Одноцентровое открытое проспективное исследование влияния комбинированной уратснижающей и противовоспалительной терапии на течение подагры | Елисеев М.С., Чикина М.Н.

Введение

Подагра — хроническое аутовоспалительное заболевание, развитие которого связано со стойкой гиперурикемией. Подагра обусловлена внешнесредовыми и генетическими факторами и приводит к формированию в различных тканях кристаллов моноурата натрия, индуцирующих воспаление [1, 2]. Основным методом лечения подагры является уратснижающая терапия, направленная на предотвращение острых приступов артрита и формирования тофусов (тканевых отложений солей мочевой кислоты, МК), а также профилактику других заболеваний и осложнений, ассоциирующихся с гиперурикемией [3–5]. Российские национальные рекомендации, как и крупнейшие международные рекомендации по лечению подагры (рекомендации Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR), Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR)), предлагают в качестве целевого уровень МК сыворотки <6 мг/дл (<360 мкмоль/л), который должен быть достигнут у всех пациентов и поддерживаться пожизненно; целевой уровень МК <5 мг/дл (<300 мкмоль/л) рекомендован для пациентов с тофусной подагрой [3–5]. Если целевой уровень МК не достигнут, заболевание продолжает непрерывно прогрессировать: увеличивается частота приступов артрита, постепенно артрит хронизируется, формируются тофусы, подагрическая артропатия, увеличивается риск развития сопутствующих заболеваний [6, 7]. В противоположность этой перспективе правильно подобранная уратснижающая терапия способна уменьшить потребность в медицинской помощи, вероятность приступов артрита (до полного их прекращения), лизировать имеющиеся тофусы вне зависимости от их локализации, снизить риск общей и сердечно-сосудистой смертности [8, 9].

Начинать прием уратснижающих препаратов предпочтительней после полного разрешения приступа артрита, а в первые месяцы такой терапии предлагается в целях профилактики принимать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или колхицин в низких дозах, при неэффективности или при наличии противопоказаний к НПВП или колхицину назначаются глюкокортикоиды [4, 5]. Следует избегать быстрого снижения сывороточного уровня МК, т. к. это увеличивает вероятность приступа артрита [10].

Существующие в настоящий момент уратснижающие препараты могут быть объединены в группы в зависимости от механизма действия: ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол, фебуксостат, топироксостат), снижающие секрецию МК; урикозурики, увеличивающие ее выведение почками путем ингибирования реабсорбции (пробенецид, бензбромарон, сульфинпиразон и лезинурад), и препараты пегилированной уриказы (пеглотиказа), расщепляющие МК до растворимого в воде аллантоина [11].

В качестве препарата первой линии уратснижающей терапии рекомендуется назначать аллопуринол, при его неэффективности (недостижении целевого уровня МК) препаратом выбора служит фебуксостат, а в случае его неэффективности или при наличии противопоказаний могут назначаться урикозурики, в т. ч. в комбинации с перечисленными ингибиторами ксантиноксидазы [3, 12]. При невозможности достичь целевого уровня МК с помощью ингибиторов ксантиноксидазы, урикозуриков и их комбинаций обсуждается возможность применения препаратов пегилированной уриказы. Этот алгоритм, предложенный экспертным комитетом EULAR, представлен на рисунке 1 [3].

Однако в Российской Федерации, ввиду отсутствия зарегистрированных урикозурических средств и препаратов пегилированной уриказы, этот алгоритм может быть представлен в измененном виде (рис. 2) [5].

Таким образом, в реальности в нашем арсенале имеются два лекарственных средства. Первое из них, аллопуринол, — аналог гипоксантина, который предотвращает образование МК путем ингибирования фермента ксантин­оксидазы. Суточная доза препарата колеблется от 50–100 мг до 800–900 мг, при этом стартовая доза не должна превышать 100 мг/сут и постепенно увеличиваться вплоть до достижения целевого уровня МК сыворотки. Такой подход снижает риск прогностически крайне опасного, потенциально смертельного синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу и помогает уменьшить вероятность острых приступов артрита, часто возникающих вскоре после начала уратснижающей терапии [13].

В дополнение к серьезным поражениям кожи (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некроз) токсические реакции на аллопуринол включают эозинофилию, лихорадку, васкулит, гепатит, интерстициальный нефрит с прогрессирующей почечной недостаточностью [14–16]. Помимо исходно высокой суточной дозы фактором риска синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу является почечная недостаточность, что служит основной причиной снижения максимальной суточной дозы препарата [17]. При синдроме гиперчувствительности к аллопуринолу частота кожных реакций на аллопуринол достигает 98,1%, смертность — 20–30%, причем риск летального исхода повышается у пациентов с почечной недостаточностью и получающих тиазидные диуретики [15]. Среди других часто встречающихся побочных эффектов аллопуринола — различные расстройства желудочно-кишечного тракта.

Эффективность аллопуринола высокая, однако далеко не всегда достаточная для достижения целевого сывороточного уровня МК при применении даже высоких доз, особенно при почечной недостаточности [18, 19].

Фебуксостат в отличие от аллопуринола — селективный ингибитор ксантиноксидазы, назначается в суточной дозе 80–120 мг и рассматривается как альтернативный уратснижающий препарат при неэффективности или плохой переносимости аллопуринола, в т. ч. при наличии в анамнезе кожных реакций [3, 5, 20]. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с приемом фебуксостата, включают миалгии, боли в животе, кожную сыпь и небольшое повышение уровня печеночных ферментов. Вероятность возникновения побочных эффектов при приеме препарата в терапевтических дозах (не выше 120 мг/сут) невелика, а случаи серьезных лекарственных реакций единичны (описаны случаи рабдомиолиза, агранулоцитоза, гломерулонефрита, острого повреждения печени, тяжелых кожных реакций) [21].

Предварительные результаты исследования CARES (Gout and Cardiovascular Morbidities) показали более высокие показатели сердечно-сосудистой и общей смертности среди пациентов с подагрой, принимавших фебуксостат, в сравнении с принимавшими аллопуринол [22], однако имеющиеся в работе ограничения не позволяют сделать однозначный вывод о преимуществах аллопуринола [23–25], тем более что большинство других исследований не нашли у препаратов каких-либо различий в отношении сердечно-сосудистой безопасности [26, 19]. В исследовании J. Foody et al. была проанализирована частота сердечно-сосудистых исходов у больных подагрой с наличием сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезнью почек (ХБП) на фоне приема аллопуринола или фебуксостата [27]. Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при приеме фебуксостата была почти в 1,5 раза меньше, различия были достоверными.

Эффективность фебуксостата изучалась в таких крупных исследованиях, как FACT (Febuxostat versus allopurinol controlled trial), APEX (Allopurinol- and Placebo-Controlled, Efficacy Study of Febuxostat Trial), EXCEL (Febuxostat Comparative Extension Long-Term Study), CONFIRMS (Efficacy and Safety of Oral Febuxostat in Participants With Gout) и FOCUS (Long-Term Safety of Febuxostat in Subjects With Gout) [26, 28–31]. В первом из них сравнивали безопасность и эффективность различных доз фебуксостата и аллопуринола, однако дизайн исследования был далек от клинической практики, т. к. не включал пациентов даже с умеренной почечной недостаточностью (сывороточный уровень креатинина у пациентов не превышал 133 мкмоль/л) и не предполагал эскалацию дозы аллопуринола [28]. В другой работе, APEX, в рамках III фазы с участием 1067 пациентов с подагрой при исходном уровне МК сыворотки >480 мкмоль/л больные со сниженной функцией почек рассматривались отдельно, но ограничение исследования заключалось в том, что эскалация дозы аллопуринола не применялась, а доза фебуксостата не ограничивалась [29]. К концу исследования целевой уровень МК сыворотки был достигнут у 76–94% пациентов, получавших фебуксостат (в зависимости от дозы), и только у 41 и 1% использовавших аллопуринол и плацебо соответственно (p<0,05 для всех групп фебуксостата в сравнении с группами аллопуринола и плацебо). Частота и спектр нежелательных явлений в группах не различались. Более того, у пациентов с нарушением функции почек фебуксостат в дозе 240 мг/сут, т. е. в 2 раза превышающей максимальную суточную, не приводил к увеличению частоты побочных эффектов. Исследование EXCEL, в рамках которого было продолжено наблюдение за пациентами, участвовавшими в исследованиях FACT и APEX, показало более выраженное снижение сывороточного уровня МК при назначении фебуксостата, достоверное и сопоставимое снижение частоты приступов артрита при приеме аллопуринола 300 мг/сут и фебуксостата 80 мг/сут и отсутствие приступов на втором году терапии фебуксостатом в дозе 120 мг/сут [30]. Дополнительный анализ пациентов, принимавших фебуксостат, показал замедление снижения у них скорости клубочковой фильтрации (СКФ), зависящее от выраженности уратснижающего эффекта [32]. Подобные результаты были получены и в многолетних исследованиях CONFIRMS и FOCUS, что подтвердило как эффективность препарата в отношении клинических проявлений подагры, так и благоприятное влияние на показатели функции почек [24, 31]. Безусловно, важным стало изучение взаимодействия фебуксостата с препаратами, которые используются для профилактики и лечения подагрических атак, включая колхицин, напроксен и индометацин [33, 34]. Полученные результаты показали отсутствие их взаимного влияния на фармакокинетику. Возможность сочетанного приема ингибиторов ксантиноксидазы (аллопуринола и фебуксостата) с НПВП и колхицином крайне важна, т. к. подобные комбинации позволяют минимизировать риски приступов артрита в первые месяцы уратснижающей терапии [35, 36].

Остается неясным, как в реальной клинической практике возможна реализация представленного алгоритма (см. рис. 2), т. к. перечисленные выше базовые работы, положенные в его основу, либо не охватывали все категории пациентов (например, с наличием ХБП) [35], либо были ограничены сравнением различных доз препаратов без возможности замены одного препарата на другой в случае неэффективности [36], и ни в одной из работ не оценивались эффективность и безопасность максимальных доз аллопуринола [35, 36].

Подобная тактика использования высоких доз аллопуринола была применена в исследовании CARES, но, как уже было сказано, оно имело ряд критических недостатков, осложняющих интерпретацию результатов: в него включались только пациенты с уже имеющимся сердечно-сосудистым риском, а смена уратснижающей терапии не предполагалась дизайном исследования даже в случае его недостаточной эффективности (так, достигших уровня МК сыворотки <300 мкмоль/л было 46,1% среди принимавших фебуксостат и всего 33% среди принимавших аллопуринол) [37]. Еще менее скудной представляется доказательная база эффективности и безопасности последовательного применения уратснижающих препаратов в сочетании с противовоспалительной терапией, назначаемой с целью профилактики приступов артрита [38]. До настоящего времени проспективных пострегистрационных исследований, посвященных изучению эффективности и переносимости аллопуринола и фебуксостата, и работ по изучению эффективности превентивной противовоспалительной терапии у пациентов с подагрой на территории Российской Федерации не проводилось, несмотря на наличие Национальных рекомендаций [5].

Таким образом, целью запланированного исследования является оценка влияния комбинированной уратснижающей (аллопуринол или фебуксостат [Азурикс^®]) и противовоспалительной терапии (НПВП, колхицин, глюкокортикоиды) препаратами, назначаемыми строго в соответствии с Национальными рекомендациями по лечению подагры в последней редакции, на достижение целевого уровня МК сыворотки, показатели качества жизни и клинические проявления подагры.

Дизайн исследования

Одноцентровое проспективное исследование предполагает изучить возможность практического применения, а именно достижения целевого уровня МК при последовательном назначении максимальных доз уратснижающих препаратов в соответствии с рекомендациями АРР и ACR/EULAR 2015 г. [39]. Исследование одобрено локальным этическим комитетом и будет выполнено на базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой».

В исследование будут включаться пациенты по следующим критериям:

пациенты обоего пола в возрасте старше 18 лет с установленным диагнозом подагры в соответствии с классификационными критериями ACR/EULAR 2015 г.;

пациенты, не получающие лечения и получающие лечение аллопуринолом, не достигшие целевого сывороточного уровня МК (<360 мкмоль/л; для больных с тяжелой тофусной подагрой: <300 мкмоль/л);

подписавшие форму информированного согласия.

Критерии невключения:

наличие противопоказаний, перечисленных в инструкциях по медицинскому применению фебуксостата и аллопуринола;

некорригируемая артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность ≥III степени по NYHA, ишемическая болезнь сердца, наличие в анамнезе инфаркта миокарда, операции на сердце (АКШ, эндоваскулярное стентирование и др.), ишемического инсульта, транзиторной ишемической атаки;

СКФ <30 мл/мин (по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI);

повышение трансаминаз (АЛТ, АСТ) более 2 норм;

некомпенсированный сахарный диабет;

наличие соматических или психических заболеваний, препятствующих выполнению предполагаемых исследованием процедур;

одновременное участие пациента в любом другом клиническом исследовании.

Наблюдение за каждым пациентом будет охватывать период до 180 дней непрерывного применения аллопуринола или фебуксостата, не исключая переключения с аллопуринола на фебуксостат (Азурикс^®).

При инициации уратснижающей терапии будет использован аллопуринол в стартовой дозе 100 мг/сут, в дальнейшем 1 раз в 2–3 нед., при недостижении целевого уровня МК сыворотки доза аллопуринола будет титроваться до максимально допустимой — 900 мг/сут при нормальной функции почек [5]. При недостаточной эффективности аллопуринола (недостижение целевого уровня МК сыворотки), развитии нежелательных лекарственных реакций (НЛР), а также при снижении скорости клубочковой фильтрации препарат будет заменен на фебуксостат в начальной дозе 80 мг/сут, при необходимости доза будет увеличена до 120 мг/сут. Целевой уровень МК сыворотки — <360 мкмоль/л, а у больных с тяжелой тофусной подагрой — <300 мкмоль/л.

Лечащий врач будет собирать данные каждого пациента и вносить их в индивидуальную регистрационную карту при первичном визите, а также на 14, 90 и 150-й день от начала уратснижающей терапии. Для пациентов, получающих аллопуринол, запланированы дополнительные визиты с целью титрования дозы препарата. Титрование дозы аллопуринола и фебуксостата (препарата Азурикс^®) и оценка переносимости лечения будут осуществляться в соответствии с Российскими рекомендациями по лечению подагры 2016 г. [5]. Для профилактики приступов острого артрита будет проводиться стандартная профилактическая противовоспалительная терапия одним из препаратов НПВП, колхицином или, при их непереносимости или наличии противопоказаний к их назначению, глюкокортикоидами (рис. 3). Дозы препаратов будут подбираться индивидуально: для НПВП они не должны превышать максимально допустимые суточные дозы [5], для колхицина — 0,5–1,0 мг/сут, для преднизолона — 5,0–7,5 мг/сут. Выбор конкретного препарата будет осуществляться непосредственно лечащим врачом индивидуально, учитывая риски НЛР, противопоказания, собственный опыт пациента.

Во время визитов будут выполнены обязательные лабораторные исследования с целью оценки достижения целевого уровня МК в сыворотке крови, а также переносимости терапии. Биохимический анализ крови будет включать следующие показатели: МК, глюкозу, АЛТ, АСТ, креатинин. Исследование КФК будет проводиться только у тех пациентов, которым назначен колхицин. Помимо этого, будет исследован уровень гликированного гемоглобина с целью получения данных о риске развития нарушений углеводного обмена у пациентов с подагрой.

При каждом визите пациенту будет предложено оценить степень выраженности боли и общего самочувствия по визуально-аналоговой шкале (по E.С. Huskisson, 1974 [40]). Кроме того, запланировано исследование показателей, отражающих динамику качества жизни пациентов, с помощью анкеты по оценке качества жизни SF-36, опрос­ника работоспособности и нарушения деятельности (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire) и опрос­ника оценки здоровья (Health Assessment Questionnaire). Также планируется оценка приверженности уратснижающей терапии с помощью опросника Мориски — Грина (комплаентными будут считаться пациенты, набравшие не менее 3 баллов) [41].

Параллельно состояние пациентов будет оцениваться врачом. На каждом визите врач-исследователь будет опрашивать пациента относительно возможных симптомов поражения сердечно-сосудистой системы.

В случае развития НЛР, а именно повышения уровня сывороточных АЛТ и АСТ выше 2 верхних границ нормы, появления кожных реакций, снижения СКФ <30 мл/мин при расчете по формуле CKD-EPI на фоне приема любого из препаратов, пациент будет исключен из исследования с дальнейшим оформлением извещения о НЛР.

Заключение

Предполагается, что выявление эффектов комбинированной уратснижающей (аллопуринол или фебуксостат [Азурикс^®]) и противовоспалительной (НПВП, колхицин, глюкокортикоиды) терапии позволит определить возможности достижения целевого уровня МК сыворотки, влияния на качество жизни и клинические проявления подагры, а также определить достоинства и недостатки существующего алгоритма терапии подагры.

Поскольку исследование планируется как максимально приближенное к реальной клинической практике, это позволит использовать полученные данные в практическом здравоохранении, оптимизировать и индивидуализировать выбор конкретного уратснижающего препарата и в конечном итоге достичь цели лечения — полного контроля над заболеванием и улучшения качества жизни у максимально возможного числа пациентов с подагрой.

Источники финансирования

Исследование будет проведено при спонсорской поддержке группы компаний Alium. Протокол исследования разработан совместно исследователем и спонсором.