Новые подходы к проведению интерфероно- и иммуномодулирующей терапии у иммунокомпрометированных детей с возвратными острыми респираторными вирусными

И. В. Нестерова*, 1, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Ковалёва**, кандидат медицинских наук
Е. И. Клещенко**, доктор медицинских наук
Н. В. Колесникова**, доктор биологических наук, профессор
Г. А. Чудилова**, кандидат биологических наук
Л. В. Ломтатидзе**, кандидат биологических наук
О. Н. Шинкарева**
В. В. Малиновская***, доктор биологических наук, профессор
Е. Н. Выжлова***, кандидат биологических наук
* ФГБОУ ВПО РУДН, Москва
** ГБОУ ВПО КубГМУ МЗ РФ, Краснодар
*** ФГБУ НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ, Москва

В последние годы внимание педиатров и клинических иммунологов приковано к проблеме лечения часто и длительно болеющих (ЧДБ) детей, страдающих возвратными острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) и/или различными герпесвирусными инфекциями и при этом неадекватно отвечающих на терапию, которая традиционно используется для детей из группы ЧДБ. В связи с этим совершенствование эффективных методов лечения таких детей, нередко иммунокомпрометированных, — актуально [1–4]. Система интерферонов, являющаяся «краеугольным камнем» противовирусного иммунитета, играет огромную роль в защите от респираторных и герпесвирусных инфекций. При контакте с вирусами происходит немедленная активация продукции интерферонов (ИФН) 1-го типа и провоспалительных цитокинов, которые инициируют последующее включение в активную работу механизмов адаптивного иммунитета [5–7]. Продемонстрировано, что острая вирусная инфекция может приводить к истощению системы ИФН и присоединению вторичной инфекции, а тяжелые вирусные инфекции могут способствовать ее дефектному функционированию [8]. При врожденных дефектах рецепторов ИФН наблюдаются клинические проявления снижения противовирусной резистентности. Вирусы могут негативно влиять на систему ИФН: ускользать от воздействия ИФН, ингибировать их действие, нарушать продукцию ИФН. Так, протеины NS1 и NS2 респираторного синцитиального вируса (РСВ) негативно влияют на синтез ИФН [9], ингибируют генную экспрессию регуляторного фактора интерферонов-3 [10]. Вирусы гриппа нарушают синтез ИФН и инактивируют секретируемые ИФН [11]. Вирус парагриппа блокирует ИФН сигнальные пути через STAT1, а также TLR7- и TLR9-зависимый синтез ИФН [8]. Аденовирусы нарушают экспрессию генов ИФН в эпителиальных клетках, блокируя фосфорилирование транскрипционных факторов STAT1 и STAT2 [12]. Герпесвирусы блокируют активацию TLR3, ингибируя систему 2–5-олигоаденилат-синтетазы/РНКазы L, препятствуя активации JAK/STAT сигнального пути [13, 14]. Описаны приобретенные дефекты в системе ИФН у лиц, страдающих повторными ОРВИ и различными герпесвирусными инфекциями [2, 3, 15]. Кроме того, показана возможность длительной персистенции респираторных вирусов и в клетках иммунной системы (ИС) [16].

Наиболее широко в комплексе иммунореабилитационных мероприятий для иммунокомпрометированных детей с повторными вирусными респираторными и герпетическими инфекциями используются различные препараты рекомбинантного ИФН-α2 [15–19]. Многолетний опыт использования коротких курсов рекомбинантного ИФН-α2 в комбинации с антиоксидантами в остром периоде респираторных и герпесвирусных инфекций у иммунокомпрометированных ЧДБ детей показал, что наряду с позитивными эффектами, получаемыми в остром периоде болезни, протективного эффекта — снижения количества эпизодов ОРВИ, обострений ороназофациального герпеса, стойкой и значимой элиминации вирусных патогенов в большинстве случаев достичь не удается [20]. В связи с эти возник вопрос о целесообразности модификации интерферонотерапии, заключающейся в применении увеличенных доз и длительности курса терапии в острый период ОРВИ у детей с отягощенным преморбидным фоном [1, 19]. При повторных ОРВИ на фоне иммунодефицита и интерферонодефицита обосновано использование пролонгированной монотерапии рекомбинантным ИФН-α с постепенным снижением суточной дозы препарата каждые 2–4 недели. Однако у части иммунокомпрометированных детей, при существенном увеличении длительности клинически благополучного периода, не удается добиться полноценного клинико-иммунологического эффекта [15].

Целью настоящего исследования было разработать эффективную программу комбинированной интерфероно- и иммуномодулирующей терапии для иммунокомпрометированных детей, страдающих возвратными ОРВИ, ассоциированными с рецидивирующими и/или латентными герпесвирусными инфекциями, с учетом выявленных особенностей дефектного функционирования ИС и системы ИФН.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 27 детей, в возрасте от 5 до 8 лет, обоего пола (14 мальчиков и 13 девочек), страдающих высокой степенью частоты повторными ОРВИ, ассоциированными с рецидивирующими и/или персистирующими моно- и микст-герпесвирусными инфекциями (вирус простого герпеса (ВПГ) I/II типов, вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека (ВГЧ) VI типа) вне периода острых клинических проявлений. Контрольную группу составили 20 условно-здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту. Набор в группы исследования осуществлялся на базе консультативно-диагностического отделения № 1 Детской краевой клинической больницы г. Краснодара. Тестирование иммунного и интерферонового статусов проводили дважды: до и после проведения курсов интерфероно- и иммунотерапии. Методом проточной цитометрии на CYTOMICS FC500 (Beckman Coulter, США) проводилось иммунофенотипирование субпопуляций Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток (ЕКК) при помощи панели моноклональных антител (Beckman Coulter, США). Исследование фагоцитарной и микробицидной функции нейтрофильных гранулоцитов (НГ) проводили с определением количества активно фагоцитирующих НГ (процент активно фагоцитирующих НГ из общего числа посчитанных нейтрофилов (%ФАН), абсолютное количество активно фагоцитирующих НГ (ФАНабс)), оценкой процессов киллинговой активности (фагоцитарное число (ФЧ) и фагоцитарный индекс (ФИ)) и переваривания (процент переваривания (%П), индекс переваривания (ИП), интегрального показателя переваривающей активности (ИППА)). NADPH-оксидазную активность НГ периферической крови определяли по показателям NBT-теста (nitroblue tetrazolium — нитросиний тетразолий) спонтанного (сп) и стимулированного (ст) (индукция Stаphylococcus aureus, штамм 209), подсчитывая клетки с восстановленным формазаном (процент формазан позитивных клеток (%ФПК), средний цитохимический индекс (СЦИ) с последующим расчетом коэффициента мобилизации (КМ ФПК — %ФПКст/%ФПКсп; КМ СЦИ — СЦИст./СЦИсп.). Определялся уровень сывороточных IgA, IgM, IgG. ИФН-статус (уровень сывороточных ИФН-α, ИФН-γ) оценивался методом ИФА на приборе Labsystems Multiscan Ascent (Финляндия) с помощью тест-систем ООО «Цитокин» (Россия). Детекция герпесвирусов проводилась методами ПЦР-диагностики (полимеразная цепная реакция) и серодиагностики. Для оценки эффективности комбинированной интерфероно- и иммуномодулирующей терапии были созданы клинические критерии. Статистическую обработку данных проводили в программном пакете StatSoft Statistica 6.0.

Результаты исследования

Клинический анализ состояния детей, находившихся под нашим динамичным наблюдением, показал, что на протяжении двух и более лет (в среднем 4,5 года) дети переносили от 7 до 24 эпизодов ОРВИ в год (17,2 ± 1,01) с продолжительностью острого периода от 4 до 14 дней (8,2 ± 0,23). При проведении клинической, серологической и ПЦР-диагностики, направленной на выявление герпетической инфекции, у 100% детей с повторными ОРВИ выявлены различные варианты моно- и микст-герпетической инфекции (ВПГ I/II типов, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ VI типа). При этом в 59,3% случаев выявлена репликация герпесвирусов. Наличие рецидивирующих форм ВПГ I/II типов встречалось в 40,7% случаев.

