Особенности кислого гастроэзофагеального рефлюкса у подростков с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии

Костяков С.Е., Алимова И.Л.
ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия, Смоленск (ректор – профессор И.В. Отвагин)

Цель. Оценить клинико-функциональные особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у подростков с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

Материалы и методы. Обследовано 52 подростка с сахарным диабетом 1 типа (СД1) в возрасте от 12 до 17 лет. В соответствии с результатами 2 вегетативных тестов (кардиоинтервалография, проба Вальсальвы) пациенты были распределены на две группы: 1-я группа – 14 подростков с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии, 2-я группа – 38 подростков, не имеющих проявлений кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии. Суточный рН-мониторинг пищевода проводился на аппарате «Гастроскан 24». Для исключения влияния экзогенных факторов (прием пищи, физическая активность, изменение положение тела) на кинетическую функцию пищевода отдельно анализировались показатели рН-метрии за дневной (08:00–22:00) и ночной (22:00–08:00) периоды времени.

Результаты. У пациентов 1-й группы патологический кислый гастрозофагеальный рефлюкс встречался чаще (78,5%), чем во 2-й группе (36,8%; р=0,018). В этой группе жалобы на изжогу предъявляли 14,3% пациентов и в целом встречались с одинаковой частотой в обеих группах (р=0,91). В 1-й группе у пациентов с патологическим кислым рефлюксом суточное количество рефлюксов (86 [62–141]) превышало аналогичный показатель у пациентов 2-й группы (52,5 [24–108]; p=0,047) за счет преобладания рефлюксов в ночной период исследования. Корреляционный анализ показал, что по мере нарастания парасимпатической недостаточности кислый рефлюкс приобретает и усиливает свои патологические свойства.

Заключение. У подростков, больных СД1, диабетическая автономная нейропатия является значимым фактором риска развития патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса, клинико-функциональной особенностью которого является малосимптомное течение и нарушенный суточный паттерн. Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа; диабетическая автономная нейропатия; кислый гастроэзофагеальный рефлюкс

Первое описание взаимосвязи диабетической автономной нейропатии и моторной дисфункции пищевода было представлено Madelstam P. и Lieber A. в 1967 г., когда с помощью рентгенокинематографии пищевода исследователям удалось выявить замедление эзофагеального транзита и сниженное количество сократительных волн пищевода у пациентов с диабетической гастроэнтеропатией [1]. В дальнейшем немногочисленные исследования в этой области подтвердили данную взаимосвязь. Так, у взрослых больных сахарным диабетом 1 типа (СД1) с кардиоваскулярной формой автономной нейропатии (КАН) при проведении сцинтиграфии, эзофагоманометрии, рН-метрии были выявлены различные варианты моторной дисфункции пищевода разной степени выраженности с высокой частотой [2–5].

У детей и подростков, больных СД1, подобные исследования являются единичными. Так, по данным изотопного дыхательного теста с 13С-каприловой кислотой, моторно-эвакуаторная функция желудка оказалась замедленной у 42% детей и подростков с СД1 [6], а применение суточной рН-метрии позволило диагностировать патологический кислый гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) у 48,1% больных данной группы [7]. Причем результаты проведенных исследований показали преобладание субклинических форм моторных нарушений верхних отделов пищеварительного тракта у детей и подростков, что свидетельствует о начальных стадиях их формирования и необходимости применения инструментальных методов диагностики данной патологии.

Учитывая вышеизложенное, вопрос о роли диабетической автономной нейропатии в формировании моторных нарушений пищевода у детей и подростков является актуальным и требует дальнейших исследований.

Цель

Оценить клинико-функциональные особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у подростков с КАН.

