Перспективы сахароснижающей терапии в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на фоне сахарного диабета 2 типа и ожирения

Е.И. Андреева
Ставропольский государственный медицинский университет

Аннотация. Ожирение представляет актуальную проблему не только в силу своего широкого распространения, но и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, метаболических нарушений.

Сочетание таких нозологий, как ожирение, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и СД 2 типа считается наиболее распространенным, т.к. развитие кислотозависимых заболеваний патогенетически может быть обусловлено и ожирением, и СД 2 типа. Вследствие патогенетической взаимосвязи данных патологий, актуальной задачей является подбор сахароснижающей терапии, способной не только влиять на показатели гликемии, но и способствовать снижению массы тела с целью снижения внутрибрюшного давления и улучшения работы нижнего пищеводного сфинктера.

Материалы и методы. В зависимости от принимаемой сахароснижающей терапии пациенты страдающих СД 2 типа, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением были разделены на 2 равные, сопоставимые по гендерно-половым характеристикам подгруппы. 1-я подгруппа получала агонисты глюкагоноподобного пептида – эксенатид по 5 мг×2 раза в сутки подкожно, 2 подгруппа принимала метформин в дозе 2000 мг в сутки. Всем больным было проведено исследование уровня гликированного гемоглобина, антропометрическое исследование и 24-часовая рН метрия до лечения, через 3 и 6 месяцев после него.

Наиболее выраженные изменения были отмечены в подгруппе пациентов, принимающих эксенатид. Зафиксировано достоверное уменьшение показателя уровня гликированного гемоглобина, показателя ИМТ DeMeester, который снизился на 49,4% от данных до лечения и составил 26,6±9,2.

Данный факт может быть объясним механизмом действия данного препарата, оказывающего не только сахароснижающий эффект, но и обладающего плейотропными свойствами, среди которых влияние на центры насыщения (в гипоталамусе), задержка эвакуации пищи в желудке, что приводит к снижению аппетита и соответственно массы тела.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ожирение, СД 2 типа, эксенатид.

Введение. При изучении патогенетических особенностей заболеваний, ассоциированных с ожирением, была установлена взаимосвязь увеличенной массы тела с развитием сахарного диабета 2 (СД 2) типа и такой патологии, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) [5].

В настоящее время ожирение стало одной из важнейших медико-социальных проблем в Российской Федерации [9]. По данным ВОЗ 2013 г., 24,1% населения нашей страны страдают ожирением, и по этому показателю РФ занимает 8-е место в мире [10]. Поскольку в мире количество людей с ожирением увеличивается приблизительно на 1% в год, то ближайшие перспективы не выглядят оптимистичными.

Ожирение перестало быть исключительно эндокринологической проблемой. К ведению пациентов с этой патологией необходим междисциплинарный подход [3,14].

При избыточной массе тела увеличивается количество эпизодов преходящего расслабления нижнего пищеводного сфинктера, число кислых рефлюксов, слизистая оболочка нижнего отрезка пищевода дольше подвергается воздействию кислого содержимого, что способствует развитию осложнений [4,7,12].

Установлено, что наличие СД 2-го типа и сопутствующего ему ожирения способны увеличить риск развития ГЭРБ, а также тяжелых рефлюкс-эзофагитов, не менее чем в 2 раза.

Патогенетически это обусловлено как нарушением функции нижнего пищеводного сфинктера, так и развитием диабетического гастропареза, являющегося у пациентов с СД 2 типа проявлением диабетической автономной нейропатии [1,15].

Современные лекарственные средства, применяемые для лечения СД 2 типа, несмотря на свою высокую сахароснижающую активность, достаточно часто вызывают увеличение массы тела пациентов, что является нежелательным побочным эффектом при использовании данных лекарственных средств у больных СД 2 типа и ожирением [1].

Из антидиабетических средств только бигуаниды (метформин) и в меньшей степени акарбоза обладают анорексигенным и антиадипогенным эффектами [1,9].

Таким образом, актуальным является вопрос изучения новых сахароснижающих препаратов, способных обладать не только терапевтически выраженным гипогликемическим действием, но и способствующих снижению массы тела больных и опосредованно улучшающих течение ГЭРБ.

В последние годы большое внимание уделяется разработке новых подходов к лечению СД 2 типа, среди которых применение препаратов на основе эндогенных инсулинотропных пептидов – инкретинов, в частности глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [13].

Цель исследования – изучение влияния разного вида таблетированной сахароснижающей терапии на ГЭРБ при СД 2 типа на фоне ожирения.

Материалы и методы исследования. Все пациенты были разделены на 3 группы. Основную группу составили 100 больных (68 женщин, 32 мужчин), страдающих СД 2 типа в сочетании с ожирением и ГЭРБ. Все больные СД 2 типа были в стадии компенсации или субкомпенсации по уровню гликемии.

Среднее значение сахара в крови составляло 10,2±2,6 ммоль/л, ацетон в моче во всех случаях отсутствовал. Длительность заболевания сахарным диабетом в первой группе составила 8,4±0,42 лет.

Компенсированность СД определялась по уровню гликозилированного гемоглобина (HbA1c), степень ожирения – по индексу массы тела (ИМТ), показателю отношения окружности талии к окружности бедер.

С помощью суточного импедансного мониторинга рН и расчёта индекса DeMeester подтверждался диагноз ГЭРБ.

Контрольную группу составили 50 пациентов (29 женщин, 21 мужчина) с ГЭРБ без избыточной массы тела и сопутствующей патологии.

Средний возраст пациентов составил 43,6±2,18 лет.

Критерии включения: женщины и мужчины с доказанными диагнозами ГЭРБ, СД 2 типа, ожирением в возрасте от 30 до 60 лет, подписавшие добровольное согласие на участие в программе обследования.

Критерии исключения:

1. Наличие симптомов рефлюкса, связанного с другими структурными желудочно-кишечными расстройствами, такими как язвенная болезнь, злокачественные опухоли пищевода, желудка, состояния после хирургических вмешательств на желудке, пищеводе.
2. Хронические заболевания внутренних органов в стадии обострения (декомпенсации): хроническая сердечная, почечная, дыхательная и печеночная недостаточность.
3. Беременность, лактация.

Пациенты основной группы в зависимости от принимаемой сахароснижающей терапии были разделены на 2 равные подгруппы, сопоставимые по гендерно-половым характеристикам:

• 1 подгруппа (50 человек, 32 женщины, 18 мужчин) принимала метформин в дозе 2000 мг в сутки;
• 2 подгруппа (50 человек, 31 женщина, 19 мужчин) группа получала аГПП-1 – эксенатид по 5 мг×2 раза в сутки подкожно.

Динамическое обследование, включающее определение уровня HbA1c. Антропометрическое исследование с определением ИМТ, суточное рН-метрическое исследование пищевода по общепринятой методике. Осуществлялось через 3 и 6 месяцев от начала терапии.

Статистический анализ проводился с использованием программы Excel 2003, Statistic 6.0, с расчетом двухвыборочного и парного t-критерия Стьюдента, непараметрическим анализом в выборках с малым количеством наблюдений. Полученные результаты считали достоверными при р<0,05. Результаты и их обсуждение. До начала лечения ИМТ в первой группе больных составил в среднем 40,7±2,03 кг/м², во второй – 42,1±2,1 кг/м², при 24-часовой рН-метрии пищевода индекс DeMeester у пациентов первой группы находился в пределах 59,8±2,99, у пациентов второй группы – 62,3±3,11.

Средний уровень гликированного гемоглобина в первой подгруппе составил 6,74±0,34, во второй 6,82±0,34.

Результаты лечения через 3 месяца, свидетельствуют о том, что в подгруппе 1 был зафиксирован сахароснижающий эффект препарата, показатели ИМТ и индекса не изменились.

В подгруппе 2 была отмечена тенденция снижения значения показателей ИМТ и индекса DeMeester по сравнению с исходными данными.

На завершающем этапе исследования (через 6 месяцев) в 1 подгруппе отмечено достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина, динамики изменений показателей ИМТ и индекса DeMeester не выявлено.

Во 2 подгруппе зафиксировано достоверное уменьшение показателя ИМТ по сравнению с исходными значениями на 10,3% (37,8±1,89 кг/ м²; р=<0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Результаты пациентов 1 и 2 подгрупп через 3 и 6 месяцев терапии

Максимальную результативность в отношении индекса DeMeester, который снизился на 19,8% от данных до лечения и составил 49,91±2,50 (р=<0,05), продемонстрировала 2 подгруппа (рис. 1).

* – р<0,05 – достоверность различий показателей в сравниваемых показателях Рис. 1. Динамика показателей пациентов 2 подгруппы до и через 6 месяцев терапии

Эффективность применяемой сахароснижающей терапии в отношении углеводного обмена была сопоставимой в 1 и 2 подгруппах (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей углеводного обмена в подгруппах до лечения и через 6 месяцев терапии

Применение метформина пациентами первой группы способствовало улучшению показателя гликозилированного гемоглобина, но достоверных результатов по снижению ИМТ и улучшению показателей пищеводной рH-метрии выявлено не было.

Влияние метформина на уровень глюкозы в крови сопоставимо с эффектом других антидиабетических средств [1].

Достоверное снижение показателей уровня гликозилированного гемоглобина, показателя ИМТ у пациентов 2 подгруппы обусловлено механизмом действия препарата эксенатид [13].

Эксенатид как сахароснижающий препарат, основанный на глюкозо-зависимом эффекте инсулина, способен замедлять опорожнение желудка, снижать желудочную и панкреатическую секрецию. Механизм действия данного препарата, направленный на замедленное опорожнения желудка представляет интерес в плане влияния на снижение постпрандиальной гипергликемии, рост которой коррелирует со скоростью опорожнения желудка. Таким образом, эксенатид замедляя скорость опорожнения желудка, замедляет поступление компонентов пищи из желудка в тонкую кишку, что способствует снижению постпрандиального подъема глюкозы [13].

Нормализация контроля уровня углеводного обмена замедляет процессы развития диабетической нейропатии вследствие перепада уровня глюкозы, которая усугубляет течение ГЭРБ. Высказываются предположения о возможном влиянии резких перепадов гликемии на нейромышечные расстройства верхних отделов ЖКТ у взрослых больных СД 2 типа [1].

Кроме того, эксенатид участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы (гипоталамус), и способствует развитию чувства насыщения [2,8,13].

Снижение индекса DeMeester может быть следствием снижения массы тела у пациентов 2 подгруппы, получающих эксенатид. Это может объясняться снижением внутрижелудочного давления, приводящего к нарушению работы сфинктера и уменьшению волн антиперистальтики, приводящей к моторно-эвакуаторным нарушениям [2,6,11].

Выводы:

1. Применение препарата эксенатид в качестве сахароснижающей терапии предпочтительнее у пациентов, страдающих СД 2 типа в сочетании с ГЭРБ на фоне ожирения.
2. Доказана эффективность при шестимесячной длительности терапии препаратом эксенатид в отношении снижения массы тела и снижения степени выраженности патологических рефлюксов по интегральному показателю DeMeester у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения и ГЭРБ.

Литература / References

1. Басиева З.К., Басиева О.О., Шавлохова Э.А. Диагностические особенности рефлюкс эзофагита у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в сочетании с сахарным диабетом // Фундаментальные исследования. 2013. № 12-2. Basieva ZK, Basieva OO, Shavlokhova EA. Diagnosticheskie osobennosti reflyuks ezofagita u bol’nykh s gastroezofageal’noy reflyuksnoy bolezn’yu v sochetanii s sakharnym diabetom [Diagnostic features of esophagitis reflux in patients with gastroesophageal С. 172–175. reflux disease in combination with diabetes mellitus]. Fundamental’nye issledovaniya. 2013;12-2:172-5. Russian.
2. Бондаренко И.З., Бутрова С.А., Гончаров Н.П., Дедов И.И. Лечение морбидного ожирения у взрослых. Национальные клинические рекомендации // Ожирение и метаболизм. 2011. № 3. С. 75–83. Bondarenko IZ, Butrova SA, Goncharov NP, Dedov II. Lechenie morbidnogo ozhireniya u vzroslykh. Natsional’nye klinicheskie rekomendatsii [Treatment of morbid obesity in adults. National Clinical Recommendations]. Ozhirenie i metabolizm. 2011;3:75-83. Russian.
3. Дедов И.И. Проблема ожирения: от синдрома к заболеванию // Ожирение и метаболизм. 2006. № 1 (6). С. 2–5. Dedov II. Problema ozhireniya: ot sindroma k zabolevaniyu [The problem of obesity: from syndrome to disease]. Ozhirenie i metabolizm. 2006;1(6):2-5. Russian.
4. Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.Ю., Хомерики С.Г. Клинико-морфологические особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с абдоминальным ожирением // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2010. Т.12, № 8. С. 5–9. Zvenigorodskaya LA, Bondarenko EYu, Khomeriki SG. Kliniko-morfologicheskie osobennosti gastroezofageal’noy reflyuksnoy bolezni u patsientov s abdominal’nym ozhireniem [Clinical and morphological features of gastroesophageal reflux disease in patients with abdominal obesity]. Consilium medicum. Gastroenterologiya. 2010;12(8):5-9. Russian.
5. Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.Ю., Чурикова А.А., Мищенкова Т.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных с ожирением: клиника, диагностика, лечение. Методические рекомендации. М., 2011. 14 с. Zvenigorodskaya LA, Bondarenko EYu, Churikova AA, Mishchenkova TV. Gastroezofageal’naya reflyuksnaya bolezn’ u bol’nykh s ozhireniem: klinika, diagnostika, lechenie. Metodicheskie rekomendatsii [Gastroesophageal reflux disease in patients with obesity: a clinic, diagnosis, treatment. Guidelines]. Moscow; 2011. Russian.
6. Звенигородская Л.А., Хомерики С.Г., Бондаренко Е.Ю. ГЭРБ при ожирении: клинические, функциональные и морфологические особенности, подходы к терапии // Вестник семейной медицины. 2014. № 3. Zvenigorodskaya LA, Khomeriki SG, Bondarenko EYu. GERB pri ozhirenii: klinicheskie, funktsional’nye i morfologicheskie osobennosti, podkhody k terapii [GERD for obesity: clinical, functional and morphological features, approaches to therapy]. Vestnik semeynoy meditsiny. 2014;3. Russian.
7. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Анахарсис, 2009. 184 с. Lazebnik LB, Zvenigorodskaya LA. Metabolicheskiy sindrom i organy pishchevareniya [Metabolic syndrome and digestive organs]. Moscow: Anakharsis; 2009. Russian.
8. Ливзан М.А., Лаптева И.В., Кролевец Т.С., Киселев И.Е. Особенности течения ГЭРБ, ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела // Терапевтическпй архив. 2016. № 2. С. 21–27. Livzan MA, Lapteva IV, Krolevets TS, Kiselev IE. Osobennosti techeniya GERB, assotsiirovannoy s ozhireniem i izbytochnoy massoy tela [Features of GERD, associated with obesity and overweight]. Terapevtichesky arkhiv. 2016;2:21-7. Russian.
9. Маев И.В. Опасная коморбидность: клиническое представление пациента с ожирением // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2014. №3. С. 58–60. Maev IV. Opasnaya komorbidnost’: klinicheskoe predstavlenie patsienta s ozhireniem [Dangerous comorbidity: a clinical presentation of a patient with obesity // Effective pharmacotherapy]. Effektivnaya farmakoterapiya. Gastroenterologiya. 2014;3:58-60. Russian.
10. Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (2-й пересмотр) // Доктор.Ру. 2010. № 3 (54). С. 15–18. Mychka VB, Zhernakova YuV, Chazova IE. Rekomendatsii ekspertov Vserossiyskogo nauchnogo obshchestva kardiologov po diagnostike i lecheniyu metabolicheskogo sindroma (2-y peresmotr) [Recommendations of the experts of the All-Russian Scientific Society of Cardiologists for Diagnosis and Treatment of Metabolic Syndrome (2nd revision)]. Doktor.Ru. 2010;3(54):15-8. Russian.
11. Усанова И.Ю., Козлова Н.М., Лях Г.П. Особенности трехчасовой рН-метрии у пациентов молодого возраста с ГЭРБ и избыточной массой тела // Сибирский медицинский журнал. 2013. № 4. С. 79–82. Usanova IYu, Kozlova NM, Lyakh GP. Osobennosti trekhchasovoy rN-metrii u patsientov molodogo vozrastas GERB i izbytochnoy massoy tela [Features of the three-hour pH-metry in young patients with GERD and excess body weight]. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2013;4:79-82. Russian.
12. Mohammadreza B., Farzad H., Davoud K., Fereidoun A.F. Prognostic significance of the complex “Visceral Adiposity Index” vs. simple anthropometric measures: Tehran lipid and glucose study // Cardiovasc. Diabetol. 2012. Vol. 11. P. 20–30.
13. Nauck M., Petrie G., Sesti G. The once-weekly human GLP-1 analogue semaglutide provides significant reductions in HbA1c and body weight in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2012. Vol. 55, suppl. 1. P. 2.
14. Stefan N., Haring H.U., Schulze M.B. Metabolically healthy obesity: epidemiology, mechanisms, and clinical implications // Lancet Diabetes Endocrinol. 2013. Vol. 1. № 2. P. 152–162.
15. Stegenga H., Haines A., Jones K., Wilding J. Identification, assessment, and management of overweight and obesity: summary of updated NICE guidance // BMJ. 2014. Vol. 349. P. g6608.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru