Оценка динамики уровня D-димера и С-реактивного белка у пациентов с остеоартритом, перенесших COVID-19, на фоне терапии парентеральной формой хондроитина сульфата | Васильева Л.В., Евстратова Е.Ф., Карпухина Е.П., Шавловская О.А.

Введение

Новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) также обозначают по названию возбудителя респираторной вирусной инфекции как SARS-CoV-2-инфекцию. COVID-19 нередко имеет тяжелое течение и сопровождается полиорганным поражением, системным иммунным воспалением, коагулопатией, нейроэндокринными и метаболическими нарушениями. Некробиоз клеток эндотелиальной выстилки сосудов, связанный с цитопатическим действием SARS-CoV-2, фиксацией иммунных комплексов и активацией комплемента, обусловливает развитие васкулита с поражением сосудов различного калибра, гиперпродукцию сосудистого эндотелиального фактора роста, активацию свертывающей системы и тромбоцитов. Подобные патологические состояния сопровождаются локальными тромбозами, тромбоэмболиями, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания [1].

По данным разных наблюдений, отмечается, что в постковидном периоде наиболее часто встречаются болевые синдромы различной локализации, в том числе со стороны опорно-двигательного аппарата [2]. В когортном исследовании, включившем 300 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет, на момент госпитализации по поводу COVID-19 о проблемах со стороны опорно-двигательного аппарата сообщили 92,3% пациентов. По результатам опроса, проведенного через 2 нед. и 1 мес. после выписки, жалобы продолжали предъявлять 72,7% и 56,3% опрошенных соответственно [3].

В октябре 2020 г. Национальным институтом здоровья Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence (NICE) в соглашении с Scottish Intercollegiate Guidelines Network и The Royal College of General Practitioners была предложена классификация, в соответствии с которой выделяют [4]: острый COVID-19 (до 4 нед. от начала заболевания); продолжающийся симптоматический COVID-19 (от 4 до 12 нед.); постковидный синдром (свыше 12 нед., не объясним альтернативным диагнозом, меняется со временем, рецидивирует, затрагивает различные органы и системы).

В Международную классификацию болезней, травм и причин смерти МКБ-10 06.10.2021 были внесены дополнения: «Постковидный синдром возникает у лиц после коронавирусной инфекции с подтвержденным заражением SARS-CoV-2 либо у лиц с подозрением на коронавирусную инфекцию, обычно через 3 месяца после начала COVID-19, с симптомами, которые длятся не менее 2 месяцев и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом» [5]. Постковидный синдром называют иногда «ковидный хвост». Следует отметить, что проблемы со здоровьем могут возникать даже у тех, у кого болезнь протекала в легкой форме, причем проявляться не сразу, а спустя месяцы после выздоровления и сохраняться на протяжении 6 мес. и дольше [6].

Постковидным синдромом страдают не менее 10% людей, переболевших COVID-19, около 40% из них жалуются на ощущение нехватки воздуха, одышку [7]. Каждый десятый испытывает боли в суставах и мышцах [8], а 2% отмечают онемение в стопах и кистях рук [9]. У пациентов, перенесших COVID-19, нередко диагностируются тромботические осложнения в сосудах сердца и головного мозга, а также почек, печени, выявляются признаки тромбоза на микроциркуляторном уровне [10]. Высказывается предположение, что при COVID-19 в основе поражения многих органов и тканей, в том числе скелетно-мышечных структур, может лежать тромбоз микроциркуляторного русла, маркером которого принято считать D-димер [11]. Данный показатель системы гомеостаза не только является показателем тромбоэмболических событий, но и рассматривается как неспецифический маркер воспалительных и инфекционных заболеваний [12, 13]. Для расширенной тромбопрофилактики у пациентов с факторами риска, устойчивым повышением уровня D-димера (более чем в 2 раза относительно верхней границы нормы) назначают прямые пероральные антикоагулянты и низкомолекулярный гепарин [14].

Необходимость раннего выявления и предупреждения этих осложнений у больных, перенесших COVID-19, потребовала от медицинского сообщества создания комплекса профилактических мер. В результате был утвержден порядок направления граждан на углубленную диспансеризацию [15–17]. Перечень исследований и иных медицинских вмешательств, проводимых в рамках углубленной диспансеризации, включает в себя 2 этапа [16]. Первый этап углубленной диспансеризации проводится в целях выявления у лиц, перенесших COVID-19, признаков развития хронических неинфекционных заболеваний, факторов риска их развития, а также определения медицинских показаний к выполнению дополнительных обследований и осмотров врачами-специалистами для уточнения диагноза заболевания (состояния). Второй этап диспансеризации предусматривает: а) измерение насыщения крови кислородом (сатурация) в покое; б) тест с 6-минутной ходьбой (при исходной сатурации кислорода крови 95% и больше в сочетании с наличием у пациента жалоб на одышку, отеки, которые появились впервые или повысилась их интенсивность); в) проведение спирометрии или спирографии; г) общий (клинический) анализ крови развернутый; д) биохимический анализ крови (включая исследования уровня холестерина, липопротеинов низкой плотности, С-реактивного белка (СРБ), определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, уровня креатинина); е) определение концентрации D-димера в крови у граждан, перенесших COVID-19 средней и выше степени тяжести; ж) проведение рентгенографии органов грудной клетки (если не выполнялась ранее в течение года); з) прием (осмотр) врачом-терапевтом (участковым терапевтом, врачом общей практики).

Подчеркнем, что данный алгоритм, наряду с обширным перечнем лабораторных и инструментальных методов исследования, предусматривает обязательное количественное определение таких маркеров риска тромбовоспаления и тромбообразования, как D-димер, фибриноген и СРБ. Углубленная диспансеризация должна помочь поликлиническим врачам всех специальностей и, в первую очередь, врачам-ревматологам своевременно выявить так называемые «постковидный суставной синдром» [10] и предупредить тяжелые осложнения COVID-19.

Во временных методических рекомендациях Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 16 (18.08.2022), указано, что пациенты с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ) составляют группу риска в отношении заболевания COVID-19 и неблагоприятного течения болезни [18]. Отмечается, что инфицирование SARS-CoV-2 может вызывать активацию воспаления при ИВРЗ и некоторые клинические проявления (в том числе артралгии) могут развиваться в дебюте или при обострении ИВРЗ.

В исследовании [10] повышение уровня D-димера выявлено у 91% переболевших COVID-19 [10]. Также показано, что повышение уровня СРБ >10 мг/л имело место у 56,4% пациентов при легком течении заболевания и у 81,5% — при тяжелом течении процесса [11]. Параллельное повышение содержания D-димера и СРБ подтверждает синергическую роль воспаления и тромбоза в патогенезе заболевания, связанного с инфекцией SARS-CoV-2, и определяет выбор тактики терапии [19].

Цель исследования: оценить динамику уровня D-димера и СРБ (в рамках углубленной диспансеризации) у пациентов с ОА, перенесших COVID-19, на фоне терапии парентеральной формой хондроитина сульфата.

Материал и методы

В проспективное одноцентровое исследование вошли 62 пациента (средний возраст 63,6±4,4 года) с ОА коленного сустава I–II стадии Kellgren — Lawrence, установленным в соответствии с клинико-рентгенологическими критериями, перенесших COVID-19 средней тяжести за 3 мес. до начала обследования. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

В зависимости от получаемой терапии обследуемые пациенты были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы (n=32; средний возраст 64,9±3,3 года) парентерально получали препарат ХС (Хондрогард^® раствор для внутримышечного (в/м) введения, 100 мг/мл): первые 3 инъекции — в/м через день в дозе 100 мг/сут; при хорошей переносимости, начиная с 4-й инъекции, — в/м через день 200 мг/сут, на курс 25 инъекций. Во 2-ю группу (n=30; средний возраст 59,7±5,3 года) вошли пациенты, которые получали местную терапию в виде мазей или гелей (НПВП, гепарин натрия + декспантенол + диметилсульфоксид). Назначение ХС в 1-й группе и НПВП во 2-й группе было сделано согласно рекомендациям Российского научного медицинского общества терапевтов по лечению больных с последствиями COVID-19 с суставным синдромом [10]. Длительность заболевания ОА в 1-й группе составила в среднем 7,4±1,2 года. До заболевания пациенты 1-й группы эпизодически использовали при болях в суставах НПВП. Длительность заболевания ОА во 2-й группе составила в среднем 8,1±1,8 года. В обеих группах обследованных значительное усиление боли в коленных суставах было отмечено через 3 мес. после перенесенного COVID-19.

Перед началом исследования отсутствие РНК SARS-CoV-2 было подтверждено результатами теста, выполненного с использованием тест-систем ФГБУ ГЦНКА «Вектор». Поскольку D-димер является продуктом деградации фибрина, его присутствие может предсказать легочную эмболию и тромбоз глубоких вен, и пациенты с COVID-19 с тромбозом глубоких вен также могут иметь высокие уровни D-димера в кровотоке [20]. С этой целью, для исключения варикозной болезни вен нижних конечностей, было проведено ультразвуковое исследование.

До включения в исследование и через 50 дней активной контролируемой терапии измеряли содержание D-димера, уровень СРБ, оценивали выраженность болевого синдрома в суставах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в покое и при нагрузке.

Статистическая обработка показателей проведена в программе Statistica 10. Статистически значимыми межгрупповые различия считали при p<0,05.

Результаты исследования

Исходно группы были сопоставимы (p>0,05) по всем анализируемым показателям. Так, значение по ВАШ «боль в покое» в 1-й группе составило 5,3±2,6 балла, во 2-й группе — 5,5±2,1 балла, «боль при нагрузке» — 6,4±2,0 и 6,1±1,8 балла соответственно. Фоновый показатель СРБ в 1-й группе имел значение 25,8±3,2 мг/л, во 2-й группе — 24,6±3,8 мг/л, D-димер — 800±30,5 и 790±28,5 нг/мл соответственно. Кроме того, пациенты обеих групп характеризовались выраженным повышением СОЭ — до 35,8±1,2 и 33,4±1,2 мм/ч в 1-й и 2-й группе соответственно.

