был назначен NAC [16]. Раннее назначение NAC пациентам со среднетяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID-19 позволяет статистически значимо уменьшить объем поражения легочной ткани, добиться снижения уровня воспалительных маркеров (СРБ, ферритина, фибриногена) и способствует более ранней выписке больного из стационара.
Благодарность
Редакция благодарит компанию «Замбон» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.
Aknowledgement
The technical edition is supported by Zambon.
Сведения об автораХ:
Игнатова Галина Львовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии института дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России; 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64; ORCID iD 0000-0002-0877-6554.
Антонов Владимир Николаевич — д.м.н., профессор кафедры терапии института дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России; 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64; ORCID iD 0000-0002-3531-3491.
Шекланова Елена Васильевна — к.м.н., заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ «ОКБ № 3»; 454021, Россия, г. Челябинск, пр-т Победы, д. 287; ORCID iD 0000-0003-4727-9515.
Короткая Марина Александровна — заведующая отделением рентгенологии ГБУЗ «ОКБ № 3»; 454021, Россия, г. Челябинск, пр-т Победы, д. 287; ORCID iD 0000-0002-7523-1386.
Домрачева Марина Андреевна — врач ультразвуковой диагностики ГБУЗ «ОКБ № 3»; 454021, Россия, г. Челябинск, пр-т Победы, д. 287; ORCID iD 0000-0002-6538-5533.
Зотов Олег Семенович — заведующий инфекционным отделением ГБУЗ «ОКБ № 3»; 454021, Россия, г. Челябинск, пр-т Победы, д. 287; ORCID iD 0000-0001-7469-2386.
Контактная информация: Антонов Владимир Николаевич, e-mail: ant-vn@yandex.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 13.07.2021.
Поступила после рецензирования 05.08.2021.
Принята в печать 30.08.2021.
About the authors:
Galina L. Ignatova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Therapy of the Institute of Continuous Professional Education, South Ural State Medical University; 64 Vorovskyi str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0877-6554.
Vladimir N. Antonov — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Therapy of the Institute of Continuous Professional Education, South Ural State Medical University; 64 Vorovskyi str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3531-3491.
Elena V. Sheklanova — C. Sc. (Med.), Deputy Chief Officer for Medicine, Regional Clinical Hospital No. 3; 287, Pobedy Avenue, Chelyabinsk, 454021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4727-9515.
Marina A. Korotkaya — Head of the Department of Radiology, Regional Clinical Hospital No. 3; 287, Pobedy Avenue, Chelyabinsk, 454021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7523-1386.
Marina A.Domracheva — doctor of ultrasound diagnostics, Regional Clinical Hospital No. 3; 287, Pobedy Avenue, Chelyabinsk, 454021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6538-5533.
Semyon O. Zotov — Head of the Department of Infectious Diseases, Regional Clinical Hospital No. 3; 287, Pobedy Avenue, Chelyabinsk, 454021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7669-2386.
Contact information: Vladimir N. Antonov, e-mail: ant-vn@yandex.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 13.07.2021.
Revised 05.08.2021.
Accepted 30.08.2021.
.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
