Роль кальция, витамина D и остеотропных минералов в профилактике и лечении остеопороза | П.И. Новиков

   Введение

    Остеопороз (ОП) является одной из проблем общественного здравоохранения, которая затрагивает миллионы людей во всем мире. Данное заболевание характеризуется низкой костной массой и ухудшением микроархитектуры костной ткани, приводит к повышению хрупкости костей и увеличению риска переломов. В России, по данным эпидемиологического исследования, 33,8% женщин и 26,9% мужчин в возрасте 50 лет и старше страдают ОП [1], а частота связанных с ним переломов по причине постарения населения нашей страны неуклонно растет. Ожидается, что частота переломов проксимального отдела бедра к 2025 г. увеличится на 40% [2]. Остеопоротические переломы (ОПП) являются не только причиной заболеваемости и инвалидности у пожилых людей, но и способствуют увеличению смертности [3, 4]. Кроме того, ОПП становятся значительным экономическим бременем. Так, в 2010 г. в 27 странах Европейского союза на лечение ОП было затрачено более 37 млрд евро, в т. ч. только прямые медицинские затраты на лечение ОПП составили в Финляндии 383 млн евро, в Австрии 799 млн евро, в Германии около 9 млрд евро [5]. По расчетным данным, к 2025 г. стоимость лечения ОП и его осложнений в Европе увеличится еще на 25% [5]. О.В. Добровольская и соавт. (2016) показали, что при пересчете на население России в возрасте 50 лет и старше количество новых ОПП в год может достигать: переломов проксимального отдела бедра — 693 000, дистального отдела предплечья — 123 500, шейки плечевой кости — 493 000, лодыжки — 50 500, позвоночника — 290 000. Таким образом, прямые медицинские и немедицинские затраты на лечение пациентов с ОПП пяти локализаций (проксимального отдела бедра, позвонков, плечевой кости и дистального отдела предплечья, лодыжки) в течение 1 года могут приближаться к 25 млрд руб., что составляет около 384 млн евро [6].

   Влияние нутритивных факторов на поддержание костного здоровья

    ОП является многофакторным заболеванием, на возникновение и прогрессирование которого влияют немодифицируемые и модифицируемые факторы. К немодифицируемым факторам относятся генетическая предрасположенность, пол и возраст, которые невозможно изменить. К модифицируемым факторам, степень воздействия которых можно регулировать, относятся недостаточное потребление кальция и дефицит витамина D. Нутритивная поддержка витаминами и минеральными веществами — один из важных модифицируемых факторов развития и поддержания костной массы и профилактики ОП.
    Физиологически кость является активной тканью и постоянно реконструируется путем согласованных и скоординированных взаимодействий между остеокластами, участвующими в резорбции кости, и остеобластами, которые обеспечивают ее формирование и минерализацию. Для этого непрерывного процесса ремоделирования необходим достаточный запас макроэлементов и субстрата микроэлементов, таких как витамины и минералы. В течение двух последних десятилетий внимание исследователей было сфокусировано на роли кальция в профилактике ОП, т. к. он является основным костеобразующим элементом и 99% его запасов в организме человека находятся в костях. Кроме этого, были определены остеотропные микроэлементы (магний, медь, цинк, марганец и бор), которые играют непосредственную роль в формировании коллагенового матрикса и кристаллов гидроксиапатита в структуре костной ткани. Синтез органического костного матрикса рассматривается как центральный механизм репарации костной ткани. Костный матрикс на 90% состоит из коллагена I типа и выполняет 2 функции:
    обеспечение упругости и сопротивляемости переломам;
    создание основы для усвоения кальция костной тканью.
    Применение остеотропных минералов, участвующих в процессах костного ремоделирования, в сочетании с витамином D и кальцием позволяет осуществить патогенетический подход к профилактике и лечению ОП [7].
    Международным фондом остеопороза (International Osteoporosis Foundation, IOF) изучалось потребление кальция с пищей в 74 странах мира. Было установлено, что потребление кальция колеблется от 175 мг (Непал) до 1233 мг (Исландия) в день [8]. При этом в большинстве азиатских стран население получает с пищей кальция менее 500 мг/сут, в странах Африки и Южной Америки — от 400 до 700 мг/сут и только в странах Северной Европы — более 1000 мг/сут. В 36 странах мира женщины потребляют кальция меньше, чем мужчины, а в 21 стране пожилые люди меньше получают кальция с пищей по сравнению с более молодыми людьми. В 15 странах Европы у жителей в возрасте старше 18 лет величина потребления кальция с пищей в среднем составляла на момент исследования менее 870 мг/сут, при этом самым низким потребление кальция было у женщин в странах Центральной и Восточной Европы. Из 8 стран Центральной и Восточной Европы в 4 странах у мужчин и в 3 — у женщин наблюдался выраженный дефицит потребления кальция [9]. Согласно данным немногочисленных российских исследований на протяжении последних 15 лет у взрослого населения среднее потребление кальция не превышает 700 мг/сут, а пищевой дефицит этого элемента в зависимости от возраста и места проживания определяется у 60–90% россиян [10, 11].
    В США было подсчитано, что потребление населением молочных продуктов в соответствии с национальными рекомендациями снизило бы за 5 лет расходы здравоохранения на 209 млрд долл., 14 млрд из которых требовались на лечение ОПП [12]. F.J. Lötters et al. (2013) рассчитали, что количество переломов бедра, которые можно было бы предотвратить только за счет повышения потребления молочных продуктов населением Франции, Швеции и Нидерландов, составило 2023, 455 и 132 в год соответственно. 
Это позволило бы сэкономить до 129 млн евро во Франции, 34 млн евро в Швеции и 6 млн евро в Нидерландах [13].
    Молочные продукты являются важной составляющей пищевого рациона человека на протяжении 8 тыс. лет, т. к. они богаты кальцием, белком, калием и фосфором. В зависимости от возраста потребителя молочные продукты обеспечивают 52–65% суточной нормы кальция и 20–28% — белка [14–16]. Для поддержания оптимального поступления кальция с пищей здоровому взрослому человеку рекомендовано включать в суточный рацион 3 порции молочных продуктов в день (например, 200 мл молока, 125 мг йогурта и 35 мг твердого сыра), каждая из которых обеспечивает получение около 250 мг этого минерала (табл. 1) [17]. Кроме молочных продуктов есть и другие алиментарные источники кальция, такие как минеральная вода, капуста и листовые овощи, сушеная фасоль и бобовые, но содержание кальция в них не столь велико, чтобы за счет них получить необходимое в соответствии с возрастом количество этого макроэлемента [18]. Из молочных продуктов в кишечнике всасываются около 30–40% кальция [19]. Биодоступность кальция снижается из-за присутствия в овощах пищевых волокон, фитиновой и щавелевой кислот, а содержащиеся в некоторых из них оксалаты и фитаты образуют с кальцием нерастворимые соединения. Лица, не потребляющие молочных продуктов, обеспечивают себя кальцием, содержащимся в других продуктах питания, только на 44% и чуть больше — магнием (до 57%) [20–22].

    По данным метаанализа V. Tai et al. (2015), увеличение потребления кальция с пищей способствовало поддержанию минеральной плотности кости (МПК). В течение 2 лет наблюдения отмечалось повышение МПК на 0,6–1,8% во всех отделах скелета, кроме костей предплечья [23].
    Исследования когорт из Фремингема (Framingham Original Cohort [24] и Framingham Offspring [25]) показали, что более высокое потребление молока и йогурта способствует снижению риска перелома бедра. У участников со средним и высоким потреблением молочных продуктов риск перелома бедра был на 40% ниже, чем у лиц с низким потреблением (отношение рисков [ОР] 0,60; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,36–1,02; p=0,061) [24].

   Значение применения препаратов кальция, витамина D и остеотропных минералов

   Профилактика остеопороза

    Дополнительное применение препаратов кальция в сочетании с витамином D, по данным достаточно большого количества исследований и метаанализов, способствовало снижению риска любых переломов на 8–12% [26–28], а переломов бедра — на 12–16% [27–29].
    Многочисленные исследования показали, что назначение препаратов кальция или витамина D способствует уменьшению потери костной ткани и снижению частоты переломов у женщин в постменопаузе [4–8, 10, 12, 15, 18, 20]. В метаанализе, включавшем 17 рандомизированных клинических исследований (РКИ), было показано, что на фоне применения препаратов кальция и/или витамина D риск переломов любой локализации уменьшался на 12% (ОР 0,88; 95% ДИ 0,83–0,95), а у пациентов с более высокой комплаентностью — на 24% (p
    Метаанализ, выполненный для IOF и объединивший результаты всех предыдущих работ, показал, что прием кальция с витамином D снижал риск любых переломов у лиц старше 50 лет на 15% (OP 0,85; 95% ДИ 0,73–0,98) и риск переломов бедра на 30% (OP 0,70; 95% ДИ 0,56–0,87) [30]. Однако L.C. Kahwati et al. (2018) на основании выполненного ими метаанализа сделали вывод, что в настоящее время недостаточно данных для подтверждения преимуществ витамина D и добавок кальция, отдельно или в сочетании, для первичной профилактики переломов у пожилых мужчин и женщин в постменопаузе. В то же время авторы подчеркнули, что результаты метаанализа не исключают применения витамина D и добавок кальция у лиц с переломами и ОП, а также у категорий пациентов, находящихся в группах риска по недостаточности витамина D и кальция [31].
   Наряду с кальцием и витамином D важное значение для нормального развития и формирования скелета, поддержания его структуры, т. е. для профилактики ОП, имеют и другие минеральные вещества [16, 17, 32]. Дефицит микроэлементов может нарушать формирование и резорбцию костной ткани. Адекватная обеспеченность организма магнием, 60–65% которого находится в скелете, важна для нормального обмена кальция и витамина D. Магний является структурным компонентом различных ферментов, в т. ч. Са²⁺-АТФазы и ферментов белкового синтеза, и, образуя кристаллы с фосфатами, принимает участие в образовании апатитов — структурной единицы минерального компонента костной ткани (МКТ). В плацебо-контролируемом исследовании регулярный дополнительный прием магния в течение 1 года способствовал увеличению МКТ у женщин в постменопаузе, тогда как в группе плацебо этот показатель продолжал снижаться [21]. Медь выступает в качестве кофактора для лизилоксидазы — фермента, ответственного за образование поперечных связей (сшивок) в волокнах костного коллагена. Дефицит этого микроэлемента у детей ведет к нарушениям формирования скелета, задержке роста, переломам. Сниженная концентрация меди в сыворотке крови у пожилых женщин коррелирует с низким содержанием МКТ [13]. A. Caroli et al. (2011) представили данные об уменьшении потери костной массы у женщин среднего возраста при дополнительном обогащении пищевого рациона медью в течение 2 лет [19]. Другой микроэлемент, цинк, необходим для поддержания активности остеобластов, синтеза коллагена и активности щелочной фосфатазы, уровня инсулиноподобного фактора роста 1. Дефицит цинка приводит к нарушению синтеза ДНК и метаболизма белка, что способствует нарушению синтеза органического матрикса кости. Марганец активирует многие ферменты, в т. ч. костную и щелочную фосфатазы, что указывает на его участие в оссификации. Бор уменьшает экскрецию кальция с мочой, повышает уровень витамина D в крови, улучшает ассимиляцию кальция костной тканью.
    В США около 50% взрослого населения принимают пищевые добавки, из которых две трети содержат витамины и минералы [33, 34]. В рамках исследования NHANES (The National Health and Nutrition Examination Survey — Национальное здоровье и питание) в 2009–2012 гг. оценен статус населения по адекватности потребления различных веществ с пищей и дополнительно получаемых препаратов. Оказалось, что дополнительный прием препаратов способствовал увеличению поступления в организм 16 из 19 нутриентов и значительно снижал дефицит 10 из 17 исследованных веществ у лиц в возрасте старше 50 лет. По сравнению с более молодыми возрастными группами без нутритивной поддержки люди в возрасте старше 71 года, принимавшие добавки, реже имели дефицит витамина D, кальция, магния и цинка. Препараты, содержащие кальций, увеличивали суточное поступление этого макроэлемента в среднем на 330 мг, что способствовало повышению его потребления у обследованного населения до рекомендуемых норм [35, 36]. В Канаде 28% мужчин и 48% женщин в возрасте 50 лет и старше дополнительно принимали препараты, содержащие кальций, что позволило 30–55% из них в зависимости от возраста компенсировать дефицит потребления кальция [37]. Различные препараты с содержанием кальция, которые получали 72% пациентов с ОП в Венгрии, способствовали повышению его потребления до оптимальных значений у 72,6% больных [38].
    Рекомендации по адекватному приему кальция с пищей были разработаны во многих странах. На основании тщательного анализа литературы и зарубежных рекомендаций, а также данных российских исследований Российская ассоциация по ОП в 2016 г. сформулировала рекомендации по профилактике дефицита кальция у взрослого населения (табл. 2) [39]. С учетом того, что российские женщины в возрасте 50 лет и старше в среднем потребляют кальция менее 700 мг/сут, для большинства из них потребуется коррекция пищевого рациона — увеличение потребления молочных продуктов или добавление препаратов, содержащих как минимум 500 мг кальция, чтобы достичь рекомендуемого уровня 1200 мг.

    Препарат Кальцемин^® Адванс (АО «Байер», Россия) наряду с кальцием и витамином D содержит целый ряд минералов (магний, цинк, медь, марганец и бор), роль которых в процессах костного ремоделирования была показана ранее. В открытое 12-месячное контролируемое исследование включили 100 женщин в постменопаузе (средний возраст 58,7±4,5 года) с остеопенией. В основной группе (n=50) женщины получали Кальцемин^® Адванс по 1 таблетке 2 р./сут внутрь в течение 12 мес. В контрольной группе (n=50) пациенткам, не получавшим исследуемый препарат, были даны рекомендации по питанию. Прием препарата Кальцемин^® Адванс позволил стабилизировать МПК, замедлить резорбцию костной ткани, а также снизить выраженность болевого синдрома в позвоночнике. Важно подчеркнуть, что авторы определяли динамику маркеров костного обмена у пациенток основной и контрольной групп и выявили антирезорбтивный эффект приема препарата Кальцемин^® Адванс. У пациенток основной группы повышение уровня C-телопептида коллагена I типа было выражено в 2 раза меньше, чем у пациенток контрольной группы (p^® Адванс показал хорошую переносимость и безопасность, его применение не вызывало развития гиперкальциемии и повышения экскреции кальция с мочой [40].

    В 52-недельном открытом пилотном исследовании оценивали эффективность терапии остеопенического синдрома препаратом Кальцемин^® Адванс по динамике показателей денситометрии. В исследование включили 45 женщин в возрасте от 49 до 65 лет в постменопаузе с остеопеническим синдромом. Пациенткам основной группы (n=30) назначали Кальцемин^® Адванс по 2 таблетки в сутки, пациенткам 2-й группы (n=15) — карбонат кальция (500 мг элементарного кальция в одной таблетке) по 2 таблетки в сутки внутрь в течение 12 мес. У пациенток основной группы отмечалось как минимум сохранение исходного МКТ в исследуемой области или его увеличение (прирост костной массы составил в среднем 3,55%), в то время как у пациенток контрольной группы, принимавших карбонат кальция, наблюдалась отрицательная динамика (снижение МКТ в исследуемой области на 1,02%) через 12 мес. терапии [41]. Таким образом, подтверждается, что длительное применение препарата Кальцемин^® Адванс является эффективным средством профилактики и лечения ОП (остеопенического синдрома).

   Повышение МПК и консолидация переломов

    Использование остеотропных минералов в клинической практике показало, что у женщин в постменопаузе применение препаратов кальция с добавлением меди, цинка и марганца в течение 2 лет способствовало большему увеличению костной массы, чем применение препаратов, содержащих только кальций [32, 42]. Эффективность и безопасность комбинированного препарата Кальцемин^® Адванс были продемонстрированы в ряде работ, где он изучался как профилактическое средство и в комплексной терапии ОП [40, 43], что позволяет рекомендовать этот препарат для применения в широкой клинической практике.
    Современная терапия ОПП включает в себя комбинированные препараты, содержащие соль кальция, витамин D3 и микроэлементы. Подобная тактика основана на следующих фармакологических постулатах:
     сочетание витамина D и кальция является патогенетическим подходом к лечению и профилактике ОП в отличие от назначения только солей кальция;
      в одной лекарственной форме достигается двойной эффект в отношении процессов костного ремоделирования: угнетается остеокластическая резорбция и стимулируется остеобластическая активность;
     обеспечивается оптимальный уровень абсорбции кальция в тонкой кишке;
     сочетанное применение витамина D и кальция в одном препарате более эффективно, чем их раздельный прием;
      достигается системное воздействие на организм — повышается уровень остеокальцина, снижается уровень паратгормона, улучшаются нервно-мышечная проводимость и сократительная активность мышц [44].
    В открытом клиническом исследовании изучалось терапевтическое влияние препарата Кальцемин^® Адванс на скорость консолидации ОПП у 151 пациента (у всех применена внешняя иммобилизация гипсовыми повязками). В основной группе (n=107) пациентам назначали Кальцемин^® Адванс 2 р./сут в течение 2 мес. В контрольной группе (n=44) пациенты не получали препараты кальция. В основной группе через 1,5 мес. от начала терапии у пациентов появлялась хорошо выраженная костная мозоль с исчезновением межотломковой щели. У пациентов контрольной группы сращение наступало через 2 мес., т. е. на фоне терапии исследуемым препаратом отмечено ускорение консолидации перелома на 25%. Кроме того, у пациентов с ОП при использовании препарата Кальцемин^® Адванс увеличился МКТ (доказано увеличение интегрального кортикального индекса до 11,5%) [44].
    Положительное влияние остеотропных минералов в сочетании с кальцием и витамином D подтверждено в эксперименте на животной модели: на фоне приема препарата Кальцемин^® Адванс в виде раствора заживление перелома малой берцовой кости у крыс происходило в 1,7 раза быстрее, чем у животных, не получавших препарат. При этом, по данным гистологического исследования, показатели биохимических свойств костной ткани и качество кости в месте перелома у получавших препарат животных были лучше, чем в контрольной группе [45].

   Заключение

    Профилактика и лечение остеопороза остается крайне актуальной клинической проблемой. Она требует комплексного подхода, включающего систему ранней диагностики, употребление необходимых продуктов, физическую активность и создание безопасной окружающей среды, а также многокомпонентную медикаментозную терапию. Первым шагом и важным компонентом всех вариантов медикаментозной терапии является назначение препаратов кальция и витамина D, в т. ч. содержащих остеотропные минералы. Комбинированные препараты кальция и витамина D с остеотропными минералами доказали свою эффективность в профилактике и лечении остеопороза и переломов. Кальцемин^® Адванс может быть рекомендован как препарат выбора для включения в схему лечения и профилактики остеопороза.