У детей с повторными ОРВИ, ассоциированными с герпесвирусными инфекциями, в 88,5% случаев установлены различные нарушения ИС. Из них изолированные поражения ИС диагностированы в 48% случаев: дефектное функционирование НГ — в 44%, дефекты гуморального иммунитета — в 4%. Комбинированные поражения ИС выявлены у 52% детей и представлены в виде различных сочетаний: Т-клеточный дефицит и дефицит НГ — 26%, дефекты гуморального иммунитета и дефицит НГ — 17%, дефицит ЕКК и НГ — 9%. При этом необходимо подчеркнуть, что дефектное функционирование НГ встречалось у 96% детей с дефектным функционированием ИС, в то время как дефекты в системе ИФН (дефицит сывороточного ИФН-α и ИФН-γ) были выявлены у всех иммунокомпрометированных детей (100% случаев).

Анализируя состояние клеточного иммунитета у детей с повторными ОРВИ, ассоциированными с герпесвирусной инфекцией, установлен ряд особенностей (рис. 1). Так, выявлено отсутствие колебаний со стороны общего количества Т-лимфоцитов (CD3⁺), В-лимфоцитов (CD19⁺). Характер субпопуляционного состава Т-лимфоцитов отличался от контрольной группы. Отмечено снижение относительного содержания Т-хелперов (CD3⁺CD4⁺) до 37,4 ± 0,9% против 42,0 ± 1,89% в контроле (р < 0,05) при неизменном по отношению к контролю абсолютном содержании Т-хелперов (р > 0,05). Количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3⁺CD8⁺) было достоверно повышено в относительном (29,5 ± 0,8% против 25,5 ± 1,02% в контроле, р < 0,01) и абсолютном содержании (0,97 ± 0,05 × 10⁹ против 0,62 ± 0,08 × 10⁹ в контроле, р < 0,001). При этом иммунорегуляторный индекс (ИРИ) снижается в 1,3 раза (р < 0,05). В данной группе детей увеличено абсолютное содержание естественных киллеров (СD16⁺CD56⁺, или ЕКК) — 0,4 ± 0,03 × 10⁹ против 0,26 ± 0,03 × 10⁹ в контроле (р < 0,001) при отсутствии изменений процентного содержания этих клеток (13,1 ± 1,04% против 12,3 ± 1,16% в контроле, р > 0,05). Вероятно, увеличение CD3⁺CD8⁺ и ЕКК связано с постоянной вирусной нагрузкой (персистенция и репликация респираторных вирусов и герпесвирусов), несмотря на отсутствие периода острых клинических проявлений заболеваний.

Анализ состояния системы НГ у детей с повторными ОРВИ и герпесвирусной инфекцией показал наличие дефектов их фагоцитарной и микробицидной функций, проявляющихся депрессией поглотительной, киллинговой и переваривающей, в том числе NADPH-оксидазной, активности (рис. 2). Так, при исследовании фагоцитарной функции НГ отмечался количественный дефицит активно фагоцитирующих НГ (%ФАН 44,25 ± 1,26 против 57,85 ± 3,34 в контроле, р < 0,001). Показатели поглощающей способности НГ также были снижены: ФЧ — 3,87 ± 0,13 против 4,82 ± 0,35 в контроле (р < 0,05) и ФИ — 1,79 ± 0,12 против 2,58 ± 0,31 в контроле (р < 0,05). Выявлено ухудшение интенсивности и завершенности фагоцитарного акта: в 1,5 раза снижен ИП — 1,27 ± 0,06 против 1,86 ± 0,17 в контроле (р < 0,01), ИППА имел тенденцию к снижению (74,82 ± 8,87 против 95,15 ± 9,6 в контроле, р > 0,05). Отмечено снижение спонтанной и стимулированной активности NADPH-оксидаз как по %ФПК (р < 0,05), так и по СЦИ (р < 0,05), но резервный микробицидный потенциал сохранен (КМ СЦИ, р < 0,05; КМ ФПК, р < 0,05) (рис. 2).

Уровень ИФН-α был снижен в 1,8 раза (3,6 ± 0,66 пг/мл против 6,42 ± 1,05 пг/мл, р < 0,05), а ИФН-γ — в 1,3 раза (ИФН-γ — 1,39 ± 0,42 пг/мл против 1,78 ± 0,53 пг/мл, р > 0,05) по отношению к контрольным значениям (рис. 3).