Материалы и методы

Обследовано 52 подростка с СД1 в возрасте от 12 до 17 лет. Все пациенты получали заместительную инсулинотерапию с применением аналогов инсулина ультракороткого и продленного/длительного действия в режиме многократных подкожных инъекций. Критериями исключения были эндоскопические признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, ожирение, курение, острые диабетические осложнения, наличие сопутствующей хронической патологии (в том числе и со стороны органов пищеварения), прием препаратов с антисекреторной и прокинетической активностью. Пациенты и/или их законные представители подписывали информированное согласие на участие в данном исследовании. Протокол исследования одобрен региональным этическим комитетом ГБОУ ВПО СГМА (№ 4 от 30.10.2010).

Диагностика КАН основывалась на исследовании функции блуждающего нерва с применением двух тестов [9]. По данным кардиоинтервалографии, разница между максимальным и минимальным интервалами R-R (A R-R, c) при глубоком дыхании <0,20 c и, по данным ЭКГ в пробе Вальсальвы, отношение максимального R-R к минимальному R-R(VR) <1,21 указывали на сниженную вариабельность сердечного ритма как следствие парасимпатической недостаточности и рассматривались как объективные признаки КАН [8–10].

В соответствии с результатами двух вегетативных тестов пациенты были распределены на две группы: 1-я группа – 14 подростков с КАН, 2-я группа – 38 подростков, не имеющих проявлений КАН. Обследованные группы больных статистически значимо между собой не различались по возрасту, полу, индексу массы тела, суточной дозе инсулина, уровню гликированного гемоглобина (НbА1с). Вместе с тем у пациентов 1-й группы отмечались большая длительность заболевания СД1 (8,5 лет и 5,0 лет, р=0,004) и частота диабетических микроангиопатий (42,8% и 18,7%, р=0,039).

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь диагностировалась на основании выявления патологического кислого ГЭР с помощью суточной рН-метрии пищевода на системе «Гастроскан 24» (ООО «Исток Система», г. Фрязино). При рН-метрическом исследовании кислые ГЭР определялись как любые эпизоды закисления пищевода с рН ниже 4,0. Рефлюкс считался патологическим, если длительность всех кислых ГЭР превышала 4,2% времени мониторинга рН пищевода за сутки. Для исключения влияния экзогенных факторов (прием пищи, физическая активность, изменение положения тела) на кинетическую функцию пищевода отдельно анализировались показатели рН-метрии за дневной (08:00–22:00) и ночной (22:00–08:00) периоды времени. Ночной рефлюкс считался патологическим, если длительность всех кислых ГЭР превышала 1,2% времени мониторинга рН пищевода в ночные часы.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с применением пакетов прикладных программ Statistica 10 (StatSoft Inc., версия 10.0, США) и MedCalc 12 (версия 12.7, MedCalc Software BVBA) с помощью набора непараметрических процедур, так как распределение большинства исследуемых признаков отличалось от нормального. Количественные показатели представлены в виде медианы, 25 и 75 перцентилей (Ме [25–75]), бинарные – в виде относительных и абсолютных частот (% [n]). Для подсчета уровня значимости в различии бинарных показателей использовался метод х2 Пирсона с поправкой Yates и точный критерий Фишера. Для сравнения двух количественных величин использовался критерий Манна-Уитни. Взаимосвязь между двумя исследуемыми показателями изучалась с использованием корреляционного анализа методом Спирмена. Критический уровень значимости (p) принимали меньше 0,05.

Результаты

При изучении клинической симптоматики у пациентов 1-й группы установлено статистически значимое преобладание по сравнению с пациентами 2-й группы жалоб дискинетического характера на чувство тяжести в животе и быстрого насыщения. В то же время частота встречаемости изжоги, наиболее характерного пищеводного симптома гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, статистически значимо не различалась между пациентами сравниваемых групп (табл. 1).

Таблица 1. Частота встречаемости жалоб у обследованных пациентов

Несмотря на отсутствие различий в частоте встречаемости изжоги, патологический кислый ГЭР, по данным суточной рН-метрии, диагностировался статистически значимо чаще (у 11 из 14) у пациентов 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы (у 14 из 38) (рис. 1). Также частота встречаемости эндоскопически позитивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в виде катарального рефлюкс-эзофагита у пациентов 1-й группы составила 42,8% (у 6 из 14) и более чем в 3 раза превысила аналогичный показатель у пациентов 2-й группы (у 4 из 34).

