Роль инфламмасомы NLRP3 при ревматоидном артрите

Василевский И.В.
Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск, Беларусь

Цель исследования. Проанализировать результаты исследований о роли
инфламма-сомы NLRP3 при ревматоидном артрите с позиций использования имеющейся
информации для таргетной терапии аутоиммунных заболеваний.

Материалы и методы. Использованы современные литературные данные по
изучаемому вопросу.

Результаты и обсуждение. Ревматоидный артрит (РА) — хроническое
аутоиммунное заболевание, характеризующееся необратимым и прогрессирующим
разрушением суставов, воспалением синовиальной оболочки, а также повреждением
хрящей и костей, что в конечном итоге приводит к деформациям суставов и
функциональным нарушениям. Все больше данных свидетельствуют о ключевой роли
инфламмасомы NLRP3 в патогенезе РА, в первую очередь путем модуляции нижестоящих
цитокинов, участвующих в возникновении и прогрессировании РА [1]. Различные
воспалительные факторы, такие как TNF-α, IL-1β и IL-6, участвуют в возникновении
и прогрессировании повреждения суставов при РА [2], среди которых ингибирование
нижестоящего регуляторного фактора IL-1β инфламмасомы NLRP3 особенно важно для
лечения РА [3].

Проводимые исследования указывают на повышенные внутриклеточные уровни NLRP3,
активированной каспазы-1, про-IL-1β и активированного IL-1β в клетках цельной
крови пациентов с активным РА. Более того, моноциты, макрофаги и дендритные
клетки пациентов с РА демонстрируют значительно повышенную экспрессию
инфламмасомы NLRP3 [4].

Понимание роли инфламмасомы NLRP3 в патогенезе РА должно учитывать
дифференциацию между различными типами клеток. Было показано, что экспрессия
NLRP3 в мононуклеарных клетках крови пациентов значительно выше, чем у здоровых
лиц [3]. Генетические исследования показывают, что аллель C в локусе rs4612666 и
аллель G в локусе rs10754558 NLRP3 могут повышать риск РА [5]. Аналогичные
результаты исследований показывают, что мутации в белках инфламмасомы NLRP3
(NLRP3 rs35829419 и CARD8 rs2043211) могут приводить к повышенной
восприимчивости и тяжести РА, усиливая активность инфламмасомы NLRP3 и секрецию
IL-1β у пациентов с РА [6]. Кроме того, было показано, что нуклеотидные
полиморфизмы, связанные с NLRP3, модулируют индивидуальную восприимчивость к
развитию РА и ответу на лечение [7]. C. Guo с соавт. обнаружили, что MCC950
(селективный ингибитор NLRP3) может подавлять активацию инфламмасом NLRP3 в
моноцитах и макрофагах, тем самым облегчая артрит, воспаление и повреждение
костей [4]. Это доказывает участие инфламмасом NLRP3 в патогенезе РА и их
критическую патофизиологическую роль в нем.

В моделях мышей с коллаген-индуцированным артритом (КИА) повышенная
экспрессия NLRP3 в синовиальных тканях коррелирует с тяжестью артрита и
рентгенологическими повреждениями [8]. Накопление сукцината в синовиальных
тканях крыс с КИА вызывает активацию NLRP3 путем регуляции транскрипции фактора
1α, индуцируемого гипоксией (HIF-1α), тем самым участвуя в фиброзе артрита.
Исследования показали, что некоторые экзогенные и эндогенные частицы, включая
вдыхаемые экзогенные вещества, такие как кремний, асбест, квасцы, а также
патологические факторы в организме, формирующие кристаллы, такие, как
мононатрийурат, кристаллы холестерина и белковые отложения, островковый
амилоидный полипептид, могут вызывать повреждение лизосом, разрыв, утечку
содержимого и активировать инфламмасому NLRP3 посредством фагоцитоза [9]. Этот
процесс приводит к высвобождению катепсина B (лизосомальная цистеиновая
протеаза, принадлежащая к семейству папаина) в цитоплазму. Недавние исследования
показали, что катепсин B играет более общую роль в активации инфламмасомы NLRP3
с различными типами активаторов NLRP3, включая АТФ, нигерицин и частицы [10].

Выводы. Инфламмасома NOD-подобного рецепторного белка 3 (NLRP3)
представляет собой белковый комплекс, который регулирует врожденные иммунные
реакции путем активации каспазы-1 и воспалительных цитокинов IL-1β и IL-18.
Многочисленные исследования выявили его решающую роль в патогенезе и развитии
воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита, системной красной
волчанки, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и другой аутоиммунной
патологии. Исследование основных механизмов функционирования инфламмасомы NLRP3
при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях имеет важное
клиническое значение для обоснования разрабатываемой таргетной лекарственной
терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Makkar R. et al. Understanding the role of inflammasomes in rheumatoid
arthritis. Inflammation. 2020;43:2033-2047.
2. Yokota K. et al. Characterization and function of tumor necrosis factor and
interleukin-6-induced osteoclasts in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheuma.
2021; 73:1145-1154.
3. Achudhan D. et al. Inhibits TNF-α, IL-1β and IL-8 expression in synovial
fibroblasts and ameliorates cartilage degradation: implications for the
treatment of rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2021;12:Article 790925.
4. Guo C. et al. NLRP3 inflammasome activation contributes to the pathogenesis
of rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Immunol. 2018;194:231-243.
5. Cheng L. et al. NLRP3 gene polymorphisms and expression in rheumatoid
arthritis. Exp. Ther. Med. 2021;22:1110.
6. Jenko B. et al. NLRP3 and CARD8 polymorphisms influence higher disease
activity in rheumatoid arthritis. J. Med. Biochem. 2016;35:319-323.
7. Mathews R.J. et al. Evidence of NLRP3-inflammasome activation in rheumatoid
arthritis (RA); genetic variants within the NLRP3-inflammasome complex in
relation to susceptibility to RA and response to anti-TNF treatment. Ann. Rheum.
Dis. 2014;73:1202-1210.
8. Zhang Y., Zheng Y., Li H. NLRP3 Inflammasome plays an important role in the
pathogenesis of collagen-induced arthritis. Mediat Inflamm. 2016; Article
9656270.
9. Hornung V. et al. Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3
inflammasome through phagosomal destabilization. Nat. Immunol. 2008;9(8):
847-856.
10. Chevriaux A. et al. Cathepsin B is required for NLRP3 inflammasome
activation in macrophages, through NLRP3 interaction. Front Cell Dev. Biol.
2020;8:167.

Опубликовано: Научное издание. Всероссийский конгресс с международным
участием «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге – 2024. Сборник тезисов. СПб.:
2024.- С.50-52.