Синдром повышенной креатинфосфокиназы плазмы как диагностическая дилемма | Евдокимова Н.Е., Цыганкова О.В., Латынцева Л.Д.

Общие сведения

Выявление повышенного уровня креатинфосфокиназы (КФК) является актуальной клинической проблемой. Данное отклонение может быть отражением многих патологических процессов, в основе которых чаще лежат следующие заболевания: острый инфаркт миокарда, острый инсульт, дерматомиозит/полимиозит, гипотиреоз, паранеопластический синдром. В то же время перечисленные состояния не исчерпывают весь перечень причин, и данный обзор литературы позволит обратить внимание на более редкие из них.

КФК катализирует реакцию, обеспечивающую энергией мышечные сокращения: креатинфосфат + аденозиндифосфат → креатин + аденозинтрифосфат. В тканях человека КФК существует в виде трех разных изоформ: ММ, МВ, ВВ. М — субъединица от английского muscle — «мышца», B — субъединица от английского brain — «мозг». Изоформа ММ содержится в скелетной мускулатуре и миокарде, МВ — в основном в миокарде, ВВ — в тканях головного мозга, в небольшом количестве в любых клетках организма [1]. В норме содержание изоферментов КФК в сыворотке крови составляет: КФК-ММ — 94–96%, КФК-МВ — 4–6%, КФК-ВВ отсутствует или обнаруживается в следовом количестве [2].

В связи с интенсивным ростом и участием в этом процессе мышечной и нервной тканей, богатых КФК, в детском возрасте ее активность выше, чем у взрослых. У женщин активность КФК несколько ниже, чем у мужчин [3], причем на ранних сроках беременности она снижается, а на поздних сроках может резко увеличиваться за счет изофермента КФК-МВ [4]. Существуют и некоторые расовые и конституциональные отличия концентраций КФК в плазме. Так, у мужчин и женщин негроидной расы ее уровни выше, чем у европеоидов [5], у тренированных спортсменов активность КФК выше, чем у людей, не подвергающихся интенсивным физическим нагрузкам [4, 6]. На уровень КФК и ее изоформ могут повлиять определенные манипуляции накануне исследования: интенсивная физическая нагрузка, оперативные вмешательства, травмы, внутримышечные инъекции [7, 8].

К основным методам лабораторного определения изоформ КФК относят иммуноингибирование, ионообменную хроматографию и электрофорез. Иммуноингибирование — широко применяемый во всех диагностических лабораториях метод, в ряде случаев имеет погрешности в виде завышения показателей, причины которых систематизированы в таблице 1 [2, 9, 10]. Избежать недостоверных результатов поможет использование более точных методик, например электрофореза.

Наиболее частые причины повышения уровня КФК в плазме

В основе дифференциального диагноза врача, выявившего повышенные значения КФК референтной методикой, прежде всего лежат следующие заболевания и состояния: острый инфаркт миокарда, острый инсульт, идиопатические воспалительные миопатии, гипотиреоз, варианты пара-
неопластического синдрома [11].

Согласно Четвертому универсальному определению инфаркта миокарда сердечные тропонины I и Т являются основными биомаркерами, используемыми для выявления повреждения миокарда. Другие биомаркеры менее чувствительны и специфичны, измерение КФК-МВ оправдано лишь при невозможности определения сердечных тропонинов. Уровень КФК-МB выше 99-го процентиля верхнего референсного предела может свидетельствовать о наличии инфаркта миокарда [12]. Ранее определение КФК-МВ использовалось для диагностики рецидива инфаркта миокарда, но в последних отечественных и зарубежных рекомендациях учитывается только повышение уровня сердечного тропонина на 20% и более от исходного [13]. Другим неотложным состоянием, сопровождающимся повышением общей КФК за счет КФК-МВ, является острый инсульт [14].

Идиопатические воспалительные миопатии представляют собой группу редких аутоиммунных заболеваний, характеризующихся воспалительным поражением поперечно-полосатой мускулатуры с развитием прогрессирующей мышечной слабости и включающих следующие подтипы: полимиозит, дерматомиозит, аутоиммунная некротизирующая миопатия и миозит с включениями. Повышение уровня КФК-МВ входит в критерии диагностики данных заболеваний [15].

Клинические симптомы наиболее распространенных подтипов идиопатических воспалительных миопатий [15]:

полимиозит: симметричная мышечная слабость проксимальных отделов конечностей, шеи, глоточных мышц, мышц голосовых связок (дисфагия, дисфония), как правило, подострое начало;

дерматомиозит: симметричная мышечная слабость проксимальных отделов конечностей, шеи, глоточных мышц, мышц голосовых связок в сочетании с кожными изменениями: параорбитальной гелиотропной сыпью, эритемой / папулами Готтрона на разгибательных поверхностях конечностей, реже — кальцификацией мягких тканей.

Важно отметить, что 7–20% всех случаев идиопатических воспалительных миопатий составляет миозит, ассоциированный со злокачественными новообразованиями, чаще дерматомиозит (23,5%), чем полимиозит (3,8%) [15]. Есть данные о том, что терапия статинами может служить триггером метаболических миопатий [16].

Согласно научному заявлению Американской ассоциации сердца (2019), посвященному вопросам безопасности статинов, в случае неясной причины повышения уровня сывороточной КФК необходимо определить уровень тирео-тропного гормона (ТТГ), даже если нет клинических признаков гипотиреоза [17]. Действительно, по частоте встречаемости в структуре эндокринной патологии гипотиреоз занимает второе место, его распространенность увеличивается с возрастом и достигает 12% [18]. Также с возрастом возрастает и частота развития сопутствующей патологии, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы, определяющей необходимость статинотерапии. В клинической практике нередко возникают вопросы о назначении статинов при установленном гипотиреозе и сопутствующем риске развития рабдомиолиза в зависимости от степени его компенсации [19]. Одним из общих механизмов развития мышечного поражения у пациентов, имеющих гипотиреоз, и у пациентов, принимающих статины, является нарушение митохондриальной функции и повреждение мембранных ионных каналов [18].

В инструкции к оригинальным и дженерическим статинам можно найти информацию о том, что розувастатин в дозе 40 мг противопоказан к применению при наличии гипотиреоза, а применять аторвастатин и питавастатин у данной категории пациентов необходимо с осторожностью [20]. При гипотиреозе замедляется катаболизм статинов, что может приводить к их кумуляции и усилению побочных эффектов. С другой стороны, статины могут снижать конверсию тироксина в трийодтиронин за счет нарушения синтеза селенопротеинов, усугубляя гипотиреоз независимо от наличия заместительной терапии [21].

Необходимо подчеркнуть, что в соответствующих российских и европейских рекомендациях по гипотиреозу [22], а также по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена [23] гипотиреоз обсуждается только с позиции причины вторичной дислипидемии, а информации, касающейся ведения пациентов с гипотиреозом, принимающих статины, не представлено. Соответственно, ведение пациента, принимающего статины, при наличии гипотиреоза ничем не отличается от ведения пациентов без гипотиреоза. В консенсусном заявлении Европейского общества атеросклероза (2015), посвященном статин-ассоциированным мышечным симптомам (САМС), написано, что при случайно выявленном повышении КФК в диапазоне
до 4 верхних границ нормы (ВГН) у пациентов, принимающих статины и не имеющих мышечных симптомов, необходимо уточнить функцию щитовидной железы, а при эскалации КФК в том же диапазоне, но уже с наличием мышечных симптомов, подобной рекомендации нет [24].

Напротив, в исследовании Л.А. Луговой и соавт. (2017) было показано, что распространенность мышечных симптомов в группе пациентов с компенсированным гипотиреозом и статинотерапией в 2–2,5 раза выше, чем у пациентов без гипотиреоза, принимающих статины, а также у больных с тиреоидной недостаточностью, достигших медикаментозного эутиреоза, но не принимающих статины. При этом авторы исследования выявили достоверную связь между мышечной болью и длительностью приема статина у пациентов с гипотиреозом на статинотерапии. На основании проведенного ROC-анализа пациентам с гипотиреозом, принимающим статины, было предложено поддерживать уровень ТТГ ниже 2,5 мЕд/л с целью снижения риска развития САМС, что, безусловно, не всегда осуществимо из-за высокой частоты сердечно-сосудистых заболеваний [25]. Несомненно, данная рекомендация нуждается в изучении в рамках рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с целью определения эффективности предупреждения развития САМС у пациентов с гипотиреозом.

В клинических ситуациях, когда на долю КФК-МВ от общей концентрации КФК приходится более 25%, стоит задуматься о злокачественном новообразовании, т. к. различные опухоли способны продуцировать КФК-МВ [26]. С.С. Chang et al. (2015) изучали выборку пациентов с величиной соотношения КФК-МВ / общая КФК >1,0. Из 846 исследуемых у 339 (40,1%) были диагностированы злокачественные новообразования. Наиболее частыми являлись колоректальный рак (КФК-МВ / общая КФК — 1,42±0,28, 16,5%, n=56), рак легких (1,38±0,24, 15,9%, n=54) и гепатоцеллюлярная карцинома (1,3±0,27, 14,5%, n=49). Помимо этого, соотношение КФК-МВ / общая КФК было заметно выше при злокачественных ново-образованиях на поздней стадии, чем на ранних (1,37±0,26 против 1,29±0,31, p=0,014), и значительно выше при метастазах в печень, чем при метастазах другой локализации (1,48±0,30 против 1,30±0,21, р<0,001) [27].

Вышеописанные результаты соотносятся с данными отечественного исследования Т.А. Руженцовой и соавт. (2018), в котором изучалось значение повышения КФК-МВ и соотношения КФК-МВ / общая КФК при различной экстракардиальной патологии. Так, среди 47 исследуемых взрослых пациентов у 36 (76,6%) были выявлены онкологические заболевания, среди них колоректальный рак — у 12 пациентов (33,3%, КФК-МВ — 520±183 ЕД/л, соотношение КФК-МВ / общая КФК — 1,41±0,12), рак желудка — у 8 (22,2%, 429±199 ЕД/л, 1,0±0,1, р<0,05), рак молочной железы — у 4 (11,1%, 353±198 ЕД/л, 0,77±0,11, р<0,05). Метастатическое поражение отмечалось у 33 (91,7%) пациентов, наиболее часто — метастазы в печень — у 25 (69,4%), в легкие — у 9 (25%), в кости — у 5 (13,9%) [2].

Важность онкологической настороженности в случае превышения КФК-МВ показателя общей КФК продемонстрирована А. Eidizadeh et al. (2019) на примере клинического случая. У 75-летнего мужчины с активностью общей КФК 387 ЕД/л (референсный интервал — 30–200 ЕД/л) и КФК-МВ 669 ЕД/л (≤25 ЕД/л) был диагностирован метастазирующий рак простаты, а методом электрофореза выделены из сыворотки крови макрокомплексы 2 типа (формы митохондриальной КФК-МВ), объясняющие несоответствие между изоформами КФК [28].

Более редкие клинические ситуации, сопровождающиеся повышением уровня КФК

В таблице 2 перечислены основные группы лекарственных препаратов, которые могут вызвать гиперкреатинфосфокиназемию (гиперКФКемию) [20].

Подробнее остановимся на приеме статинов, т. к. из всего разнообразия гиполипидемических лекар­ственных средств именно они чаще всего назначаются клиницистами на длительный период времени. Миалгия и миопатия являются наиболее часто встречающимися побочными явлениями статинотерапии, в то же время метаанализы РКИ свидетельствуют об отсутствии возрастания мышечных симптомов среди пациентов на статинотерапии, хотя данные наблюдательных исследований демонстрируют частоту развития САМС в пределах от 10 до 15% [23]. Данное несоответствие можно объяснить тем, что при проведении клинического исследования существуют строгие критерии исключения, тем самым пациенты с множественными факторами риска САМС не принимают участие в исследованиях, с другой стороны, отмечается недостаточное выявление неблагоприятных лекарственных реакций, и о них сообщается выборочно [31].

Унифицированная терминология САМС отсутствует. Эксперты Американского колледжа кардиологии, Американской ассоциации сердца, Национального института сердца, легких, крови США, Национальной липидной ассоциации США, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США дают разные определения миопатии, миалгии, миозита и рабдомиолиза. Мы разделяем точку зрения А.И. Дядыка и соавт. (2019), которые считают, что наиболее приемлемой является классификация Европейского общества атеросклероза, в которой представлены мышечные симптомы в комбинации с уровнями КФК (табл. 3) [24, 31].

Некоторые пациенты с грудной или поясничной радикулопатией, артритом и тендинитом отмечают усиление болевого синдрома при приеме статинов, возможно, потому, что мышечная слабость усугубляет артропатию или тендинопатию [32]. Оценка частоты развития статин-ассоциированного рабдомиолиза в Российской Федерации затруднена, что связано с недостаточным репортированием данных случаев, имеются лишь отдельно представленные клинические наблюдения. Среди причин смерти при рабдомиолизе в 10% случаев встречается развитие аритмий на фоне гиперкалиемии или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [24]. Редким, но тяжелым и прогностически неблагоприятным вариантом САМС является статин-ассоциированная аутоиммунная миопатия, которая чаще всего развивается через несколько месяцев и даже лет после начала статинотерапии. Появление мышечных симптомов связывают с образованием аутоантител к ГМГ-КоА-редуктазе, что подтверждается обнаруженными корреляциями между уровнем аутоантител, КФК и выраженностью мышечных симптомов [32].

В российских рекомендациях «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» от 2020 г. и соответствующих рекомендациях Европейского общества кардиологов от 2019 г. выделена группа риска развития миопатии и повышенного уровня КФК на фоне приема статинов: пожилые пациенты, пациенты, получающие сопутствующую терапию, большое количество препаратов, имеющие заболевания печени или почек, спортсмены [23, 33]. Американская ассоциация сердца в 2019 г. дополнила список факторов риска гипотиреозом, имеющимся в анамнезе мышечным заболеванием, с указанием влияния таких факторов, как женский пол, наличие сахарного диабета и китайское происхождение [17].

Препараты, метаболизируемые цитохромом P450 3A4, которые при взаимодействии со статинами могут приводить к миопатии и рабдомиолизу [33]:

противоинфекционные препараты: интраконазол, кетоконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ;

антагонисты кальция: верапамил, дилтиазем, амлодипин;

другие: циклоспорин, даназол, амиодарон, ранолазин, фенофибрат; грейпфрутовый, клюквенный и гранатовый сок (более 1 л в день).

При исходном уровне КФК >4 ВГН инициация статинотерапии не рекомендуется, необходимо повторить исследование и выяснить возможные причины повышения КФК [23].
В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2019 г. разработан алгоритм ведения пациентов с мышечными симптомами на фоне терапии статинами, тактика действий в рамках которого в целом соответствует отечественным рекомендациям 2020 г. [33]. На рисунке 1 структурированы данные подходы.

После перенесенного статин-ассоциированного рабдомиолиза для достижения целевого уровня липопротеинов низкой плотности могут применяться гиполипидемические средства, не относящиеся к классу статинов, или процедура плазмафереза [24].

Возможной причиной гиперКФКемии является миокардит. Специфичных только для него маркеров некроза не существует. Согласно актуальным российским рекомендациям 2020 г. определение в сыворотке крови содержания тропонина T и I при подозрении на острый миокардит целесообразнее, чем определение динамики уровня
КФК-МВ, т. к. сердечные тропонины более чувствительны к повреждению кардиомиоцитов [34].