Рис. 1. Частота встречаемости патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса и катарального рефлюкс-эзофагита у обследованных пациентов

При сравнительном анализе рН-метрических характеристик патологического кислого ГЭР установлено, что общее количество рефлюксов у пациентов 1-й группы статистически значимо превышало аналогичный показатель у пациентов 2-й группы (табл. 2) и свидетельствовало о более интенсивной экспозиции агрессивного содержимого гастроэзофагеального рефлюктанта на слизистую оболочку пищевода.

Таблица 2. рН-метрические характеристики патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса у обследованных пациентов

При этом в дневной период рН-мониторинга общее количество кислых рефлюксов в сравниваемых группах статистически значимо не различалось и в целом соответствовало одному уровню интенсивности. Однако в ночной период исследования у пациентов 1-й группы отмечено преобладание количества кислых рефлюксов по сравнению с пациентами 2-й группы (рис. 2).

Рис. 2. Количество кислых патологических гастроэзофагеальных рефлюксов за сутки, дневной и ночной периоды у обследованных пациентов

При индивидуальном анализе патологический кислый ГЭР в ночные часы регистрировался у всех пациентов с КАН и у 9 (64,3%) пациентов 2-й группы (р=0,026).

При корреляционном анализе установлена обратная взаимосвязь показателей, характеризующих парасимпатическую активность вегетативной нервной системы, VR и ΔR-R, с суточными рН-метрическими характеристиками кислого ГЭР (табл. 3).

Таблица 3. Взаимосвязь показателей вариабельности ритма сердца и рН-метрических характеристик кислого гастроэзофагеального рефлюкса у обследованных пациентов

Таким образом, по мере нарастания парасимпатической недостаточности ГЭР приобретает и усиливает свои патологические свойства. При этом из всех представленных рН-метрических характеристик наибольшая корреляционная взаимосвязь установлена между VR и общим количеством кислых рефлюксов (r=-0,43; p=0,007). Данный факт становится особенно очевидным в ночной период исследования, когда исключено влияние экзогенных триггерных факторов на развитие рефлюксов и отмечена максимальная корреляционная взаимосвязь (r=-0,50; p=0,002) исследуемых признаков (рис. 3).

Рис. 3. Взаимосвязь между коэффициентом Вальсальвы (VR) и количеством кислых рефлюксов за сутки и в ночной период

Обсуждение

В клинической практике выделяют несколько форм диабетической автономной нейропатии. Среди них наиболее изученной является кардиоваскулярная, которая сопровождается вегетативной дисрегуляцией сердечного ритма и для которой в настоящее время разработаны унифицированные диагностические критерии [8]. В то же время поражение вегетативной нервной системы при СД носит системный характер и не ограничивается изолированным повреждением вегетативных проводников, регулирующих сердечный ритм [9, 11]. Так, обнаружена высокая степень корреляции между признаками двух форм диабетической автономной нейропатии: кардиоваскулярной и гастроинтестинальной, в связи с чем наличие КАН в сочетании с нарушением эвакуаторной функции желудка может свидетельствовать о наличии гастроинтестинальной формы диабетической автономной нейропатии [6].

«Золотым стандартом» диагностики патологического ГЭР считается суточное внутрипищеводное рН-мониторирование, позволяющее не только зафиксировать рефлюкс, но и определить степень его выраженности и влияние различных провоцирующих факторов на его возникновение [12]. Кроме того, данный метод исследования у детей и подростков регламентирован утвержденными порядками оказания медицинской помощи населению по профилю «гастроэнтерология», что позволяет широко использовать его в повседневной клинической практике с последующей интерпретацией полученных результатов [13].

В нашем исследовании применение суточной рН-метрии позволило не только установить высокую частоту регистрации патологического кислого ГЭР у больных с КАН, но и зарегистрировать нарушенный циркадный ритм их формирования с абсолютным доминированием в ночные часы, когда исключено влияние приема пищи на двигательную активность пищевода. Кроме того, в группу исследования были включены пациенты, не имеющие других, помимо СД, предрасполагающих и провоцирующих факторов развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

В свою очередь, ночные рефлюксы, относящиеся к рефлюксам горизонтального положения, имеют важное клиническое и прогностическое значение, так как в большинстве случаев встречаются при рефлюкс-эзофагитах [14]. Данный факт подтверждается в нашем исследовании большей частотой встречаемости катарального рефлюкс-эзофагита у пациентов с КАН.

Следует отметить, что у подростков, не имеющих СД1 и других хронических заболеваний, патологический кислый ГЭР выявлялся у половины обследованных и характеризовался меньшей интенсивностью и продолжительностью. Так, количество ночных патологических кислых ГЭР, по данным суточной рН-метрии, у здоровых подростков составило 7 [2–14], что статистически значимо меньше по сравнению с больными СД1 (р=0,007) [7]. Наибольшие различия, согласно приведенным в данной работе результатам, в сравнении со здоровыми подростками отмечены у пациентов с КАН – 34 [20–56] (р<0,001).

В литературе достаточно подробно описан патогенез формирования моторных нарушений пищевода у взрослых больных СД1 с КАН. При проведении эзофагоманометрии были выявлены низкоамплитудные сокращения пищевода в ответ на растяжение, снижение количества эффективных перистальтических сокращений, сниженная скорость распространения сократительных волн, пониженное базальное давление нижнего пищеводного сфинктера и более длительное время его релаксации, что приводило к большей частоте формирования патологического кислого ГЭР [2–4].

Безусловно, помимо диабетической автономной нейропатии существуют и другие факторы, влияющие на формирование моторных нарушений желудочно-кишечного тракта у больных СД, среди которых существенную роль играет вариабельность гликемии. Данной проблеме была посвящена отдельная публикация на страницах настоящего издания [15]. Однако при сравнении показателей суточного мониторирования глюкозы у больных КАН и не имеющих данного осложнения статистически значимых различий не выявлено (данные не представлены).

Выводы

1. Частота встречаемости патологического кислого ГЭР у подростков с КАН составляет 78,5%, катарального рефлюкс-эзофагита – 42,8%.

2. Клинико-функциональными особенностями гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у подростков с диабетической КАН являются малосимптомное течение и нарушение суточного паттерна патологических кислых рефлюксов за счет преобладания в ночной период рефлюксов большей интенсивности и продолжительности.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие конфликтов (двойственности) интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Финансирование работы осуществлялось за счет личных средств авторов.

Список литературы

1. Mandelstam P, Lieber A. Esophageal dysfunction in diabetic neuropathy-gastroenteropathy. Clinical and roentgenological manifestations. JAMA 1967;201(8):582–586. doi: 10.1001/jama.1967.03130080024006

2. Brock C, Graversen C, Frøkjaer JB, Søfteland E, Valeriani M, Drewes AM. Peripheral and central nervous contribution to gastrointestinal symptoms in diabetic patients with autonomic neuropathy. EJP 2013;17(6):820–831. doi: 10.1002/j.1532-2149.2012.00254.x

3. Frokjaer JB, Andersen S, Ejskjaer N, Funch-Jensen P, Drewes A, Gregersen H. Impaired contractility and remodeling of the upper gastrointestinal tract in diabetes mellitus type-1. World J Gastroenterol 2007;13(36):4881–4890. PMID: 17828820

4. Krishnan B, Babu S, Walker J, Walker AB, Pappachan JM . Gastrointestinal complications of diabetes mellitus. World J Diabetes 2013;4(3):51–63. doi: 10.4239/wjd.v4.i3.51

5. Корнеева НВ, Федорченко ЮЛ. Особенности клиники и течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных диабетом. Сахарный диабет. 2011;(4):71–74. [Korneeva NV, Fedorchenko YL. Peculiar features of the clinical course of reflux disease in diabetic patients. Diabetes mellitus. 2011;(4):71–74.] doi: 10.14341/2072-0351-5821

6. Хеннесси ЕО. Серологические маркеры целиакии и нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2012. [Hennessi EO. Serological markers of celiac disease and disruption of the stomach motor and evacuation function in children and adolescents with type 1 diabetes[dissertation] Moscow;2012;26.]

7. Костяков СЕ, Алимова ИЛ. Клинико-функциональные особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у подростков с сахарным диабетом 1 типа. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2013;58(5):65–70. [KostyakovSE, AlimovaIL. Clinical and functional features of gastroesophageal reflux disease in adolescence with type 1 Diabetes mellitus. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii. 2013;58(5):65–70.]

8. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Александров АА, Галстян ГР, Григорян ОР, Есаян РМ, и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (6-й выпуск). Сахарный диабет. 2013;(1s):1–121. [Dedov II, Shestakova MV, Aleksandrov AA, Galstyan GR, Grigoryan OR, Esayan RM, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV (6th edition). Diabetes mellitus. 2013;(1S):1– 120.] doi: 10.14341/DM20131S1-121

9. Котов СВ, Калинин АП, Рудакова ИГ. Диабетическая нейропатия. 2-е изд., перераб. и доп. М.: МИА; 2011. [Kotov SV, Kalinin AP, Rudakova IG. Diabetic neuropathy. 2-ed. Moscow: LLC «MIA»; 2011.]

10. Болотова НВ, Аверьянов АП, Чапова ОИ. Частота диабетической кардиальной автономной нейропатии у детей и оптимизация ее диагностики. Сахарный диабет. 2004;(3):29–30. [Bolotova NV, Aver’janov AP, Chapova OI. Frequency and diagnostics optimization of diabetic cardiac autonomic neuropathy in children. Diabetes Mellitus. 2004;(3):29–30.]

11. Дедов ИИ, Шестакова МВ. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения. М.: МИА; 2012.477. [Dedov II, Shestakova MV. Diabetes mellitus: acute and chronic complications. Moscow: MIA; 2012.]

12. Бельмер СВ, Приворотский ВФ. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей: отечественный рабочий протокол 2013 года. Лечащий врач. 2013;(8):66–71. [Bel’mer SV, Privorotskij VF. Gastroesophageal reflux disease in children: the domestic practical protocol, 2013. Lechashhij vrach, 2013;(8):66–71.]

13. Приказ Минздрава России от 12.11.2012 № 906н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «гастроэнтерология». [Directive of the Ministry of Health of Russian Federation on 12.11.2012 № 906n «Approval of medical care provision in the profile «Gastroenterology».]

14. Циммерман ЯС. Практическая гастроэнтерология. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Москва: «ГЭОТАР-Медиа»; 2011. [Cimmerman YS. Practical gastroenterology. Gastroesophageal reflux disease. Moscow: «GEOTAR-Media»; 2011.]

15. Алимова ИЛ, Костяков СЕ. Взаимосвязь вариабельности гликемии и кислого гастроэзофагеального рефлюкса у подростков, больных сахарным диабетом 1 типа. Сахарный диабет. 2013;(1):43–47. [Alimova IL, Kostyakov SE. Correlation between glycemic variability and gastroesophageal reflux in adolescentswith type 1 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2013;(1):43–47.] doi: 10.14341/2072-0351-3595

Костяков Сергей Евгеньевич аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия, Смоленск, Российская Федерация

Алимова Ирина Леонидовна д.м.н., проф., зав. кафедрой госпитальной педиатрии с курсом неонатологии, ФПК и ППС, ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия; главный детский специалист-эксперт эндокринолог Департамента по здравоохранению Смоленской области, Смоленск, Российская Федерация E-mail: iri-alimova@yandex.ru

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru