Состояние органов-мишеней у больных хронической сердечной недостаточностью и персистирующей формой фибрилляции предсердий в зависимости от частоты сердечных сокращений во время пароксизма | Козиолова Н.А., Миронова С.В., Полянская Е.А.

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенное нарушение ритма сердца. Частота ее в общей популяции составляет 1–2%, и на фоне старения населения ожидается удвоение числа больных в ближайшие 50 лет. Частота встречаемости сочетания хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ФП как у амбулаторных больных, так и в стационарных условиях варьирует от 30 до 50% [1].

В большинстве исследований при определении вклада ФП в развитие и прогрессирование ХСН не учитывается форма нарушения ритма и ЧСС при пароксизме фибрилляции предсердий.

Результаты некоторых исследований демонстрируют значительное утяжеление течения ХСН на фоне постоянной ФП за счет тахикардии [2]. Остается дискуссионным вопрос о значении персистирующей и пароксизмальной формы ФП, а также ЧСС во время пароксизма ФП для возникновения хронической недостаточности кровообращения.

Научными исследованиями доказана взаимосвязь между нарушением фильтрационной функции почек и постоянной формой ФП [3]. В предыдущих исследованиях нами доказано, что концентрация цистатина С в крови и цистатин-С-зависимая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у больных постоянной формой ФП и ХСН являются не только ранними маркерами хронической болезни почек, но и факторами риска развития и прогрессирования поражения органов-мишеней (сердца, сосудов) [4]. Исследования последнего времени демонстрируют раннее нарушение канальцевой функции почек у пациентов с кардиоренальным синдромом на фоне синусного ритма [5]. Вклад персистирующей формы ФП и ЧСС во время пароксизма ФП у больных ХСН в формирование кардиоренальных взаимоотношений изучен недостаточно.

Таким образом, изучение течения ХСН и оценка структурно-функциональной перестройки сердца и почек у больных персистирующей формой ФП, в зависимости от ЧСС во время пароксизма ФП, являются актуальной задачей кардиологии, направленной на выявление ранних маркеров поражения органов-мишеней у больных ФП и ХСН с целью торможения и регресса патологических процессов в них и улучшения прогноза.

Цель исследования — показать взаимосвязь степени тяжести ХСН, выраженности структурно-функциональной перестройки органов-мишеней (сердца, почек) с уровнем ЧСС во время приступа ФП.

Материал и методы

В течение 2 лет в приемном отделении кардиологии среди 105 пациентов с пароксизмом ФП выделена когорта из 60 больных с ХСН II–III функционального класса (ФК) ишемической этиологии. Средний возраст больных составил 68,9±12,2 года. В исследование включали пациентов, соответствующих следующим критериям: наличие стабильной ишемической болезни сердца, подтвержденной клинической симптоматикой стенокардии и/или анамнестическими данными, записями в медицинской документации и/или суточным мониторированием ЭКГ либо нагрузочными тестами; наличие стабильной ХСН II–III ФК, подтвержденной типичными симптомами и наличием дисфункции сердца по данным эхокардиографии и/или увеличением уровня Nt-proBNP более 125 пг/мл (при отсутствии других причин его увеличения); наличие пароксизма персистирующей формы ФП; получение информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критериями исключения из исследования были: острый коронарный синдром в течение 3 мес. до начала исследования; инсульт или транзиторная ишемическая атака, перенесенные в течение последних 3 мес.; ХСН неишемической этиологии и IV ФК; постоянная форма фибрилляции предсердий; синдром слабости синусного узла; имплантация искусственного водителя ритма; тяжелые заболевания почек и печени; нарушения функции щитовидной железы; онкологические заболевания; острые воспалительные и инфекционные заболевания; деменция и психические заболевания, препятствующие подписанию информированного согласия.

Для верификации пароксизма ФП и определения ЧСС в момент пароксизма ФП пациентам проводили ЭКГ с помощью аппарата Cardio 7 (BIONET, Южная Корея). Всем пациентам была выполнена трансторакальная Эхо-КГ аппаратом для ультразвукового исследования сердца (Samsung Accuvix A30, Южная Корея) с оценкой систолической функции по фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) по методу Simpson. Систолическую функцию левого желудочка считали сохраненной при ФВ ЛЖ >50%. Диастолическую дисфункцию (ДД) оценивали по скоростным характеристикам трансмитрального кровотока и движения фиброзного кольца митрального клапана методом тканевой визуализации (Е/А, septal e′, lateral e′, E/e′ среднее).

Уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP) определяли в сыворотке крови с использованием реактивов «Biomedica Group» (Австрия) методом иммуноферментного анализа на анализаторе Immulite 1000 (DPC, США). Средними и референсными нормальными значениями NT-proBNP считали 6,12 (4,45–8,25) фмоль/л. Был осуществлен перевод значений NT-proBNP из фмоль/л в пг/мл.

Для оценки состояния коллагенового матрикса в органах и тканях всем пациентам определяли уровень тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 типа методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы Aviscera Bioscience (США) на анализаторе Stat Fax 303 Plus (Awareness Technology, США).

Определение содержания стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2 (sST2), проводили с использованием реактива «Critical Diagnostics» (США) методом иммуноферментного анализа на анализаторе Immulite 1000 (DPC, США). Нормальными референсными значениями sST2 считали 31,0 (26,0–37,0) нг/мл.

Фильтрационную функцию почек оценивали по уровню сывороточного креатинина, СКФ, рассчитанной по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Creatinine-based (СKD-EPIcre), уровню цистатина С сыворотки крови, СКФ, рассчитанной по формуле Cystatin-Based (CKD-EPIcys). Уровень цистатина С определяли методом иммуноферментного анализа с применением реактива «BioVendor» (Чехия) на анализаторе Immulite 1000 (DPC, США). В качестве нормального референсного значения цистатина С был принят уровень 1,043–1,075 мг/мл. Для выявления ранних канальцевых повреждений почки определяли содержание липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL) в сыворотке крови. Уровень NGAL определяли методом иммуноферментного анализа с применением реактива «BioVendor» (Чехия) на анализаторе Immulite 1000 (DPC, США). В качестве нормального референсного значения был принят уровень 1,13±0,34 нг/мл [4].

Статистическая обработка данных производилась с помощью пакета программ Statistica 10.0. Для количественных признаков были рассчитаны медиана, нижний и верхний квартили (Ме [LQ;UQ]). Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (количество обследованных), частота проявления признака в процентах. При сравнении количественных показателей в 3 группах и ненормальном распределении использовали критерий Крускалла — Уоллиса. При сравнении качественных показателей применялся критерий χ². В качестве уровня достоверности нулевой гипотезы при сравнении 3 независимых групп данных была принята мультигрупповая величина p_mg<0,017. Исследование взаимосвязи между признаками проводили на основе ранговых коэффициентов корреляции Спирмена. За критический уровень достоверности нулевых гипотез при исследовании взаимосвязи был принят уровень p<0,05.

В зависимости от ЧСС в момент приступа персистирующей формы ФП все пациенты были разделены на 3 группы в соответствии с Европейскими рекомендациями по ведению больных с ФП [1]. В первую группу вошли пациенты с ЧСС во время пароксизма ФП <80 уд./мин (n=19), во вторую — 80–110 уд./мин (n=17), в третью — >110 уд./мин (n=24).

Результаты исследования

Пациенты в группах не отличались по полу, возрасту, антропометрическим показателям, факторам сердечно-сосудистого риска, коморбидной патологии (за исключением анемии), структуре терапии.

При разделении больных по ЧСС во время пароксизма ФП в первой группе данный показатель составил 60 [54; 66], во второй группе — 91 [90; 100], в третьей группе — 129,5 [120; 135] уд./мин (p_mg<0,001).

Сравнение показателей, отражающих структурно-функциональное состояние органов-мишеней (сердца и почек) у пациентов с ХСН ишемической этиологии в сочетании с персистирующей формой ФП, в зависимости от уровня ЧСС во время приступа ФП, представлено в таблице 1.

При оценке систолической функции сердца статистически значимых различий между группами не выявлено (p_mg=0,181). Следует отметить, что все пациенты имели ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (ФВ≥50%). При анализе показателей диастолической функции ЛЖ отмечены статистически значимые различия между группами по соотношению E/A: 1,0 [0,8; 1,0], 1,0 [0,9; 1,0], 1,1 [1,0; 1,9] соответственно (p_mg=0,002). IVRT был выше 80 мс во всех 3 группах, без статистически значимой разницы между группами (p_mg=0,070). При оценке показателей тканевой допплерометрии выявлены статистически значимые различия по показателям septal e′ 8,0 [7,0; 8,5] мс в первой группе, 8,0 [7,0; 9,0] мс во второй группе, 6,0 [5,8; 7,0] мс в третьей группе (p_mg=0,016). Статистически значимых различий по показателям lateral e′ и E/e′ среднее между группами не было обнаружено.

При оценке тяжести ХСН между группами наблюдалась статистически значимая разница по уровню NT-proBNP: в первой группе 140,6 [125,5; 178,6], во второй — 183,3 [172,2; 217,8], в третьей — 353,7 [205,5; 619] пг/мл (p_mg<0,001). Также группы статистически значимо различались по уровню ST2: 33,0 [21,0; 45,0]; 50,0 [49,0; 116,0]; 41,0 [38,0; 49,0] нг/мл соответственно (p_mg=0,014).

Статистически значимых различий по уровню тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 типа между группами не выявлено (p_mg=0,071).

При оценке фильтрационной функции почек выявлены статистически значимые различия между группами по уровню сывороточного креатинина и СКФ (CKD-EPIcre) (p_mg=0,012 и p_mg=0,012 соответственно), а также по уровню цистатина С (CKD-EPIcys) в крови: в первой группе — 1,55 [1,42; 1,88], во второй — 2,20 [1,95; 2,44], в третьей —1,71 [1,66; 2,72] мг/мл (p_mg=0,003). По СКФ (CKD-EPIcys) получены следующие данные: 68,8 [55,6; 72,4], 24,8 [22,8; 55,6] и 54,5 [48,4; 62,8] мл/мин/1,73 м² соответственно (p_mg=0,005).

Отмечены статистически значимые различия между группами по уровню NGAL: 0,7 [0,5; 0,7], 0,8 [0,7; 1,0] и 1,1 [1,0; 1,9] нг/мл соответственно (p_mg<0,001), с тенденцией увеличения по мере возрастания ЧСС во время пароксизма ФП.

При проведении корреляционного анализа выявлены прямые средней силы взаимосвязи между ЧСС во время пароксизма ФП и уровнем NT-proBNP (r=0,65, p<0,05), ЧСС во время пароксизма ФП и уровнем NGAL (r=0,58, p<0,05), прямая умеренной силы взаимосвязь между ЧСС во время пароксизма ФП и показателями ДД: (E/A) (r=0,38, p<0,05) и septal e′ (r=0,33, p<0,05). Взаимосвязь между ЧСС во время пароксизма и уровнем сывороточного креатинина и СКФ (CKD-EPIcre) не выявлена, также не выявлена взаимосвязь между ЧСС во время пароксизма ФП и уровнем цистатина С и СКФ (CKD-EPIcys).

Обсуждение результатов

В патогенезе ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, а также в патогенезе ФП ключевое значение имеет ДД миокарда ЛЖ. В формировании ДД миокарда ЛЖ и структурно-функционального ремоделирования левого предсердия, помимо активации воспаления, нейрогуморальных систем, эндотелиальной дисфункции, важную роль играют факторы, увеличивающие постнагрузку на ЛЖ, — артериальная жесткость и повышенное центральное артериальное давление [6]. Сочетание ХСН с сохраненной ФВ и ФП с патофизиологической точки зрения является гемодинамически неблагоприятной ситуацией. Многочисленными исследованиями доказана взаимосвязь тяжести ХСН и среднесуточной ЧСС как у больных с синусовым ритмом, так и у больных с постоянной формой ФП.

Результаты настоящего исследования подтвердили взаимосвязь тяжести ХСН с превалированием ДД миокарда ЛЖ у пациентов с персистирующей формой ФП и ЧСС во время пароксизма ФП.

Известно, что у пациентов с ХСН почечная дисфункция является одним из наиболее распространенных и значимых сопутствующих состояний, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом [7]. Комплекс патофизиологических изменений сердечной функции при ХСН, приводящий к повреждению или дисфункции почек, в настоящее время определяется как кардиоренальный синдром (КРС) 2 типа [8]. Одним из актуальных вариантов КРС является сочетание ФП и хронической болезни почек. Основным рутинным способом оценки почечной функции у пациентов с ХСН остается определение СКФ. На сегодняшний день предпочтительным методом оценки СКФ в данной когорте пациентов является формула CKD-EPI, особенно при сохраненной или умеренно сниженной функции почек [9]. В ряде исследований продемонстрировано преимущество формулы CKD-EPIcys перед формулой CKD-EPIcre при оценке расчетной СКФ, особенно у пациентов с умеренной почечной дисфункцией [10]. Ценность цистатина С в крови как независимого маркера нарушения фильтрационной способности почек доказана и не вызывает сомнений [11].

Настоящее исследование демонстрирует отсутствие взаимосвязи между уровнем цистатина С, СКФ (CKD-EPIcys) и ЧСС во время пароксизма ФП, а также уровнем сывороточного креатинина и СКФ (CKD-EPIcre).

NGAL (маркер канальцевого повреждения) продемонстрировал свою диагностическую значимость в развитии кардиоренального синдрома у пациентов с острой сердечной недостаточностью, однако его роль при ХСН остается до конца не изученной. В ряде когортных исследований показано достоверное повышение концентрации NGAL в плазме и моче пациентов с ХСН по сравнению с группой контроля, установлена корреляция с BNP, NT-proBNP, ФК [7]. В 2011 г. были опубликованы результаты исследований, согласно которым при отсутствии диагностического повышения сывороточного креатинина уровни NGAL, повышенные в сыворотке крови или в моче, выявляют у пациентов с субклиническим острым повреждением почек (ОПП), имеющих повышенный риск скорого развития клинического ОПП и, как итог, неблагоприятного исхода [12].

В настоящем исследовании отмечено повышение уровня NGAL у пациентов с ХСН и персистирующей формой ФП по мере увеличения ЧСС во время пароксизма ФП. Полученные данные позволяют утверждать, что у пациентов с персистирующей формой ФП при наличии ХСН канальцевые нарушения в почках могут считаться более ранним маркером ренальной дисфункции, чем снижение фильтрационной функции, и могут быть обусловлены тахииндуцированным повреждением органов-мишеней.

Заключение

У больных с персистирующей формой ФП по мере увеличения ЧСС в пароксизме ФП развивается более тяжелая ХСН, оцененная по концентрации NТ-proBNP и ST2 в крови, с превалированием ДД миокарда ЛЖ.

Более высокая ЧСС в пароксизме ФП ассоциирована с канальцевыми нарушениями в почках, которые могут быть более ранним маркером ренальной дисфункции, чем снижение фильтрационной функции при наличии ХСН.