Другой причиной развития миопатии и повышения уровня КФК может явиться гипопаратиреоз с длительно некомпенсированной тяжелой гипокальциемией. Для установления диагноза гипопаратиреоза необходимо зарегистрировать сниженный уровень паратгормона и альбумин-скорректированного или ионизированного кальция крови [35].

В исследовании S. Lentini et al. (2006) у трети исследуемых (67 пациентов) с синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС) наблюдалось повышение уровня КФК. Средний исходный уровень КФК был значительно выше у пациентов с тяжелым СОАС (191,4±12,9 ЕД/л, n=89), чем у пациентов с СОАС легкой и средней степени тяжести (134,3±7,5 ЕД/л, n=93) и контрольной группы (107,1±7,9 ЕД/л, n=19, p<0,01). Применение вентиляции легких постоянным положительным давлением у пациентов с СОАС привело к значительному снижению уровня КФК. Авторы предполагают, что СОАС может являться причиной значительного количества случаев необъяснимого повышения уровня КФК, что требует дальнейших исследований в данном направлении [36]. В исследовании А. Sakellaropoulou et al. (2017) установлена связь между повышенной концентрацией КФК и хронической прерывистой ночной гипоксемией у детей [37].

Боковой амиотрофический склероз — неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание не-установленной этиологии, которое связано с поражением двигательных нейронов коры головного мозга, ствола и передних рогов спинного мозга и сопровождается развитием паралича и смертью вследствие нарушения дыхательных и бульбарных функций в течение 2–5 лет после дебюта симптомов [3]. У больных боковым амиотрофическим склерозом отмечается повышенный уровень КФК [3, 38]. Н.П. Волошина и соавт. (2014) рассматривают уровень активности КФК в сыворотке крови и ликворе больных данной патологией как один из прогностических факторов выживаемости [3].

Прогрессирующие мышечные дистрофии являются обширной группой наследственных нервно-мышечных болезней. Заболевания характеризуются мышечной слабостью и атрофиями, нарушениями статических и локомоторных функций [39]. Стоит отметить, что описаны клинические случаи маскированного течения наследственных миопатий на фоне приема статинов, когда постановка диагноза САМС затрудняет путь к истинному диагнозу [40]. В таблице 4 представлены основные мышечные дистрофии, сопровождающиеся повышением уровня КФК, которые могут встретиться врачу-интернисту [41].

Повышение уровня КФК имеет высокую специфичность и умеренную чувствительность после тонико-клонических приступов. Постприступное определение КФК может служить дополнительным тестом для дифференциации между психогенными и эпилептическими генерализованными тонико-клоническими судорогами [42].

Продолжает перечень причин гиперКФКемии острая алкогольная миопатия. Выделяют три основные формы поражения мышечной ткани вследствие интоксикации этанолом: острую (1–5% больных), хроническую алкогольную миопатию (60–84%) и алкогольную кардиомиопатию (15–35%) [43]. Острая алкогольная миопатия характеризуется слабостью, болью и отеком пораженных мышц, связанными с недавним употреблением алкоголя. Для данной формы характерно увеличение активности КФК [43]. Хроническая алкогольная миопатия характеризуется прогрессирующей слабостью и гипотрофией проксимальных групп мышц конечностей, затруднениями при ходьбе, болезненными судорогами мышц ног. Данный диагноз подтверждается только с помощью биопсии дельтовидной или четырехглавой мышцы бедра, т. к. повышения уровня КФК и изменений при проведении электронейромиографии не наблюдается [43].

Синдром позиционной ишемии, часто сочетающийся с алкогольным опьянением, является разновидностью синдрома длительного сдавления, при котором сдавление мышц осуществляется тяжестью собственного тела. При этом сдавление мягких тканей приводит к развитию ишемического некроза, а поступление продуктов миолиза в системный кровоток сопровождается увеличением уровня КФК-МВ [44].

Нейроакантоцитоз — редкая аутосомно-доминантная нозология с распространенностью от 1 до 5 человек на 1 млн населения. Клиническая картина нейроакантоцитоза характеризуется хореиформным гиперкинезом, психическими и когнитивными нарушениями, явлениями полиневропатии, кардиомиопатии, а основой заболевания является наличие в периферической крови измененных эритроцитов (акантоцитов). Лабораторная диагностика нейроакантоцитоза базируется на выявлении акантоцитов в свежем мазке крови и обнаружении повышенной активности КФК [45].

Бессимптомная гиперКФКемия считается установленной при персистирующем повышении уровня КФК более чем в 1,5 раза относительно ВГН, не сопровождающемся клиническими, нейрофизиологическими проявлениями, специфическими изменениями мышечной биопсии, и относится к случайно обнаруживаемым и трудно диагностируемым состояниям. Зачастую бессимптомная гиперКФКемия является ранним проявлением нервно-мышечного заболевания [6, 46]. Единственным руководством по диагностике при персистирующем повышении уровня КФК являются рекомендации Европейской федерации неврологических сообществ, опубликованные в 2010 г. и основанные на доказательности уровня С. На рисунке 2 представлена диагностическая тактика при наличии стойкого повышения уровня КФК, основанная на данном руководстве [47].

Следует помнить, что чувствительность генетического метода мультиплексной амплификации лигированных зон-дов при подозрении на миодистрофию Беккера составляет 50–99%, вследствие этого при отрицательном результате
рекомендуется проведение биопсии мышцы или секвенирования гена [47, 48]. Вероятность выявления этиологии бессимптомной гиперКФКемии очень низкая, если присутствуют следующие факторы: повышенный уровень КФК <3 ВГН, семейный анамнез без особенностей, нейромышечное обследование без патологии и нормальные показатели электронейромиографии [48]. Недавно опубликованные результаты 2-летнего когортного исследования А. Rubegni et al. (2019), посвященного применению метода секвенирования следующего поколения у пациентов с бессимптомной гиперКФКемией без установленного диагноза, показывают возможность диагностирования редких генетических дефектов при использовании этой современной методики [49].

Заключение

Проведенный обзор литературы иллюстрирует многообразие состояний, сопровождающихся повышенным уровнем КФК. Точная и качественная интерпретация уровня КФК и ее изоформ должна основываться не только на референсных значениях лаборатории, но и на современной методике определения фермента, с акцентом на расовые и половозрастные характеристики, физическое развитие и прием лекарственных препаратов. Во избежание получения недостоверных результатов необходимо помнить о возможном появлении в сыворотке крови макрокомплексов 1 и 2 типа, а также КФК-ВВ, идентификация которых возможна при применении метода электрофореза, а их обнаружение может свидетельствовать об аутоиммунных и опухолевых процессах.

В первую очередь в рамках диагностического поиска этиологии синдрома повышенной КФК необходимо исключить такие наиболее частые причины данного состояния, как острый инфаркт миокарда, острый инсульт, дерматомиозит/полимиозит, гипотиреоз, варианты паранеопластического синдрома. После исключения у пациента вышеперечисленных нозологий следует приступить к диагностированию менее распространенных патологических состояний (гипопаратиреоз, нервно-мышечные заболевания, СОАС и др.).

Проблема САМС как без повышения уровня КФК, так и с повышением уровня КФК также требует четкого алгоритма терапевтической тактики, базирующегося на выраженности повышения уровня КФК в плазме. Основной стратегией является достижение баланса эффективности и мышечной безопасности статинов с учетом широты их назначения как одного из основополагающих классов современных прогноз-модифицирующих препаратов. Бессимптомная гиперКФКемия остается в настоящее время актуальной и изучаемой проблемой, внедрение современных генетических методов диагностики помогает обнаружить причины повышения уровня КФК и у данной категории пациентов. Выявление синдрома повышенной КФК диктует необходимость комплексного и глубокого подхода к пациенту [50], консультирования смежными специалистами с формулировкой правильного диагностического заключения, что позволит предотвратить серьезные осложнения заболеваний, которые лежат в основе гиперКФКемии.

Работа частично выполнена по государственному заданию в рамках бюджетной темы
№ АААА-А17-117112850280-2.