Для уточнения дифференцированности влияний базисной монотерапии рекомбинантным ИФН-α2 в комбинации с антиоксидантами (Виферон®) и комбинированной интерфероно- и иммунотерапии, включающей базисную интерферонотерапию препаратом Виферон® и иммуномодулирующую терапию глюкозамигилмурамидипептидом (Ликопид), обследованные иммунокомпрометированные дети были рандомизированы на две группы.

1. Первая группа получала: а) для коррекции и модуляции ИФН-статуса — базисную системную терапию препаратом Виферон®, начиная с 1 млн МЕ с постепенным снижением дозы каждые 20 дней до 150 тыс. МЕ, и локальную терапию гелем Виферон® — смазывание носовых ходов и ротоглотки 5–7 раз в день в течение 2,5 мес; б) противовирусную терапию, для элиминации герпесвирусных инфекций — инозин пранобекс (Изопринозин), из расчета 50 мг/кг/сут — 3 курса по 10 дней с перерывом 14 дней.
2. Вторая группа получала такую же, как и 1-я группа: а) базисную системную терапию препаратом Виферон®, б) противовирусную терапию — Изопринозином; в) дополнительно для направленной коррекции нарушений в системе НГ — Ликопид — 2 мг/сутки по два 10-дневных прерывистых курса, чередующихся с курсами Изопринозина.

Продемонстрирована высокая клиническая эффективность проводимой терапии у детей обеих групп как после окончания курсового лечения, так и в катамнезе через 1 год (рис. 4). После окончания курсового лечения частота эпизодов ОРВИ сократилась в 12,6 раза в 1-й группе и в 16,8 раза во 2-й группе. При этом продолжительность клинически благополучного периода значительно увеличилась — в 3,3 и 3 раза (1-я группа и 2-я группа соответственно). Через 1 год после окончания лечения отмечалось значительное сокращение частоты ОРВИ в 3,2 раза в 1-й группе и в 5,8 раза во 2-й группе, достоверное уменьшение длительности периода ОРВИ в 1,2 и 1,3 раза (1-я группа и 2-я группа соответственно), увеличение продолжительности клинически благополучного периода, в среднем в 1,5 раза, но более существенное во 2-й группе детей (рис. 4). Таким образом, клинический эффект, оцененный по вышеперечисленным критериям, более выражен во 2-й группе детей, получающих комбинированную интерфероно- и иммунотерапию. Кроме того, в результате лечения значительно сократилось количество детей с рецидивами орофациальной формы инфекции ВПГ I/II типов: в 1-й группе в 4 раза, во 2-й группе — в 2,5 раза, а случаи возникновения обострения герпесвирусной инфекции были единичными на более поздних сроках наблюдения (через 8–10 месяцев). Необходимо отметить, что снижение вирусной нагрузки через 2,5 месяца лечения наблюдалось и по другим герпесвирусным инфекциям (ВЭБ, ЦМВ, ВЧГ 6-го типа): уменьшилось количество детей с репликацией этих герпесвирусов, особенно у детей 1-й группы, у которых до лечения была более низкая репликативная активность вирусов. После проведенной терапии детекция герпесвирусных белков обнаруживалась только в одном биоматериале (слюна или соскоб из носоглотки), тогда как до лечения герпесвирусы выделялись из нескольких биоматериалов (кровь, слюна, соскоб из носоглотки, моча).

В результате проведенной интерфероно- и иммунотерапии выявлен модулирующий характер изменений со стороны лимфоцитарного звена ИС (рис. 1).

В 1-й группе у детей, получивших Виферон® и Изопринозин, достоверно увеличилось количество лейкоцитов (6,59 ± 0,31 × 10⁹ против 5,38 ± 0,37 × 10⁹ в контроле, р < 0,05) относительное содержание Т-хелперов (CD3⁺CD4⁺) достигло контрольных значений (38,2 ± 1,5% против 42,0 ± 1,89% в контроле, р > 0,05), количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3⁺CD8⁺) снизилось до уровня контроля (27,7 ± 1,1% против 25,5 ± 1,02% в контроле, р > 0,05; 0,75 ± 0,08 × 10⁹ против 0,62 ± 0,08 × 10⁹ в контроле, р > 0,05). Дисбаланс между Т-хелперами (CD3⁺CD4⁺) и цитотоксическими Т-лимфоцитами (CD3⁺CD8⁺) нивелировался (ИРИ 1,43 ± 0,22 против 1,63 ± 0,14 в контроле, р > 0,05). Количественных изменений Т-лимфоцитов не произошло. Абсолютное содержание естественных киллеров (СD16⁺CD56⁺) осталось повышенным (0,39 ± 0,07 × 10⁹ против 0,26 ± 0,03 × 10⁹ в контроле, р > 0,05) (рис. 1).

Во 2-й группе детей, получивших Виферон®, Ликопид и Изопринозин, при увеличении до уровня контроля относительного и абсолютного содержания Т-хелперов (CD3⁺CD4⁺) (39,5 ± 1,39% против 42,0 ± 1,89% (р > 0,05); 1,11 ± 0,11 × 10⁹ против 1,09 ± 0,11 × 10⁹ в контроле (р > 0,05), ИРИ (1,41 ± 0,08 против 1,63 ± 0,14 (р > 0,05)) нормализации содержания цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3⁺CD8⁺) не наблюдалось и их количество оставалось повышенным (30,35 ± 1,28% против 25,5 ± 1,02% (р < 0,01); 0,86 ± 0,04 × 10⁹ против 0,62 ± 0,08 × 10⁹ в контроле (р < 0,01)). Одновременно после курса терапии количество других клеток с цитотоксической направленностью действия — ЕКК снизилось незначительно и по-прежнему было достоверно повышенным (0,34 ± 0,02 против 0,26 ± 0,03 × 10⁹ в контроле, р < 0,05). Вероятно, отсутствие полного восстановления количества цитотоксических Т-лимфоцитов, ЕКК связано с уменьшенной, но еще сохраняющейся после курса комбинированной интерфероно- и иммунотерапии репликативной герпесвирусной активностью, особенно во 2-й группе детей, имеющих в большинстве микст-герпетическую инфекцию с высокой вирусной нагрузкой (рис. 1).

Характеризуя гуморальный иммунитет детей, страдающих повторными ОРВИ и герпесвирусной инфекцией, отмечено, что дефицит сывороточных IgG и IgM имел место у 14,8% и 7,4% пациентов соответственно (рис. 1). Проведение комбинированной иммунотерапии привело к восстановлению уровня IgM и IgG до уровня контроля (рис. 1).

В 1-й группе фагоцитарная активность НГ имела тенденцию к восстановлению, но показатели всех исследуемых параметров оставалась ниже контрольных значений: %ФАН (р < 0,001), ФЧ (р < 0,05), ФИ (р < 0,001), ИП (р < 0,001). При этом резервная NADPH-оксидазная активность повысилась в 2 раза по КМ ФПК и в 1,4 раза по КМ СЦИ по сравнению с исходными данными, что было выше контроля (р < 0,05 и р < 0,05 соответственно) (рис. 2).

Во 2-й группе — увеличилось количество активно фагоцитирующих НГ до контрольных величин — %ФАН с 44,25 ± 1,26% до 50,54 ± 2,38% против 57,85 ± 3,34% в контроле (р > 0,05), восстановилась поглотительная функция НГ — ФЧ вырос с 3,87 ± 0,13 до 4,43 ± 0,29, достигнув уровня контроля — 4,82 ± 0,35 (р > 0,05), и ФИ восстановился до контрольных значений — с 1,79 ± 0,12 до 2,28 ± 0,27, в контроле 2,58 ± 0,31 (р > 0,05), улучшилась интенсивность и завершенность фагоцитарного акта (ИП — с 1,27 ± 0,06 до 1,35 ± 0,13 при 1,86 ± 0,17 в контроле; ИППА — имел тенденцию к восстановлению, но не достиг контрольных значений). Кроме того, отмечена активация резервной NADPH-оксидазной активности в 2 раза по КМ ФПК и в 1,6 раза по КМ СЦИ по отношению к показателям до лечения, что выше контроля (р < 0,01 и р < 0,001 соответственно) (рис. 2).