Нормальной концентрацией СРБ принято считать значение <5 мг/л. Повышенные уровни сывороточного СРБ, маркера системного воспаления, связаны с тяжелым течением бактериальных или вирусных инфекций. Так, превышение концентрации СРБ до 40 раз относительно нормы до 108–164 мг/л регистрировали в острейший период COVID-19 [19]. Полученные в настоящем исследовании результаты у пациентов, перенесших COVID-19, можно рассматривать как признак системной воспалительной реакции на инфекцию SARS-CoV-2 в постковидном периоде. В норме показатель уровня D-димера не должен превышать 243 нг/мл. Согласно данным [19] острейший период COVID-19 сопровождался повышением концентрации D-димера до 384–963 нг/мл.

В нашей работе по окончании курса терапии (на 50-й день) ХС в 1-й группе зарегистрировано статистически значимое (p<0,05) изменение всех анализируемых параметров. Так, оценка по ВАШ «боль в покое» снизилась до 2,1±0,8 балла, что составило 60,4%, «боль при нагрузке» — до 2,4±1,1 балла (-62,5%). Во 2-й группе динамика соответствующих показателей составила -40% и -42,6% — снижение до 3,3±1,6 и 3,5±1,3 балла.

Внутри каждой группы концентрация СРБ снизилась, однако во 2-й группе эти изменения не достигли статистической значимости: в 1-й группе к окончанию курса лечения уровень СРБ составил 12,4±4,5 мг/л (-52%), во 2-й группе — 20,3±3,1 мг/л (-17,5%). Для показателя D-димера была характерна аналогичная динамика. В 1-й группе показатель снизился до 243±12,5 нг/мл, динамика составила 69,6%, во 2-й группе — до 580±36,4 нг/мл, динамика составила 26,6%.

На фоне проводимой терапии пациенты обеих групп (в большей степени 1-й группы) наряду с уменьшением выраженности боли и скованности в суставах отметили улучшение функциональной активности (ходьба по лестнице вверх/вниз, по неровной поверхности и др.).

Обсуждение

Примером эффективности терапии ХС у пациентов с суставным синдромом после перенесенного COVID-19 могут послужить данные исследования с участием 82 пациентов в возрасте 57–63 лет с ранним ОА коленных суставов в условиях long-COVID [21, 22]. Результатом комбинированного лечения целекоксибом и парентеральной формой ХС через 50 дней от начала терапии стало клиническое улучшение (снижение выраженности боли, улучшение функционального состояния), сопровождавшееся статистически значимым снижением у 83% пациентов уровня СРБ, прокоагуляционных факторов (D-димера и фибриногена), а также экспрессии эотаксина 1, фактора стволовых клеток, хемокина Т-клеточного ответа, интерлейкинов (ИЛ) 1β, 6, 7, 8, 12, 15, монокина, индуцируемого интерфероном γ, фактора роста гепатоцитов, индуцируемого интерфероном γ белка 10 при существенном увеличении уровня в крови фактора роста нервных волокон β, антагониста рецептора ИЛ-1. В группе пациентов, не получавших ХС, уменьшение продукции этих белков в крови констатировали в 55% наблюдений.

Хондроитина сульфат обладает симптом-модифицирующим действием, антирезорбтивной активностью, противовоспалительным и антивозрастным (замедляет инволюционные процессы в хрящевой ткани) эффектами [23]. Помимо прямого влияния на выраженность болевого синдрома, ХС оказывает модулирующее влияние на системное воспаление. ХС фармацевтического качества, назначаемый по зарегистрированным в инструкции показаниям, представлен в России препаратом Хондрогард^® [24], имеющим надежную доказательную базу [25]. Основной эффект ХС заключается в ремоделировании хрящевой ткани, участии в пролиферации, миграции и дифференциации клеток, подавлении апоптоза, а также в активации и деактивации хемокинов и цитокинов за счет увеличения синтеза гиалуроновой кислоты и протеогликанов, подавления синтеза простагландина Е2 и ИЛ-1, -6, экспрессии цитокинов и транскрипционного фактора NF-κB, циклооксигеназы 2. Отличительными особенностями парентерального фармацевтического ХС являются изученная фармакокинетика и быстрота начала действия на хрящ; согласно инструкции по медицинскому применению препарата Хондрогард^® ХС уже через 15 мин после в/м введения обнаруживается в синовиальной жидкости [24].

Заключение

Полученные в результате диспансерного обследования пациентов с ОА I–II стадии, перенесших COVID-19, данные демонстрируют значимое увеличение показателей D-димера, СРБ и выраженности боли по ВАШ после перенесенной коронавирусной инфекции. Применение ХС в парентеральной форме у пациентов с ОА коленного сустава I–II стадии, клинические проявления которого усилились после перенесенного COVID-19, способствовало уменьшению выраженности болевого синдрома и скованности в коленном суставе, а также улучшению функциональной активности (ходьба по лестнице вверх/вниз, по неровной поверхности и др.). Назначение парентеральной формы ХС позволяет эффективно нивелировать проявления постковидного суставного синдрома, способствуя уменьшению боли в суставах и нормализации уровня D-димера и СРБ.