Пероральная пролонгированная форма препарата железа для лечения железодефицитной анемии: клинический разбор и фармакоэкономическая оценка | Доброхотова Ю.Э., Маркова Э.А.

Актуальность проблемы

Проблема дефицита железа остается важной и одной из самых распространенных медико-социальных проблем в мире. По данным ВОЗ, дефицит железа имеется у 30% населения планеты, при этом доля железодефицитной анемии (ЖДА) составляет примерно 90% от всех анемий [1, 2]. Дефицит железа встречается во всех группах населения, однако наиболее высокий риск развития ЖДА отмечается у беременных и кормящих, а также у женщин перименопаузального возраста [3, 4]. Терапия ЖДА у вышеупомянутых групп по-прежнему остается актуальной проблемой, несмотря на увеличившийся в последние годы выбор препаратов двух- и трехвалентного железа с разным содержанием элементарного железа [5–7]. Учитывая, что терапия ЖДА — процесс достаточно длительный (до 3–6 мес. и более), при подборе препарата большое значение имеют не только его клиническая эффективность и переносимость, но и стоимость — важный фактор приверженности пациенток лечению, в значительной мере определяющий клинический эффект.

Дефицит железа: причины и последствия

Большим прорывом в лечении дефицита железа стало появление пролонгированной формы двухвалентного железа (Тардиферон^®, «Пьер Фабр Медикамент Продакшн», Франция), которая к настоящему времени показала высокую клиническую и фармакоэкономическую эффективность в ряде зарубежных и российских исследований [8–10]. Однако, несмотря на имеющиеся публикации по терапии ЖДА и большой спектр ферропрепаратов, представленных в аптечной сети Российской Федерации, в каждом случае лечения дефицита железа и врачи, и пациенты решают проблему выбора наиболее оптимального препарата.

Большая часть работ по теме дефицита железа посвящена оценке клинической и фармакоэкономической эффективности препаратов железа, применяемых в терапии ЖДА у пациенток во время беременности и в послеродовом периоде, а также у женщин перименопаузального возраста [11, 12]. Данные фармакоэкономического анализа достаточно быстро теряют свою актуальность из-за частых колебаний мировых экономических показателей, влияющих на ценообразование на фармацевтических рынках.

В нашем обзоре дана фармакоэкономическая оценка и представлены последние данные зарубежных и отечественных публикаций по клинической эффективности препарата двухвалентного железа (Тардиферон^®) и его аналогов в терапии пациенток акушерско-гинекологического профиля.

Актуальность проблемы ЖДА обусловлена не только широким распространением данной патологии среди женщин разных возрастных групп, но и тяжелыми последствиями дефицита железа: на фоне ЖДА развивается полиорганная недостаточность, приводящая даже к летальным исходам [13]. Концентрация сывороточного железа и другие показатели ЖДА играют ключевую роль в различных биоэнергетических и окислительно-восстановительных процессах, влияют на адаптацию, биоритмы и обменные процессы, играют существенную роль в работе иммунной системы [14].

Потери железа с развитием ЖДА неблагоприятно отражаются на течении и исходах беременности, родов, послеродового периода, на состоянии плода и новорожденного. Во время беременности в связи с большими затратами на формирование и развитие фетоплацентарного комплекса запасы железа резко истощаются как в костном мозге, так и в сыворотке крови. Происходит перераспределение железа в пользу плода. На этом фоне повышается риск различных осложнений. В клинической практике акушеры-гинекологи сталкиваются с токсикозом беременных и угрозой прерывания беременности при ЖДА, плацентарной недостаточностью, синдромом задержки развития плода с реализацией в гипоксию. Повышается риск преждевременных родов, развивается слабость родовой деятельности, возможно увеличение объема кровопотери в родах и в послеродовом периоде. Такие осложнения преобладают при многоплодной беременности. У пациенток с дефицитом железа и гипохромной анемией резко повышаются риски инфекционных и гнойно-септических осложнений, чаще встречается гипогалактия у родильниц при кормлении грудью, т. к. возникают значимые потери железа, которые невозможно восстановить исключительно за счет пищевых источников [15].

Дефицит железа у женщин старшей возрастной группы в период пре- и перименопаузы часто возникает по причине регулярных кровопотерь и развития гинекологических патологий [16, 17]. В 80–90% случаев причинами возникновения ЖДА у пациенток с гинекологическими заболеваниями вышеупомянутой группы являются миома матки, аденомиоз, сопровождающиеся патологическими маточными кровотечениями [11, 18]. Значительные изменения, происходящие в организме в этот период, связаны с риском развития ЖДА, требующей правильной диагностики и своевременного лечения. В целом у женщин с дефицитом железа значительно снижается качество жизни по причине утомляемости, ухудшения физического и психологического функционирования, нарушения работоспособности. Серьезность последствий дефицита железа обязывает к проведению соответствующей длительной терапии. Рациональный выбор препаратов железа должен осуществляться на основе клинико-экономического анализа, являющегося методологической основой доказательной медицины [19–21].

Подбор дозы — важная составляющая эффективного лечения

Для лечения ЖДА в современных рекомендациях указаны дозы от 60 до 120 мг элементарного железа в препаратах сульфата железа в сутки в течение как минимум 3 мес. у взрослых, включая беременных [4, 9]. Учитывая, что повышенную потребность в железе во время беременности трудно удовлетворить только лишь с помощью питания, большинство международных организаций здравоохранения рекомендуют пероральные препараты железа во время беременности и в послеродовом периоде [14]. Рекомендуемая доза для профилактики ЖДА во время беременности обычно составляет 60 мг элементарного железа в день и далее в течение 6 мес. после родов для беременных женщин, которые не принимали ферропрепараты во II и III триместрах беременности [22, 23]. Как только основная причина ЖДА выявлена, необходима срочная коррекция уровня гемоглобина и пополнение запасов железа. С практической точки зрения пероральный путь является оптимальным, поскольку позволяет реализовать нормальный механизм всасывания железа, при этом можно предотвратить осложнения и передозировку железа, которые возможны при его внутривенном введении. Существует множество пероральных препаратов на основе двухвалентного (Fe²⁺)^{и трехвалентного (Fe3+) железа. Наиболее часто используются препараты сульфата железа и препараты железа с полимальтозным комплексом. Большинство этих препаратов различаются по биодоступности, эффективности, побочным эффектам и стоимости. Рассмотрим имеющиеся в литературе данные об эффективности и переносимости препаратов железа, используемых в настоящее время в клинической практике, в сравнении с препаратом сульфата железа с пролонгированным высвобождением (Тардиферон®).}

Железосодержащие препараты, доступные на фармакологическом рынке, широко варьируют по дозировке, химическому составу, содержанию железа, а также по эффекту быстрого или пролонгированного высвобождения. Однако в клинической практике бивалентные соли железа предпочтительны и используются более широко по сравнению с препаратами железа с полимальтозным комплексом [9, 10, 14], т. к. именно они были рекомендованы ВОЗ к применению еще в 1989 г. [1].

Разнообразие ферропрепаратов: выбор за врачом или пациентом?

За последние 30 лет исследования эффективности препаратов для коррекции и лечения ЖДА не прекращаются, учитывая актуальность данной патологии и ежегодное появление на мировом фармакологическом рынке новых лекарственных средств, содержащих железо. В настоящее время наметилась мировая тенденция в назначении пер­оральных форм двухвалентного железа.

В работе А. Krafft (2005) [24] ярко показано значимое повышение уровней гемоглобина и ферритина у родильниц при приеме препарата Тардиферон^®. Целью работы была оценка влияния препарата железа на показатели крови у женщин после родов, имеющих дефицит железа без анемии. Данное 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включало 52 беременные женщины с дефицитом железа (ферритин в сыворотке <15 мкг/л) и без анемии (гемоглобин >110 г/л до 48 ч перед родами и >100 г/л после родов). Пациентки 1-й группы (n=28) получали Тардиферон^® 1 таблетку в сутки, пациентки 2-й группы (n=24) — плацебо начиная с 24–48 ч после родов. Оценку проводили через 1, 4, 6 и 12 нед. Исследовали уровни гемоглобина, ферритина, насыщение трансферрина в сыворотке крови, растворимые трансферриновые рецепторы, среднеклеточную концентрацию гемоглобина и объем эритроцитов. Результаты исследования показали, что на 12-й нед. применения препарата Тардиферон^® повышались уровни гемоглобина, ферритина и насыщение трансферрина, тогда как при приеме плацебо такие изменения не наблюдались. Пополнение запасов железа также быстрее достигалось у женщин, принимавших Тардиферон^®, по сравнению с принимавшими плацебо.

P. Nielsen (2009) [25] в своей книге «Диагностика и терапия дефицита железа с анемией и без нее» (глава 6. Дефицит железа и его лечение) доказывает, что лечению подлежит любая форма дефицита железа, в т. ч. и без анемии. Автор дает рекомендации по терапии ЖДА. Бесспорно, препараты с ускоренным высвобождением действующего вещества эффективны, однако чаще вызывают реакции непереносимости вследствие быстрого высвобождения с образованием высоких концентраций железа в желудке. Препараты железа с замедленным высвобождением разрабатывались для повышения переносимости, они довольно слабо всасываются у здоровых пациентов, но их биодоступность повышается у пациентов с дефицитом железа. При использовании препаратов с хорошей биодоступностью из суточной дозы железа в 100 мг усваивается и используется для эритропоэза в среднем от 10 до 15 мг железа. На практике отсутствует разница между препаратами с быстрым высвобождением и препаратами с несколько отсроченным высвобождением железа и заявленной улучшенной переносимостью, в частности Тардифероном.

S. Palacios (2012) [26] проводит клинико-фармакологическую оценку ферропрепаратов. Наиболее изученным и назначаемым препаратом железа он обозначил Тардиферон^® — таблетированный препарат сульфата железа пролонгированного действия, содержащий 80 мг элементарного железа. В данной форме полимерный комплекс окружает ионы Fe²⁺, образуя матрицу, которая контролирует доступность ионов Fe²⁺ к отдельным участкам желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в соответствии с их абсорбционной способностью. После его всасывания уровень железа в крови достигает максимума примерно через 7 ч и остается повышенным в течение 24 ч. Обзор литературы показал, что ретардированная форма двухвалентного железа — препарат Тардиферон^® — имела самую низкую частоту нежелательных явлений по сравнению с другими ферропрепаратами (железа фумарат, сульфат, глюконат, глицин сульфат, протеин сукцинилат).

Экспертная группа Польского гинекологического общества (2014) [27] опубликовала данные по применению препаратов железа (Тардиферон^®, Тардиферон-фол^® (препарат не зарегистрирован в РФ)) в акушерстве и гинекологии. Для коррекции железодефицитных состояний предпочтительны пероральные препараты с пролонгированной формой высвобождения железа. Вышеуказанные препараты доступны на европейском рынке, они полностью соответствуют требованиям ВОЗ по рекомендуемому ежедневному потреблению элементарного железа у пациентов с ЖДА или дефицитом железа. По мнению группы экспертов Польского гинекологического общества, препараты железа Тардиферон^® и Тардиферон-фол^® являются эффективными терапевтическими вариантами для профилактики и лечения ЖДА.

В работе A. Leary et al. (2017) [9] описано многоцентровое открытое исследование таблетированной формы пролонгированного препарата железа Тардиферон^®. Проводилась оценка фармакокинетики железа в сыворотке крови небеременных женщин в возрасте 23–45 лет с ЖДА после однократного перорального приема 160 мг Тардиферона в условиях голодания. Образцы крови были взяты у 29 пациенток до приема и через 24 ч после приема препарата. Концентрацию железа в сыворотке крови определяли рутинным колориметрическим аналитическим методом, фармакокинетические параметры определяли с использованием некомпартментного подхода. В результате медиана времени достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (T_max) составила 4 ч. Сывороточные профили соответствовали пролонгированному высвобождению, уровень железа был повышенным в течение последующих 12 ч после приема препарата. Средние значения концентрации препарата через 2 ч и 8 ч составляли 69,7% и 81,9% от максимальной концентрации (C_max) соответственно. Испытания в условиях in vitro, проведенные на данной партии препарата, также продемонстрировали длительное высвобождение железа из препарата. Однократный пероральный прием препарата Тардиферон^® в дозе 160 мг натощак в этой целевой группе приводил к длительному высвобождению железа в ЖКТ, что соответствовало оптимальному всасыванию железа. Также авторы отмечают, что данный препарат хорошо переносился всеми пациентками, учитывая, что не так давно был изменен его состав в части наполнителей, составляющих инертную матрицу рецептуры, что позволило уменьшить размер таблеток для облегчения проглатывания. Таким образом, прием препарата Тардиферон^® обеспечивает пролонгированное высвобождение железа в ЖКТ с максимальным всасыванием, поддерживая повышенный уровень железа в сыворотке крови до 12 ч и создавая медиану времени достижения максимальной сывороточной концентрации T_max до 4 ч.

Терапия ЖДА: ситуация в России

В Российской Федерации за последние годы также проводились клинические исследования применения пер­оральных препаратов железа для лечения и профилактики ЖДА у беременных женщин, а также фармакоэкономических характеристик ферропрепаратов [19–21, 28–31].

Л.В. Тютюнник и соавт. (2013) [28] указали на необходимость медикаментозного лечения и профилактики ЖДА во время беременности. Авторы, руководствуясь принципами ВОЗ, заключают, что все женщины с самого начала беременности (не позднее 12–14 нед. гестации) и до родов должны получать 60 мг элементарного железа в сутки для профилактики ЖДА. Авторы отмечают, что предпочтение лучше отдавать препаратам, содержащим двухвалентное железо (лучше абсорбируются в кишечнике по сравнению с препаратами трехвалентного железа), суточная доза которого составляет 100–300 мг. Назначать Fe²⁺ более 300 мг/сут не следует, т. к. объем его всасывания при этом не увеличивается. Эксперты ВОЗ также рекомендуют применять препараты с замедленным выделением Fe²⁺ в связи с лучшей абсорбцией и высокой переносимостью [1].

В другом исследовании Л.В. Тютюнник и соавт. (2018) [32] отмечали, что прием препарата Тардиферон^® способствует значимому улучшению гемограммы через 4 нед. терапии у беременных с ЖДА. В исследование было включено 108 беременных с ЖДА легкой степени, срок беременности 28–32 нед. Основную группу составили 55 беременных, которые получали терапию ЖДА препаратом Тардиферон^®, группу сравнения — 53 беременные, получавшие терапию препаратом трехвалентного железа гидроксид полимальтозата 100 мг. Критериями отбора пациенток в группы были: концентрация гемоглобина от 90 до 110 г/л, сывороточного железа 12,5 мкмоль/л и ниже, ферритина ≤20 мкг/л, гестационный срок 28–32 нед. Продолжительность лечения составила 28 дней, после чего оценивались показатели гемограммы. Эффективность терапии определяли по динамике гематологических показателей и показателей обмена железа. Исходное значение гемоглобина в основной группе в среднем составило 97,4±2,1 г/л, в группе сравнения — 100,6±1,8 г/л. У каждой беременной до начала исследования и спустя 4 нед. определяли гематологические и феррокинетические параметры: уровень гемоглобина, гематокрита, эритроцитов, сывороточного железа, ферритина, трансферрина, а также коэффициент насыщения трансферрина железом. Результаты исследования выявили, что основные показатели гемограммы у пациенток основной группы были выше, чем в группе сравнения. Побочные эффекты отмечены у 21 (39,6%) пациентки при лечении препаратом железа (III) гидроксид полимальтозатом и у 5 (9,1%) беременных при лечении препаратом Тардиферон^®, что свидетельствует о хорошей переносимости и, соответственно, обеспечивает высокую приверженность лечению.

И.В. Грибкова и соавт. (2018) [19] представили подробный сравнительный фармакоэкономический анализ применения пероральных препаратов железа у беременных. Показатель «затраты/эффективность» рассчитывался по средним ценам на начало 2018 г., и наиболее известные ферропрепараты показали следующие значения затрат/эффективности: Мальтофер — 57,60, Фенюльс — 110,67, Сорбифер Дурулес — 40,43, Тардиферон — 32,22, Феррум Лек — 63,72, Актиферрин — 66,79, Тотема — 377,58, Ферро-Фольгамма — 107,56, Ферлатум — 201,63. Таким образом, минимальные значения имели препараты Сорбифер Дурулес и Тардиферон^®. Поэтому их применение для терапии и профилактики ЖДА у беременных является наиболее фармакоэкономически выгодным.

Нами ранее также был проведен систематический сравнительный анализ данных клинической и затратной эффективности препарата с замедленным высвобождением двухвалентного железа Тардиферон®, его аналогов и пре­паратов трехвалентного железа с полимальтозным комплексом в коррекции ЖДА у пациенток с акушерско-гинеко­логической патологией [20]. Мы выявили, что Тардиферон^® оказывает более значимое влияние на динамику гематологических маркеров, чем аналогичные ферропрепараты других групп. Проведенный фармакоэкономический анализ доказал целесообразность применения Тардиферона для терапии дефицита железа, гипохромной анемии и ЖДА у пациенток с акушер­ско-гинекологической патологией. Показано оптимальное соотношение эффективности и ценовой доступности препарата, что в сочетании с удобной схемой приема обеспечило высокую приверженность пациенток лечению и позволило добиться высоких клинических результатов в лечении ЖДА.

Собственные результаты

Учитывая колебания цен на фармакологическом рынке в РФ, мы провели повторный фармакоэкономический анализ в отношении наиболее известных и часто назначаемых препаратов железа женщинам с акушерско-гинекологической патологией для коррекции и лечения ЖДА. Целью исследования было определение наиболее оптимального по ценовым соотношениям и клинической эффективности ферропрепарата путем подсчета коэффициента затрато­эффективности.

Мы использовали метод фармакоэкономического анализа затрат и эффективности и опубликованные ранее результаты клинических исследований, в которых проводилось сравнение эффективности лечения препаратами железа женщин, страдавших в период беременности ЖДА и гинекологической патологией, отягощенной ЖДА. Для расчетов затрат были взяты цены препаратов железа преимущественно с веб-ресурса www.apteka.ru, май 2020 г., а также по другим интернет-аптекам, учитывая, что весь спектр препаратов не был представлен только в одной аптечной сети (табл. 1).

На фоне различия цен на ферропрепараты в аптечных сетях мы отобрали и использовали для своих расчетов минимальные ценовые показатели по наиболее известным препаратам железа, которые широко применяют в РФ, — трехвалентного железа гидроксид полимальтозата и двухвалентного железа в ретардированной форме — препарата Тардиферон^®. Приводим фармакоэкономический анализ затрат/эффективности применения этих препаратов. При назначении препарата трехвалентного железа полимальтозата по схеме 100 мг (1 таблетка) 2 р./сут на минимальный курс 8 нед. необходимо 120 таблеток. Средняя цена
1 дозы — 23,6 руб., соответственно, стоимость курса лечения составит 2832 руб. Относительно препаратов двухвалентного железа в ретардированной форме Тардиферон^® расчеты показали, что при средней цене разовой дозы около 9,8 руб. и при аналогичной схеме приема и длительности стоимость курса лечения составит 1176 руб., что в 2,4 раза меньше, чем стоимость курса лечения препаратами трехвалентного железа полимальтозата. Таким образом, препарат двухвалентного железа в ретардированной форме Тардиферон® фармакоэкономически более выгоден, что, безусловно, положительно скажется на приверженности пациенток лечению.

Заключение

Итак, мы стоим перед фактом, что дефицит железа в современном мире остается одной из основных проблем здравоохранения. Ведущее место среди групп риска по развитию ЖДА занимают беременные и кормящие женщины, а также пациентки перименопаузального возраста, которые нуждаются в оптимально подобранной терапии. Факторами успешного лечения беременных пациенток с дефицитом железа и женщин с патологией гинекологического тракта на фоне ЖДА являются эффективность препарата, его хорошая переносимость, минимальное число побочных явлений и приверженность пациенток лечению. Этими характеристиками обладает препарат двухвалентного железа в ретардированной форме Тардиферон^®, поэтому он рекомендован к применению акушерами-гинекологами как эффективный и экономически выгодный препарат для лечения пациенток с ЖДА. Именно эти характеристики на сегодняшний день являются решающими в назначении того или иного препарата.

Публикация осуществлена при поддержке компании ООО «Пьер Фабр» в соответствии с внутренней политикой и действующим законодательством РФ.

The publication is supported by LLC “Pierre Fabre” according to the internal policy and existing legislation.

Сведения об авторах:

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, заведующая, ORCID iD 0000-0002-7830-2290;

Маркова Элеонора Александровна — к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ORCID iD 0000-0002-9491-9303.

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Контактная информация: Маркова Элеонора Александровна, e-mail: markova.eleonora@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 20.04.2020.

About the authors:

Yuliya E. Dobrokhotova — MD, PhD, Professor and Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of Medical Fa­culty, ORCID iD 0000-0002-7830-2290;

Eleonora A. Markova — MD, PhD, Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology of Medical Faculty, ORCID iD 0000-0002-9491-9303.

Pirogov Russian National Research Medical University.
1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation.

Contact information: Eleonora A. Markova, e-mail:
markova.eleonora@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 20.04.2020.