До проведения лечения ИФН-α у детей 1-й и 2-й групп был снижен в 1,9 и 1,4 раза соответственно (1-я группа — 3,39 ± 0,87 пг/мл против 6,42 ± 1,05 пг/мл в контроле, р < 0,05; 2-я группа — 4,62 ± 0,91 пг/мл против 6,42 ± 1,05 пг/мл в контроле, р > 0,05). Значительный дефицит ИФН-γ имел место во 2-й группе (0,11 ± 0,07 пг/мл против 1,78 ± 0,53 пг/мл в контроле, р < 0,001), а в 1-й группе ИФН-γ был в пределах контрольных значений (р > 0,05) (рис. 5). После проведения интерферонотерапии в 1-й группе детей достоверно увеличился как уровень ИФН-α — в 3,4 раза (с 3,39 ± 0,87 пг/мл до 11,49 ± 2,31 пг/мл, р < 0,01), так и уровень ИФН-γ — в 2,3 раза (с 1,8 ± 0,51 пг/мл до 4,17 ± 10,72 пг/мл, р < 0,001), что было достоверно выше контроля (р < 0,05 и р < 0,001). Во 2-й группе детей, с более глубокими дефектами в системе ИФН, уровень ИФН-α восстановился до уровня здоровых детей (с 4,62 ± 0,91 пг/мл до 6,85 ± 0,95 пг/мл, р > 0,05), а ИФН-γ при тенденции к повышению оставался ниже контрольных значений (р < 0,01), что, по-видимому, требует проведения дополнительной иммуномодулирующей терапии, направленной на коррекцию функциональной активности Т-хелперов 1-го типа и ЕКК, являющихся основными продуцентами ИФН-γ (рис. 5).

Выводы

1. Программа модифицированной интерферонотерапии в сочетании, при необходимости, с иммуномодулирующей терапией, разработанная для лечения и реабилитации иммунокомпрометированных детей с возвратными ОРВИ, ассоциированными с различными герпесвирусными инфекциями, показала высокую клиническую эффективность: снижение частоты эпизодов повторных ОРВИ в 3,2 раза в 1-й группе и в 5,8 раза во 2-й группе, при этом длительность клинически благополучного периода увеличилась в 1,4 раза в 1-й группе и в 1,6 раза во 2-й группе.
2. Значительно сократились рецидивы орофациальной формы инфекции ВПГ I/II типов: в 1-й группе — в 4 раза, во 2-й группе — в 2,5 раза, при этом случаи возникновения обострений герпесвирусной инфекции были единичными. Отмечено также уменьшение герпесвирусной нагрузки (ВЭБ, ЦМВ, ВГГ 6-го типа) — снижение репликативной активности герпесвирусов.
3. Адекватные дозы рекомбинантного ИФН-α способствовали значимому повышению уровней ИФН-α и ИФН-γ у детей 1-й группы. Значительное повышение уровней сывороточного ИФН-α и ИФН-γ способствовало элиминации респираторных вирусов и прекращению репликации герпесвирусов, что коррелировало с позитивной клинической динамикой.
4. Дети 2-й группы, изначально имеющие более глубокую дефектность в системе ИФН, в частности, более глубокий дефицит ИФН-γ, ответили на проводимую терапию восстановлением преимущественно уровня ИФН-α, однако при этом сократилась частота ОРВИ и уменьшилась репликация герпесвирусов.
5. В обеих группах выявлена позитивная иммунологическая эффективность: отмечен модулирующий характер влияний на Т-клеточное и гуморальное звенья ИС, ЕКК.
6. Включение в программу глюкозаминилмурамилдипептида во 2-й группе продемонстрировало эффективную коррекцию нарушений в системе НГ.
7. Модифицированная программа интерфероно- и иммуномодулирующей терапии способствовала достижению позитивных клинических эффектов и восстановлению уровня сывороточного ИФН-α в 100% случаев в обеих группах исследуемых, при этом коррекция дисфункций НГ имела место у 58,6% детей 1-й группы и в 100% у детей 2-й группы.

Литература

1. Захарова И. Н., Торжхоева Л. Б., Заплатников А. Л. и др. Модифицированная интерферонотерапия острых респираторных инфекций у детей раннего возраста: патогенетическое обоснование и эффективность // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011; 3: 49–54.
2. Нестерова И. В., Клещенко Е. И., Ковалева С. В. и др. Проблемы лечения вирусно-бактериальных инфекций у часто и длительно болеющих иммунокомпрометированных детей // Российский аллергологический журнал. 2011; 2: 86–93.
3. Нестерова И. В., Кокова Л. Н., Ломтатидзе Л. В. Значимость коррекции интерферонового статуса в комплексной терапии хронического упорно-рецидивирующего орофасциального герпеса // Цитокины и воспаление. 2010; 9 (2): 67–72.
4. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики, терапии // Педиатрия. 2005; 1: 66–73.
5. Alsharifi M., Regner M., Blanden R. et al. Exhaustion of type I interferon response following an acute viral infection // J. Immunol. 2006; 177: P. 3235–3241.
6. Levin S., Hahn T. Evaluation of the human interferon system in viral disease // Clin Exp Immunol. 1981: 46: 475–483.
7. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections // J. Interferon Cytokine Res. 2004; 24 (8): 439–454.
8. Kitagawa Y., Yamaguchi M., Zhou M. et al. A tryptophan-rich motif in the human parainfluenza virus type 2 V protein is critical for the blockade of toll-like receptor 7 (TLR7) — and TLR9-dependent signaling // J. Virol. 2011; 85: 4606–4611.
9. Swedan S., Musiyenko A., Barik S. Respiratory syncytial virus nonstructural proteins decrease levels of multiple members of the cellular interferon pathways // J. Virol. 2009; 83: 9682–9693.
10. Ren J., Liu T., Pang L. et al. A novel mechanism for the inhibition of interferon regulatory factor-3-dependent gene expression by human respiratory syncytial virus NS1 protein // J. Gen Virol. 2011; 92 (9): 2153–2159.
11. Haller O., Weber F. The interferon response circuit in antiviral host defense // Verh K Acad Geneeskd Belg. 2009; 71 (1–2): 73–86.
12. Shi L., Ramaswamy M., Manzel L. J., Look D. C. Inhibition of Jak1-dependent signal transduction in airway epithelial cells infected with adenovirus // Am J Respir Cell Mol Biol. 2007; 37: 720–728.
13. Randall R. E., Goodbourn S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures // J. Gen.Virol. 2008; 89: 1–47.
14. Weber F., Kochs G., Haller O. Inverse interference: how viruses fight the interferon system // Viral Immunol. 2004; 17 (4): 498–515.
15. Нестерова И. В., Малиновская В. В., Тараканов В. А., Ковалева С. В. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых // Capricorn Publishing Inc. 2004.
16. Замахина Е. В., Фомина В. Л., Кладова О. В. и др. Клинико-патогенетическое значение персистенции респираторных вирусов у часто болеющих ОРИ детей // Педиатрия. 2009; 87 (2): 42–47.
17. Захарова И. Н., Чебуркин А. В., Малиновская В. В. и др. Значение системы интерферонов в формировании иммунного ответа у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями // Вопросы практической педиатрии. 2009; 4 (6): 38–45.
18. Караулов А. В., Кокушков Д. В. Иммуномодуляторы: классификация, принципы и практика применения при инфекции дыхательных путей у детей // Детские инфекции. 2007; 6 (4): 68–74.
19. Учайкин В. Ф. Информационное письмо. Усовершенствованный способ лечения острых респираторных вирусных инфекций, в том числе гриппа у детей, имеющих функциональные и морфофункциональные отклонения в состоянии здоровья (относящихся к II–IV группам здоровья). Информационное письмо. М., 2012.
20. Нестерова И. В., Ковалева С. В., Колесникова Н. В. и др. Оптимизация интерфероно- и иммунотерапии у иммунокомпрометированных детей с ассоциированными вирусно-вирусными инфекциями: повторные острые респираторные вирусные и различные герпесвирусные инфекции // Аллергология и иммунология. 2013; 14 (2); 87–88.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач